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Revista argentina de dermatología

versión On-line ISSN 1851-300X

Rev. argent. dermatol. vol.91 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires abr./jun. 2010

 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Zigomicosis

Zygomycosis

D Curutchet *

* Médica Dermatóloga. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires.

Hospital F J Muñiz. Uspallata 2272. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
e-mail:  dcurutchet@hotmail.com

RESUMEN

Zigomicosis es un término que alude a enfermedades infecciosas por agentes micóticos de la clase Zygomyces, que incluye los órdenes mucorales y entomoftorales productores de patologías clínicamente diferentes.
La mucormicosis se caracteriza por invasión y necrosis vascular aguda, siderante, que afecta pacientes inmunodeprimidos mientras que la entomoftormicosis suele ser un proceso crónico en ciertos individuos inmunocompetentes de zonas tropicales y subtropicales. Se desarrolla el tema y se presenta un caso de mucormicosis.

PALABRAS CLAVE:  Zigomicosis; Mucormicosis.

SUMMARY

Zygomycosis is a term that refers to infectious fungal agents Zygomyces class, which includes the orders Mucorales and Entomophthorales producing different clinical conditions. Mucormycosis is characterized by hiperacute vascular invasion and necrosis, very serious, that affects immunocompromised patients while entomoftormicosis usually is a chronic process in immunocompetent individuals of certain tropical and subtropical areas. It develops the theme and presents a case of mucormycosis.

KEY WORDS: Zygomycosis; Mucormycosis.

INTRODUCCIÓN

La Zigomicosis es una enfermedad infecciosa causada por agentes micóticos  de la clase Zygomyces.
El término Zigomicosis es relativamente nuevo y reemplaza al de " Ficomicosis". Se refiere  a la clase Zygomyces, que incluye los órdenes Mucorales y Entomoftorales.
Algunos autores utilizan  el término Zigomicosis indistintamente, para  referirse a  las infecciones por cualquiera de estos microorganismos, mientras que otros prefieren distinguir entre Mucormicosis y Entomoftormicosis, ya que estos nombres hacen referencia  a patologías  clínicamente diferentes.
La Mucormicosis se caracteriza por invasión y necrosis vascular aguda, rápidamente progresiva, que afecta pacientes inmunocomprometidos y la entomoftormicosis. Suele ser un proceso subcutáneo crónico, lentamente progresivo que afecta a individuos inmunocompetentes, que habitan  en zonas de climas tropicales o subtropicales. 1, 2

CASO CLÍNICO

Se nos solicitó una interconsulta sobre una paciente de sexo femenino, de 68 años de edad, internada en el Hospital Bonorino Udaondo. La misma presentaba como antecedentes patológicos, un linfoma no Hodgkin retroperitoneal de seis años de evolución. Había realizado varios ciclos de quimioterapia, con recidiva renal hacía dos años. Al momento de la consulta, se encontraba en tratamiento radioterápico por metástasis cerebrales. Presentaba mal estado general, con una dermatosis de quince días de evolución, localizada a nivel del antebrazo derecho.
La misma estaba representada por una única placa de 15 cm de diámetro, de bordes eritematovioláceos, centro con sectores necróticos que alternaba con despegamientos ampollares  y con francas zonas de infarto. La piel perilesional se encontraba eritematosa e infiltrada  (Figs 1, 2 y 3).

Imagen 029
Fig 1:  placa inflamatoria y necrótica.

Imagen 031
Fig 2:  sector ulcerado donde asentaron ampollas.

Imagen 033
Fig 3:  obsérvese el  contorno donde avanza la necrosis.

Ante la gravedad del cuadro y con la sospecha clínica de una infección, en una paciente inmunocomprometida, se decidió en conjunto con sus médicos de cabecera, cubrir empíricamente con ceftriaxona, vancomicina y metronidazol.
La rutina de laboratorio se encontraba sin particularidades. Se tomó biopsia por punch  y se decidió derivar a la paciente a  terapia intensiva del Hospital Muñiz y realizar una toilette quirúrgica.
Lamentablemente y  no obstante el tratamiento instaurado, la paciente falleció en las  24 horas posteriores al debridamiento quirúrgico, como consecuencia de un shock séptico, sin haberse arribado a un diagnóstico de certeza.
Una vez procesada la muestra de piel, se observó en la histopatología con técnica de hematoxilina y eosina, un intenso infiltrado inflamatorio mixto constituido por neutrófilos, linfocitos e histiocitos, algunos de ellos rodeando estructuras micóticas. A mayor aumento se observaron hifas  con una ramificación a 90 grados y sin tabicar. Algunas se encontraban ocluyendo la luz de estructuras vasculares (Fig 4). Se procedió a realizar tinciones con la técnica de Grocott, donde se observaron más nítidamente las hifas no tabicadas (Fig 5).


Fig 4:  hifas que ocluyen los vasos. Infiltrados mixtos.


Fig 5: técnica de Grocott resalta la presencia de hifas.

De esta manera, desde la histopatología, la epidemiología, la clínica y la evolución se arribó al diagnóstico postmortem de Zigomicosis, en una paciente inmunocomprometida.

DESARROLLO

HISTORIA

Los Zigomicetes han sido vinculados a enfermedades desde el año 1800. La información surgida en las décadas sucesivas, se basaba en la morfología de los tejidos y en la presencia de hifas angioinvasivas, sugerentes de una infección por Mucorales. Se denominaba la infección como "Mucormicosis", pero raramente se realizaban cultivos confirmatorios. La mayoría de los Zigomicetes patógenos estaban originalmente clasificados como miembros del género Mucorales. 2
Con el tiempo  estos organismos fueron reclasificados hasta la taxonomía aceptada en la actualidad (Anexo I).

MODOS DE TRANSMISIÓN

La principal vía de transmisión es por la inhalación  de esporas del medio ambiente. La inoculación percutánea  también es muy importante, ya sea, por traumatismos,  iatrogenia con instrumental médico infectado, abuso de drogas ilícitas, tatuajes o más raramente por la picadura de algún insecto. 3
El desarrollo de Zigomicosis a través de heridas se ha observado con una variedad de productos adhesivos, utilizados en el medio hospitalario. 4, 5
Otra forma de transmisión sería por  ingestión de esporas, ya sea de leche fermentada, con productos derivados del pan, de bebidas alcohólicas derivadas de la fermentación de maíz, que serían los principales responsables de la Zigomicosis gastrointestinal. Preparaciones homeopáticas o naturistas contaminadas con esporas,también han sido reportadas como causales de esta forma de Zigomicosis 1
Se ha descrito una serie de casos causados por el uso de bajalenguas,  contaminados para evaluaciones orofaríngeas. 6

FACTORES DE RIESGO

Originalmente se consideró a la Diabetes mellitus, como el principal factor de riesgo para desarrollar Zigomicosis rinocerebral, sobre todo en el contexto de cetoacidosis diabética. Este  hecho responde a dos mecanismos principales: la imposibilidad  de detener  la germinación de esporas y una falla en controlar la proliferación de las hifas. En situaciones ideales, los macrófagos previenen el inicio de la infección por fagocitosis y la muerte de las esporas se produce por oxidación. En cambio en pacientes diabéticos, el sistema monolito / macrófago es disfuncional y no logra inhibir el proceso de la germinación de esporas. Una vez instaurada la infección en un huésped competente, los neutrófilos tienen un rol importante para combatirla. Son atraídos por las hifas por  quimotaxis a las que se adhieren y destruyen, a través de su sistema citotóxico oxidativo. En la cetoacidosis diabética fallan las cuatro fases de la activación neutrofílica;  se genera una neutropenia funcional. 7, 8, 9
En pacientes con tumores sólidos y de  linfomas o leucemias, se asoció el compromiso del sistema inmune, tanto por progresión de la enfermedad de base como por el tratamiento quimioterápico, con la adquisición de Zigomicosis. Un recuento de neutrófilos menor a 1000/µl por una semana, representa el mayor riesgo para estos pacientes. 10
El amplio uso de esteroides resultó en un aumento en la incidencia de Zigomicosis, en pacientes con tratamientos cortos y prolongados con estas drogas. El mecanismo se basa en dos factores: por un lado, los esteroides suprimen la eficacia de la respuesta inflamatoria celular  y por el otro, pueden inducir un estado pro-diabético.
Otro grupo de inmunocomprometidos  a considerar, está constituido por  la población de trasplantados de órganos sólidos o de médula  ósea.
El uso de antibióticos de amplio espectro, se considera un factor de riesgo para el desarrollo de Zigomicosis. La eliminación de la flora normal, le permite al hongo establecer una infección en ausencia de competencia bacteriana.
En pacientes  que fueron tratados con terapias mielosupresivas, en los que persista neutropenia y fiebre prolongada por más de siete a diez días, a pesar del tratamiento antibiótico, se debe sospechar una infección micótica incluyendo la Zigomicosis. 11,12
A fines de la década del 80 se detectaron casos de Zigomicosis, en pacientes dializados que recibían tratamiento con desferroxamina, para la sobrecarga de hierro. Se ha demostrado que estos hongos tienen la habilidad, de  utilizar la unión del hierro a los quelantes para favorecer su crecimiento. El efecto es más importante en pacientes con insuficiencia renal dializados, que conlleva a períodos  prolongados de niveles elevados de desferroxamina en sangre. Aún en ausencia de falla renal el tratamiento con estos quelantes del hierro, trae aparejado un mayor peligro de desarrollar Zigomicosis. 12
Los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad cutánea o subcutánea, incluyen varios métodos de ruptura de la barrera cutánea. Las quemaduras emergen como un factor significativo y amén de  la solución de continuidad, las víctimas están expuestas a desarrollar Zigomicosis, por la administración de cremas con sulfamidas y antibióticos, para prevenir la sobreinfección bacteriana con Pseudomonas. Se agrega a esto el desarrollo de una condición denominada "stress pseudodiabético por quemaduras", que se caracteriza por hiperglucemia persistente y glucosuria. 13,14
Se ha descrito también el abuso de drogas endovenosas, como factor de riesgo y no estaría claro si  las esporas ingresan por el sitio de inyección o por la inoculación de las mismas, contenidas en el remanente de la sustancia. El hecho que muchas infecciones ocurren a distancia del sitio de inoculación, favorecería la segunda teoría. El papel de una deficiencia en la inmunidad mediada por células T en este proceso aún no está esclarecido, pero notablemente en gran parte de los casos, se trataba de individuos que padecían una coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 15
Los factores asociados con la Zigomicosis gastrointestinal son variados; se pueden mencionar la desnutrición, diarrea,  fiebre tifoidea,  úlceras gástricas o intestinales y  la colitis amebiana, entre otros.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En este punto vale hacer una clara distinción en las formas clínicas de la infección por Mucorales y Entomoftorales.
Las principales formas clínicas de enfermedades por  Mucorales  son: la sinusitis / rinocerebral, la pulmonar, la cutánea / subcutánea, la gastrointestinal y la Zigomicosis diseminada.
La enfermedad rinocerebral representa entre un 25 y un 50 %, de todos los casos de Zigomicosis. Se estima que aproximadamente en el 70 % de los casos, se presenta en el contexto de una cetoacidosis diabética. El proceso se inicia como una sinusitis secundaria a la inhalación de esporas fúngicas, con rinorrea y dolor característicos. La enfermedad progresa rápidamente, se extiende a tejidos circundantes que devienen  eritematosos, violáceos y finalmente evolucionan a la necrosis, como consecuencia de la trombosis vascular producida por el hongo. El proceso puede  avanzar comprometiendo el nervio óptico; esto es sugerido por dolor, visión borrosa o pérdida de la agudeza visual. La extensión hacia la cavidad bucal es frecuente, con ulceración posnecrótica del paladar duro. Se observa una rinorrea sanguinolenta, cuando el cuadro se ha  extendido al cerebro y la angioinvasión  ya es el paso obligado, para llegar a diseminarse y así a la ominosa  enfermedad sistémica. En el pasado la Zigomicosis rinocerebral era indefectiblemente fatal, pero si bien el índice de mortalidad sigue siendo elevado actualmente, se han obtenido curaciones gracias a un diagnóstico precoz y a un tratamiento quirúrgico y antifúngico agresivo. 15  El estado clínico de base y las comorbilidades asociadas son el factor más importante de supervivencia. En un estudio de 179 pacientes con Zigomicosis rinocerebral, el 75% de los pacientes sin ningún tipo de inmunocompromiso sobrevivió, mientras que sólo sobrevivieron el 60% de los pacientes con diabetes  y el 20% de aquellos con otra enfermedad sistémica. 2
El compromiso pulmonar primario, que se observa frecuentemente  en pacientes con leucemias, linfomas o con diabetes,  suele adoptar formas de presentación  variadas y van desde un nódulo pulmonar solitario, compromiso lobular, lesiones cavitadas y diseminadas. Entonces el diagnóstico de Zigomicosis se ve demorado en la mayoría de estos casos,  ya que, los pacientes generalmente reciben tratamiento por una neumonía bacteriana en un principio. Para la enfermedad pulmonar el índice de letalidad es menor a un 65%, siempre que se obtenga un diagnóstico precoz antes que ocurra la diseminación de la enfermedad y se brinde un buen tratamiento quirúrgico y terapia antibiótica específica. 16,17
El compromiso cutáneo puede ocurrir tras la inoculación directa o como resultado de la enfermedad diseminada. Una vez que alcanza la dermis, el hongo procede a invadir la vasculatura  con hifas anchas no septadas, de ramificaciones irregulares 18,19. Clínicamente se ve como una placa  eritematoedematosa dolorosa, que evoluciona  a la necrosis y da una escara húmeda con grandes úlceras subyacentes. 20 La infección puede ser polimicrobiana, agresiva  y evolucionar torpidamente, a pesar de un correcto debridamiento y tratamiento antibiótico. En ocasiones, en las lesiones cutáneas se producen micelios aéreos visibles, que pueden facilitar el diagnóstico. El crecimiento de un hongo en una herida preexistente produce una respuesta inflamatoria aguda, con la formación de abscesos, pus  y necrosis de los tejidos afectados. La forma cutánea primaria puede ser  localmente invasiva, comprometiendo  no solo la piel  en sus tres capas, sino además afectar la fascia y los músculos. Se describieron igualmente casos de afección ósea por extensión local y ahora con la invasión vascular, la enfermedad diseminada es inminente junto al ensombrecer del pronóstico. 21
La fasciitis necrotizante puede ser una complicación de la forma cutánea o subcutánea; cuando ello ocurre tiene una alta tasa de mortalidad. La forma cutánea suele ser diagnosticada y tratada a tiempo. 22
La mucormicosis puede  evocar lesiones zosteriformes, sobretodo cuando genera la necrosis de un hemimaxilar y  en otras situaciones,  semejarse  a  un pioderma gangrenoso superficial o  un infarto cutáneo. 23,24,25
El compromiso cutáneo secundario a una enfermedad diseminada, generalmente se manifiesta como nódulos  que pueden ulcerarse. 26
La enfermedad diseminada puede originarse a partir de cualquiera de las formas primarias, sin embargo, la enfermedad pulmonar es la que con mayor frecuencia evoluciona así. La tasa de mortalidad es muy alta: entre el 96 al 100 %. 27,28
La enfermedad gastrointestinal es relativamente infrecuente; el compromiso gástrico ocurre tras la colonización superficial de lesiones ulceradas y su clínica se caracteriza, por la falta de invasión vascular y el buen índice de supervivencia.
La Zigomicosis invasiva se presenta como el compromiso de la mucosa, submucosa y angioinvasión. Se producen úlceras necróticas, que pueden perforarse causando peritonitis. Este grado de compromiso generalmente es fatal, con la supervivencia de sólo el 2 % de los pacientes infectados. 1,2,29
Estas clases de hongos pueden infectar cualquier parte del cuerpo, inclusive se han descrito casos de onicomicosis. 2 
La Entomoftormicosis se observa en climas tropicales, en individuos inmunocompetentes. Clínicamente se manifiesta como un nódulo subcutáneo único, indoloro, circunscripto y duro. Es más frecuente la afección de nalgas y muslos, aunque se ha observado en brazos. La diseminación es contigua y subcutánea, más que hematógena y nunca compromete hueso. En general no hay compromiso  de los ganglios linfáticos.
Otra forma clínica puede dar como resultado un tumor de localización nasal, obstrucción nasal o sinusitis como resultado de la formación de granulomas. El estado general de salud de estos pacientes es bueno y la enfermedad avanza lentamente.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de certeza de la Zigomicosis requiere de la visualización de las hifas características en el tejido por microscopía óptica y del cultivo confirmatorio del hongo. 18,19
Al microscopio óptico, el tejido involucrado muestra áreas focales de infección  y pueden aparecer grandes áreas de necrosis y hemorragias. En piel se observa intenso edema y un infiltrado inflamatorio, compuesto por neutrófilos en su mayor proporción. Es frecuente la invasión de los vasos sanguíneos en la infección por Mucorales. 1,26
Con la tinción con hematoxilina y eosina, se pone en evidencia en los tejidos infectados por Entomoftorales, que estos se encuentran circundados por material eosinofílico. Este fenómeno,  de Splendore-Hoeppli (que puede presentarse en otras micosis o cuadros bacterianos) es el resultado de la respuesta inflamatoria, que intenta poner una barrera a la infección, lo que es sólo probable en un individuo inmunocompetente. Los zigomycetes se tiñen escasamente con hematoxilina-eosina y  es por ello, que siempre hay que realizar tinciones más específicas. 2
Las hifas tienen un sello característico: son gruesas, acintadas de entre 7 a 15 µm de diámetro, con ramificaciones en ángulo recto. No hay tabiques o son muy poco frecuentes. A veces por la pared muy delgada pueden mostrar colapso y plegarse, de modo que parecen tener más tabiques. 1,18
Los mucorales comparten características generales de cultivo, todos crecen bien tanto en medios selectivos para hongos como en los no selectivos. El crecimiento tiende a ser rápido y está en el orden de los 2 a 7 días, con micelios que se expanden cubriendo toda la superficie, destacándose un micelio aéreo fibroso.
A pesar de la invasión vascular, los hemocultivos raramente son positivos. 26
Es en este paso donde se individualiza la especie particular que produce un determinado cuadro clínico, teniendo en cuenta las características morfológicas de las colonias y las técnicas de reproducción. 2
Las pruebas serológicas actualmente disponibles no son clínicamente útiles. Si bien la técnica de ELISA ha demostrado la mayor sensibilidad y especificidad en detectar anticuerpos producidos en la Zigomicosis diseminada, este grupo de hongos comparten varios determinantes antigénicos, lo que hace a las familias y especies indistinguibles entre sí por estas técnicas. 30

TRATAMIENTO

El tratamiento requiere diferentes  enfoques: el quirúrgico, la terapia antifúngica y el manejo médico o la corrección de la condición, que predispone al paciente a esta enfermedad.
La respuesta al tratamiento quirúrgico es ideal en los casos con enfermedad localizada. Existen publicaciones de curación con la cirugía como una única modalidad terapéutica, pero esto es la excepción.
La Anfotericina B es la droga de primera línea; actúa modificando la pared celular,  al unirse  ergosterol y modificar la permeabilidad celular del agente, produce una pérdida de iones que lleva a la consecuente despolarización de la membrana. 31 Otro mecanismo de acción de la droga es el estímulo de los monocitos y macrófagos, que aumentan la producción de peróxido de hidrógeno y radicales libres, los que a su vez  tienen  acción antifúngica. 2,31 La anfotericina no es efectiva en la totalidad de los casos, particularmente si los pacientes consultan en un estadio avanzado del cuadro infeccioso o con el compromiso de extensas áreas inabordables quirúrgicamente. La acción terapéutica de esta droga se ve limitada por sus potenciales efectos adversos. La insuficiencia renal generalmente determina el cese de la terapéutica. La forma liposomal de la droga permite aplicar dosis totales más altas y con menores efectos colaterales. 32
Los azoles no deben utilizarse para el tratamiento de estas patologías, ya que se ha demostrado la falta de susceptibilidad tanto in vivo como in vitro. 33,34
El tratamiento con oxígeno hiperbárico ha sido utilizado como un tratamiento coadyuvante al quirúrgico, antifúngico  y médico, sobre todo en los casos de enfermedad rinocerebral, sin embargo, no hay datos concluyentes al respecto. Se cree que el mayor aporte de oxígeno aumenta la eficacia de los neutrófilos en destruir al hongo, sumado al efecto supresivo directo sobre el crecimiento del hongo a 10 atmósferas de oxígeno. El aporte del oxígeno hiperbárico al tratamiento médico, ayuda a disminuir el crecimiento del hongo favoreciendo así, la recuperación de la respuesta inmune natural del individuo.
El tratamiento de la enfermedad subyacente que expuso al paciente a esta enfermedad oportunista, es el principal factor a considerar y no puede ser subestimada.

CONCLUSIÓN

La Zigomicosis es una infección micótica causada por especies de la clase zigomicetes, del orden de los mucorales y entomoftorales. Estos hongos son comunes en el medio ambiente y liberan gran número de esporas. Si bien la exposición de los seres humanos a estos organismos es frecuente, las infecciones sintomáticas están casi limitadas a pacientes inmunocomprometidos, en el caso de los mucorales y a aquellas personas que estén en áreas endémicas en el caso de los entomoftorales. 16
Debido al rápido aumento de las  causas de  inmunocopromiso,  la prevalencia de las infecciones por esta clase de hongos está creciendo, es por eso que los médicos en general y los dermatólogos en particular, deben tener estas enfermedades  dentro de los diagnósticos diferenciales, para poder detectar a tiempo y tratar adecuadamente estas infecciones, principalmente en lesiones cutáneas de rápida evolución que no respondan al tratamiento antibiótico. 20

ANEXO I

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