INTRODUCCIÓN

El carcinoma basocelular (CBC) es la principal causa de cáncer de piel no melanoma, presentando un bajo potencial metastásico, pero siendo localmente agresivo¹. No es informado en los registros de cáncer en EEUU ²; y representa el 79% de los cánceres de piel no melanoma,³ con un incremento en las últimas décadas según información publicada en población canadiense y australiana^3,4. Para 2012, se reportaron un total de 5.434.193 casos de cáncer de piel no melanoma en EEUU⁵.

El manejo establecido para los pacientes con enfermedad localmente avanzada no susceptible de manejo quirúrgico y enfermedad metastásica basaba en esquemas de quimioterapia derivados de platinos con escasa evidencia sobre su eficacia^6,7. Estudios recientes, relacionaron el desarrollo y progresión del CBC con la activación de la vía del hedgehog⁸. Gracias a estos avances se desarrolló Vismodegib, un inhibidor de esta vía^9-11. Su eficacia se demostró en el ensayo clínico ERIVANCE¹², en el cual, la actualización final informó tasas de respuesta objetiva del 48.5% y 60.3%, en enfermedad localmente avanzada y metastásica respectivamente, con una mediana supervivencia global de 33.4 meses en enfermedad metastásica y no estimable en enfermedad localmente avanzada¹³. Con los hallazgos previamente descritos, la administración de medicamentos en Estados Unidos (FDA de sus siglas en inglés), y el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos en Colombia aprobó su uso¹⁴.

En 2014 se inició el uso de Vismodegib en pacientes con CBC localmente avanzado o metastásico en el Instituto Nacional de Cancerología (centro de referencia para manejo del cáncer en Colombia). Sin embargo, hasta esta fecha no se tienen conocimientos institucionales y sistemáticos de los pacientes tratados con Vismodegib, y sus respectivas respuestas clínicas, lo que limita las interpretaciones adecuadas por parte del equipo médico.

El presente estudio busca determinar la respuesta clínica del tratamiento con Vismodegib en pacientes con el CBC localmente avanzado o metastásico en el Instituto Nacional de Cancerología (Bogotá, Colombia) entre 2014 y 2015. Determinando un referente a nivel institucional, nacional y regional para demostrar la respuesta clínica al tratamiento con Vismodegib, que a nuestro conocimiento no existe evidencia en Latinoamérica.

MATERIALES Y MÉTODOS

Presentamos una serie de casos que incluye pacientes mayores de 18 años diagnosticados mediante biopsia cutánea de carcinoma basocelular localmente avanzado no susceptible de manejo quirúrgico o metastásico con enfermedad medible, y que fueron tratados con Vismodegib. Todos los pacientes recibieron terapia con Vismodegib cápsulas de 150 mg vía oral diario en ciclos cada 28 días de manera continua hasta progresión de la enfermedad o toxicidad limitante. El estudio se realizó entre enero de 2014 y noviembre de 2015 en el Instituto Nacional de Cancerología (Bogotá Colombia).

Las fuentes de información fueron bases de datos de pacientes tratados en el servicio de dermatología y los formatos de formulación del medicamento de oncología clínica, de las cuáles se extrajeron los pacientes que cumplían la definición de caso, por uno de los investigadores. La información fue registrada en el software de captura digital REDCap verificada por parte del grupo de monitoria institucional independiente. Las variables incluidas fueron características clínicas e histopatológicas del tumor, así como características del tratamiento y sus eventos adversos, evolución de la enfermedad y desenlace.

Entre las características clínicas se describe edad en años, sexo, peso (kilogramos), talla (centímetros), estado funcional según escala Eastern Cooperative Oncology Group, tasa de filtración glomerular estimada por Cockcroft-Gault, comorbilidades en el momento del inicio del tratamiento con Vismodegib, localización primaria del tumor, tamaño tumoral definido como el diámetro en milímetros de la lesión diana, presencia y localización de metástasis. También se indagó el manejo previo con cirugía, radioterapia o cirugía de Mohs, duración del tratamiento en días, causas para no iniciar o suspender el tratamiento, incluyendo toxicidad limitante, deseo del paciente y problemas administrativos con la autorización de la terapia, por parte de la entidad prestadora de salud. Se registró la respuesta al tratamiento según la descripción en la historia clínica. En caso de no ser claramente explícito, fue definido comparando el diámetro mayor de la lesión diana inicial con la señalada en el último control tras recibir al menos un ciclo de vismodegib. Se consideró enfermedad estable a la reducción del diámetro mayor < 30%, respuesta parcial como reducción ≥ 30%, respuesta completa como desaparición completa de lesión inicial, progresión de la enfermedad como aumento de la lesión diana > 20% de diámetro en enfermedad localmente avanzada. Para enfermedad metastásica se emplearon los criterios RECIST para evaluación por imagen¹⁵.

Para definir el grado de severidad de los efectos adversos, se utilizaron los criterios de la Common Terminology Criteria For Adverse Events (CTCAE 4.0) ¹⁶. Se determinó la variación de la función renal a través del cálculo de la tasa de filtración glomerular por la fórmula de Cockcroft-Gault, estimada al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo.

Los análisis estadísticos se realizaron por medio del paquete estadístico STATA 11.0 (STATACorp TX EE. UU.). Se realizó un análisis descriptivo para las variables cuantitativas por medidas de tendencia central y de dispersión, para las variables cualitativas por medio de frecuencias y porcentajes. Se realizaron pruebas de bondad de ajuste normal (Shapiro-Wilk). Adicionalmente, se realizó un análisis descriptivo de supervivencia (Kaplan-Meier). Los eventos evaluados fueron muerte por cualquier causa y progresión de la enfermedad. Se reportó la media de supervivencia con intervalo de confianza al 95% y la supervivencia global acumulada a uno y dos años.

Este trabajo fue aprobado por el comité de ética del Instituto Nacional de Cancerología.

RESULTADOS

A partir de los 42 pacientes elegibles, se incluyeron finalmente 33 pacientes. Nueve pacientes fueron excluidos debido a que no iniciaron la terapia prescrita con Vismodegib. Entre los pacientes incluidos, el 48.4% fueron mujeres y la mediana de edad fue de 76 años. Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus y síndrome de Gorlin (Tabla 1).

Tabla 1: Características clínicas y sociodemográficas de la población. 

En relación con las características tumorales, la mediana del diámetro mayor del tamaño del tumor fue de 30,0 mm y el patrón histológico mixto (al menos dos histologías diferentes en el mismo espécimen) fue el más frecuente en 79% de los casos. Los tres subtipos histológicos más frecuentemente informados en las variantes mixtas fueron: infiltrativo, micronodular y morfeiforme, en 95%, 33% y 16%, respectivamente.

El 39,3% de los pacientes recibieron tratamiento local previo al uso de Vismodegib, siendo la escisión quirúrgica la principal intervención terapéutica. La mediana de duración del tratamiento con Vismodegib fue de 112 días y se observó una respuesta clínica al tratamiento en el 75.7% de los pacientes (Tabla 2 y Fig. 1).

Tabla 2: Respuesta clínica al tratamiento con Vismodegib. 

Figura 1: Fotografía de tres pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado tratados con Vismodegib. A. Varón con lesión en tórax anterior ulcerado, bordes irregulares, evidenciando respuesta parcial, actualmente en tratamiento continuo. B. Varón con lesión en párpado inferior izquierdo, con compromiso del canto interno, sin plano de clivaje, quien luego de corto curso de tratamiento obtiene respuesta completa. C. Varón con lesión en región frontotemporal izquierda dependiente de la piel y tejido celular subcutáneo, ulcerada, irregular, con pérdida de plano de clivaje con respecto a la apófisis cigomática del frontal sin signos de compromiso lítico de la estructura ósea; con respuesta clínica completa luego de tratamiento continuo. 

La media de supervivencia global de los pacientes tratados con Vismodegib fue de 21,7 meses (IC 95 % 18,9 a 24,4 meses) y la supervivencia global acumulada a uno y dos años fue del 87,8 % y 75,6 %, respectivamente (Fig. 2). La media de supervivencia libre de progresión fue 22,3 meses (IC 95 % 20,6 a 23,9 meses), y acumulada a uno y dos años del 100 % y 45,8%, respectivamente (Fig. 2). Aproximadamente el 66% de los pacientes no recibieron tratamiento continuo por problemas administrativos, baja adherencia terapéutica y/o toxicidad.

Fig (a) Supervivencia global 

Figuras 2: Curvas de Kaplan- Meier (a) supervivencia global (b) supervivencia libre de progresión. 

Se registraron un total de 153 eventos adversos durante el periodo de tratamiento con Vismodegib, siendo los espasmos musculares (35.2%), la disgeusia (24.7%) y la alopecia (15%) los eventos más frecuentemente reportados (Tabla 3). Otros eventos adversos menos frecuentes fueron fatiga, creatininfosfoquinasa sérica elevada, cefalea y anorexia. Seis pacientes fallecieron durante el período de tratamiento con Vismodegib.

Tabla 3: Eventos adversos. 

DISCUSIÓN

El CBC se origina de la capa basal de la epidermis y sus apéndices. Para algunos autores, son denominados epiteliomas, dado su bajo potencial metastásico, sin embargo, son localmente agresivos, comprometiendo además de la piel, tejidos blandos, cartilaginosos y óseos^1,16. En nuestra serie, un nueve por ciento presentó enfermedad metastásica a distancia, lo cual concuerda con la literatura a nivel mundial^1,16; siendo los sitios más frecuentes pulmón, ganglios, y múltiple (pleura, mediastino y pulmón). Sin embargo, en 60,6 % de los casos, no se disponía de estudios de extensión que permitiera una adecuada clasificación de la enfermedad. En este estudio no se incluyó la clasificación del TNM de AJCC, ya que excepto para estadio IV (metastásico), no define indicación de la terapia con Vismodegib.

En esta investigación, se reportaron con mayor frecuencia las variantes mixtas, siendo el subtipo infiltrativo el más predominante, relacionándose este hallazgo con enfermedad localmente avanzada y metastásica^17,18,19. Estos resultados son mayores, a los reportados por Sexton y colaboradores, quienes describieron un 38% de variantes mixtas²⁰. Por otra parte, el subtipo nodular presente en 15% de nuestros pacientes, se relaciona con buen pronóstico dada su evolución indolente¹⁷.

El CBC es más frecuente entre los 55 y 75 años, en el género masculino, y en regiones cercanas al ecuador^21,22. En esta investigación, se encontró una tendencia poblacional con una mediana de edad de 76 años, y una distribución de géneros similar. La edad avanzada en el momento del diagnóstico, los subtipos morfeiforme, micronodular e infiltrativo, y el tamaño tumoral superior a 20 milímetros se han descrito como variables de mal pronóstico^23,24 y fueron hallazgos presentes en nuestra población. Además, el Síndrome de Gorlin es una genodermatosis que predispone al desarrollo de CBC, y éste fue presente en tres de nuestros casos²⁴.

Los estudios ERIVANCE¹³ y STEVI^25,26, reportaron tasas de respuesta en CBC localmente avanzado, similares a las descritas en nuestra serie. La media de supervivencia global en nuestra serie fue inferior a la descrita en éstos estudios ^12,13,25,26, explicado por la pérdida de seguimiento de los pacientes e irregularidades en el inicio y continuidad del tratamiento con Vismodegib.

Jacobsen y cols, en una revisión sistemática, encontraron tasa de respuesta objetiva del 64,7% (IC 95%, 63,7% - 65,6%) y tasa de respuesta completa del 31,1% (IC 95%= 33,1% - 34,2%) en enfermedad localmente avanzada²⁷. En nuestra serie, las tasas de respuesta fueron inferiores, explicado por las irregularidades del tratamiento, asociados al sistema de salud, que incluyeron recibir menos de 3 ciclos de Vismodegib (27%), retraso en inicio del tratamiento (9%) y pérdida de continuidad en el manejo (50%).

El último informe del estudio STEVIE recientemente publicado, reportó que sólo el 12% de los pacientes continuaban en tratamiento con Vismodegib, siendo la principal causa de suspensión los efectos secundarios.²⁶ En nuestra serie, el corto tiempo de exposición al tratamiento, no permitió evaluar este resultado. Los principales eventos adversos informados en estudio STEVIE en el primer año de tratamiento, destacan espasmos musculares (98%), alopecia (90.5%), disgeusia (80%) y pérdida de peso (56%)²⁶. En nuestro estudio, coinciden en frecuencia los cuatro primeros eventos adversos, aunque con un mejor perfil de tolerancia, que se puede deber a las irregularidades en la continuidad del tratamiento con Vismodegib previamente descritas. Dentro de los eventos menos comunes, se encontró trastorno en amionotransferasa, creatininfosfoquinasa y electrolitos, similares a lo descrito en estudios ERIVANCE y STEVIE^12,13,25,26.

La principal limitación del nuestro estudio es su diseño metodológico (descriptivo, retrospectivo y no aleatorizado), lo cual no permite la realización de inferencias estadísticas, introduce sesgos de información (mediante la revisión de historias clínicas y limitando la veracidad de éstas) y de selección (la cual es a juicio del médico tratante). El presente estudio es la base descriptiva para la realización de estudios de cohorte, o internacionales en una subpoblación latinoamericana que incluya un punto de comparación (estándar de cuidado o placebo).

En conclusión, en nuestra serie de pacientes con CBC localmente avanzado o metastásico tratados con Vismodegib, se obtuvieron tasas de respuesta similares a las descritas en la literatura, pese a las irregularidades en el inicio y continuidad del manejo.