Introducción

Las metástasis a distancia ocurren en menos de 10% de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT)^1,2 y son la principal causa de mortalidad específica^3,4. La sobrevida luego de su diagnótico oscila entre 56 y 10% a los 10 años5.

Los sitios más frecuentemente comprometidos son pulmón y hueso. Los tumores tiroideos más proclives a generar metástasis a distancia son los carcinomas foliculares ampliamente invasivos, que presentan mayor predisposición a desarrollar metástasis óseas6. Se describieron otras localizaciones diferentes en series pequeñas o casos individuales^7,8,9.

La falta de bibliografía que describa el impacto de las metástasis infrecuentes (MI) en la sobrevida de los pacientes motivó el presente trabajo cuyo objetivo fue analizar la prevalencia de metástasis a distancia en sitios distintos a pulmón y hueso en pacientes con CDT, estudiar sus características clínico patológicas y evaluar el impacto de las mismas sobre la mortalidad específica. Materiales y métodos

Se revisaron retrospectivamente las bases de datos de 7 centros participantes (Hospital Británico, Hospital de Clínicas, Complejo Policial Churruca-Visca, Hospital de Alta Complejidad de Formosa, Instituto AH Roffo, Hospital Ramos Mejía y Hospital Tornú). La confidencialidad de los datos de los pacientes se mantuvo de acuerdo con las normas vigentes institucionales.

Se incluyeron pacientes con diagnóstico de CDT con metástasis en localizaciones diferentes a hueso y/o pulmón. Las metástasis en pleura fueron incluidas cuando no se interpretaron como secundarias a progresión desde una lesión pulmonar; las metástasis en tejidos blandos se incluyeron cuando no tuvieron contigüidad con lesiones óseas. Además se incluyeron las metástasis en ganglios linfáticos extra cérvico-mediastinales.

El diagnóstico de la metástasis se obtuvo por: a) biopsia, b) presencia de lesión estructural asociada a captación de I¹³¹ y niveles de tiroglobulina (Tg) elevada, o c) lesión estructural asociada a captación de fluordeoxiglucosa en tomografía por emisión de positrones (PET-TC) y niveles de Tg elevada. Las MI se clasificaron como sincrónicas cuando fueron detectadas en los primeros 6 meses luego del diagnóstico inicial y metacrónicas cuando fueron halladas posteriormente. Todos los pacientes fueron tratados con tiroidectomía total y dosis ablativa de al menos 100 mCi de I¹³¹. Se los estadificó de acuerdo a la clasificación TNM (AJCC/ UICC; 8 ed)10 y a la estratificación de riesgo de recurrencia de la American Thyroid Association11 y del Consenso Intersocietario Argentino12.

Se consideraron para el análisis: número total de pacientes con MI según el total de pacientes con CDT en seguimiento y su localización, síntomas generados por la misma, niveles de Tg al momento del diagnóstico de la MI, presencia de enfermedad locorregional y/o metástasis en pulmón y/o hueso.

Seguimiento de los pacientes

Los pacientes fueron evaluados luego del tratamiento inicial utilizando determinación de Tg basal y estimulada, ecografía de cuello, rastreo corporal total (RCT) con I¹³¹ y estudios de diagnóstico por imágenes que incluyeron tomografía computada, resonancia magnética nuclear, centellograma óseo y/o PET-TC de acuerdo con la sistemática de estudio y disponibilidad de cada centro tratante. La respuesta al tratamiento se definió como 1) remisión: Tg estimulada y anticuerpos anti-tiroglobulina (aTg) indetectables, RCT negativo y ausencia de imágenes estructurales, 2) persistencia bioquímica: niveles de Tg suprimida o estimulada detectables, o niveles de aTg persistentes o en aumento con ausencia de lesiones estructurales y RCT negativo, y 3) respuesta estructural incompleta: evidencia de enfermedad estructural.

Los pacientes fueron tratados con dosis terapéuticas de I131 hasta: a) presentar eventos adversos, o b) refractariedad al radioyodo (presencia de al menos una lesión estructural sin concentración de I131, progresión luego del tratamiento con I131, persistencia de enfermedad estructural luego de una dosis terapéutica acumulada de 600 mCi l131. Otras modalidades terapéuticas se emplearon según criterios de cada centro.

Gráfico 1 Localización de las MI en 30 pacientes con CDT. MI: metástasis infrecuentes, CDT: cáncer diferenciado de tiroides; SNC: sistema nervioso central. 

Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS (versión 21: SPSS Inc., Chicago Il). Las variables cuantitativas se expresaron como media ± SD; los datos cualitativos se expresaron en porcentajes. Las variables continuas se compararon utilizando el test exacto de Fisher, y prueba de Mann-Whitney, y el test de x2 se empleó para comparar variables categóricas. Un valor de p <0,005 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Se evaluaron 2986 casos de CDT, de los cuales 30 (1%) presentaron MI. Las características de la población se muestran en la tabla 1.

Tabla 1 Características de 30 pacientes con MI de CDT 

Se diagnosticaron 35 focos metastásicos en sitios inusuales. En 21 pacientes (70%) se confirmó el diagnóstico mediante biopsia de la MI. Las localizaciones se muestran en el gráfico 1; el sistema nervioso central (SNC) fue el sitio más frecuentemente afectado. En 6 casos (20%) los pacientes tuvieron más de una MI. En 22 casos (73,3%), las MI coexistieron con metástasis pulmonares, en 12 (40%) con metástasis óseas y en 20 (66,6%) con enfermedad locorregional.

Veintitrés pacientes (76,6%) presentaron MI metacrónicas. El tiempo promedio de detección luego del diagnóstico inicial fue de 61,7 ± 5 meses.

Los niveles de Tg estimulada al momento del diagnóstico de la MI se conocieron en 10 casos (33,3%); en 4 de estos, el valor fue de 10-100 ng/ml, y en los 6 restantes, mayor a 100 ng/ml.

La relación entre el tipo histológico y la localización se muestra en el gráfico 2.

Gráfico 2 Frecuencia de tipo histológico según la localización de la metástasis. SNC: sistema nervioso central. 

Las MI fueron sintomáticas en 16 pacientes (53,5%) y cumplieron criterios de refractariedad al radioyodo en 23 casos (76,6%). En 11 casos (36,6%), las MI fueron hallazgos incidentales detectados en estudios de seguimiento. En 12 pacientes (40%) se efectuó PET-TC; en 11 de estos (91,6%), la MI fue hipermetabólica, con un SUVm promedio de 12,5. Se compararon las características entre pacientes que presentaron MI en SNC (n = 11) versus en otras localizaciones. Los resultados se muestran en la tabla 2.

En 22 casos (73,3%) se hizo tratamiento por la MI, que incluyó cirugía (10 casos), radioterapia externa (9 casos), I131 (7 casos), inhibidores de tirosina quinasas (5 casos, todos ellos sorafenib, y en un caso además sunitinib y vemurafenib), y cirugía estereotáctica (2 casos).

El tiempo de seguimiento luego del diagnóstico de MI fue en promedio de 30,6 meses, mediana 21 meses (±36,3,9). Al momento de la última evaluación, un paciente (3%) no tenía evidencia de enfermedad, 9 (30%) vivían con persistencia estructural de la enfermedad, dos (6,6%) fallecieron por causas no relacionadas con el CDT y 19 (63,3%) fallecieron por causas relacionadas con el CDT. Los pacientes que fallecieron por el CDT presentaron con mayor frecuencia criterios de refractariedad al radioyodo y síntomas relacionados a la MI que aquéllos que no murieron por el CDT (tabla 3).

La muerte ocurrió en promedio 13,7 meses luego del diagnóstico de la MI (mediana 11 meses). La causa específica de muerte se conoció en 16 casos. El deceso fue causado por progresión de una lesión del sistema nervioso central en 8 pacientes (50%), insuficiencia respiratoria en 4 (25%), progresión locorregional en 2 (12,5%), complicaciones del tratamiento quirúrgico (1 paciente) y falla multiorgánica (1 paciente).

Discusión

Las metástasis a distancia ocurren en menos del 10% de los pacientes con CDT, y se localizan predominantemente en pulmón y con menor frecuencia en hueso1,5,11. La presencia de metástasis a distancia predice un peor pronóstico, con una mortalidad específica entre el 50 y 60% a los 10 años2. Las localizaciones en sitios diferentes a los previamente mencionados son extremadamente infrecuentes9. En coincidencia, detectamos MI en menos de 1% de la población evaluada. En nuestra serie, aproximadamente la mitad de los casos correspondieron a MI asintomáticas detectadas en estudios de estadificación. En casi 40% de los casos, el PET-TC detectó las MI no sospechadas, lo que evidencia la utilidad del método para estadificar con precisión la enfermedad avanzada. Tres cuartas partes de los pacientes tuvieron confirmación histológica de la etiología de las MI. Debido a la escasa prevalencia de las MI, consideramos que este procedimiento es recomendable por la necesidad de descartar otros diagnósticos diferenciales.

De manera similar a lo referido por Madani7, la histología más frecuente de la población global de pacientes con MI fue el CPT, que correspondió al 73% de los casos. Debido a que los CFT representan menos de 5% de la población general del CDT, en términos relativos, este tipo histológico se encuentra sobrerrepresentado en la población de MI (39% Madani7, 25% en nuestra serie), y probablemente se relacione con la mayor predisposición de estos tumores a la diseminación hematógena. Esta proporción fue aún mayor en órganos sólidos (hígado, páncreas y glándula adrenal), en los que el 50% de las metástasis de nuestra serie fueron causadas por CFT. Por el contrario, las metástasis en ganglios no cérvicomediastínicos correspondieron en su totalidad a CPT.

Tabla 2 Comparación de las características de las metástasis infrecuentes en SNC vs. otras localizaciones 

Tabla 3 Comparación de los pacientes fallecidos por causas de enfermedad específica 

Las metástasis en SNC ocurren en 0,9-1,5% de los CDT14. Sin embargo, en pacientes con compromiso metastásico en otros territorios, pueden verse en 18% de los casos, y en autopsia hasta en 20%15. En nuestro estudio, el SNC fue el sitio metastásico inusual más frecuente, en su mayoría correspondió a carcinoma papilar, de diagnóstico metacrónico y con un tiempo de evolución post-diagnóstico

de 36,6 meses acorde a lo publicado en la bibliografía7,15. Observamos además que se detectaron en pacientes con menor edad que en otras localizaciones, y con mayor tamaño tumoral de inicio.

Si bien las guías internacionales no mencionan específicamente esta conducta11,16, algunos autores17 recomiendan efectuar estudios de imágenes para detectar metástasis en SNC en pacientes asintomáticos con metástasis en otros territorios. El objetivo es lograr un diagnóstico temprano que permita su tratamiento quirúrgico, lo que influye favorablemente sobre el pronóstico aún en pacientes con enfermedad diseminada.

A pesar de que la mayoría de los pacientes presentaron enfermedad avanzada, en el 75% de los casos el hallazgo de las MI determinó modificaciones en el tratamiento, por lo que se destaca la importancia de estudios sistémicos en casos de CDT avanzado, en particular la evaluación de SNC, que fue la localización más frecuentemente hallada y cuya terapéutica influye en la sobrevida14,15,17.

En nuestra serie, la mediana del tiempo de sobrevida luego del diagnóstico de las MI fue de 11 meses. La misma fue menor que en los pacientes que tuvieron solo metástasis pulmonares (48 meses)18 o metástasis óseas (24 meses)19. La mortalidad específica en pacientes con MI es elevada, pero variable en relación con el territorio comprometido. En pacientes con metástasis en SNC no tratados, la sobrevida reportada es menor a un año14,17.

En pacientes con metástasis pancreáticas20, adrenales21 o en músculo esquelético22 se refirieron sobrevidas mayores a los 24 meses. La sobrevida observada en pacientes con metástasis hepáticas varía en promedio entre 4,75 y 28 meses, en pacientes no tratados y los que recibieron inhibidores de tirosina quinasa respectivamente23. En su revisión de la literatura, Madani encontró que la sobrevida promedio en pacientes con metástasis en localizaciones infrecuentes fue de 60 meses, aunque este dato se obtuvo en menos de 25% de los pacientes evaluados7.

La evolución individual en los pacientes con CDT avanzado es influenciada por varios factores como la edad, refractariedad al yodo, el número de territorios comprometidos, la localización, el tipo histológico y la intensidad de captación de FDG en el PET1,5,24,25,26. Los factores pronósticos adversos conocidos en CDT fueron los predominantes en nuestra población. La enfermedad metastásica de presentación metacrónica se asocia a evolución desfavorable27. Tanto en la serie de Madani7 como en la nuestra, la mayoría de los pacientes (66% y 79% respectivamente) presentaron MI en forma metacrónica.

Al evaluar el impacto de distintos factores en la mortalidad específica por CDT, observamos que la refractariedad al yodo y la presencia de síntomas secundarios a las MI se asociaron a peor pronóstico. La refractariedad al yodo implica la pérdida de una opción terapéutica, y además se relaciona con menor diferenciación tumoral⁵. Esto se observa habitualmente en dos tercios de los pacientes con enfermedad metastásica26. Cuando una MI provoca síntomas, es probable que se asocie a un peor pronóstico debido a que frecuentemente esto indicaría un diagnóstico más tardío de la enfermedad a distancia, con menores opciones terapéuticas.

En conclusión, esta es, en nuestro conocimiento, la serie más numerosa de MI publicada. Si bien se presentaron de manera infrecuente, se asociaron a una mortalidad específica por la enfermedad en más de la mitad de los casos, lo que muestra la importancia de mantener una alta sospecha diagnóstica en pacientes con enfermedad avanzada. El sitio más frecuentemente afectado fue el SNC, por lo que sería conveniente considerar la evaluación sistemática de esta localización en pacientes con enfermedad metastásica a distancia.