Introducción

El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) es la neoplasia endocrina maligna más común y constituye el 1-2% de todos los cánceres¹. En general, se trata de un tumor con buen pronóstico, con una supervivencia a 5 años de un 98%, y a 10 años superior a un 85%1. Aproximadamente, un 25% de los pacientes puede presentar recurrencias de su enfermedad en el seguimiento a largo plazo. Estas pueden ser locorregionales (15-20%), o a distancia (10%). De este subgrupo de pacientes con metástasis a distancia, aproximadamente la mitad serán refractarios al radioyodo a lo largo del seguimiento (RAIR)2, con disminución considerable de la supervivencia enfermedad específica que suele ser, en promedio, de 3 a 5 años desde el diagnóstico de la radiorrefractariedad^2,3.

Sorafenib fue el primer inhibidor multicinasa (IMK) aprobado por la FDA para su uso en cáncer diferenciado de tiroides RAIR avanzado y progresivo, como consecuencia de los resultados observados en el estudio DECISION⁴. Hasta el momento es el único IMK aprobado por la ANMAT en nuestro país para esta indicación.

El segundo IMK aprobado por la FDA, en febrero del 2015, para cáncer avanzado de tiroides progresivo y/o sintomático fue lenvatinib. El estudio SELECT fue el ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que determinó su aprobación al demostrar la eficacia y seguridad del mismo en este tipo de pacientes5. Su mecanismo de acción es el bloqueo selectivo de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) 1 a 3, del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 1 a 4, del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFα), y de las vías de señalización de RET y c-KIT6. Este bloqueo reduce la angiogénesis inducida por las células tumorales e inhibe el crecimiento tumoral⁶.

Debido a que hasta el momento no existen reportes nacionales con respecto al uso de este fármaco, el objetivo de esta publicación es dar a conocer nuestra experiencia con el uso compasivo de lenvatinib como segunda línea de tratamiento en una paciente con CDT progresivo previamente tratada con sorafenib.

Caso clínico

Mujer de 65 años de edad en seguimiento por un carcinoma de células de Hürthle. El tratamiento quirúrgico inicial fue una tiroidectomía total con un vaciamiento ganglionar lateral izquierdo. La anatomía patológica informó un tumor de 3 cm en el lóbulo derecho y metástasis en 5 de 22 ganglios resecados. La paciente presentó metástasis a distancia sincrónicas: a) óseas: calota (parietal izquierdo), columna dorsal (D2 y D12), escápula izquierda, ambos huesos ilíacos; y b) hepática: en el segmento VII con un diámetro de 38 mm. Recibió una dosis inicial de radioyodo de 200 mCi I131 luego de la suspensión hormonal (TSH 65 mU/ml, tiroglobulina 52.400 ng/ml y anticuerpos antitiroglobulina negativos), con rastreo corporal total (RCT) el cual demostró las lesiones metastásicas en columna dorsal y hueso ilíaco derecho. Según el TNM 8° Ed.7, la paciente presentaba un Estadio IVb, con un alto riesgo de recurrencia según la American Thyroid Association⁸. A los 6 meses del diagnóstico, recibió una segunda dosis de 100 mCi I131, sin cambios en la captación comparado con el RCT previo. Simultáneamente, se realizó una tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodeoxiglucosa (PET/ TC-18FDG) que demostró captaciones óseas (en las lesiones líticas previamente descritas), en ambos huesos ilíacos con componente de partes blandas con un SUVmáx de 4,8, nuevas lesiones líticas en columna vertebral (D3 y L3); y en la imagen hepática del segmento VII, con un SUVmáx de 3,1.

Un mes posterior a la dosis de radioyodo se observó un incremento del 20% en el diámetro de la lesión diana hepática. Ante la presencia de enfermedad progresiva y refractaria al radioyodo, se inició tratamiento con sorafenib 800 mg/día. Los efectos adversos que presentó la paciente durante el tratamiento con sorafenib se pueden apreciar en la tabla 1. Al segundo mes de tratamiento, desarrolló una astenia grado 3, lo que llevó a reducir la dosis de sorafenib a 400 mg/día, la cual mantuvo durante los meses subsiguientes. Los niveles de tiroglobulina persistieron elevados durante el tratamiento con sorafenib, con un aumento exponencial a los 6 meses del inicio de la terapia, situación que precedió a la progresión radiológica de las lesiones (tabla 2). A los 9 meses de tratamiento con sorafenib, se evidenció una progresión de la lesión hepática del segmento VII, y aparición de una nueva imagen de 10 mm en el segmento VI. Por otro lado, en la tercera vértebra lumbar se observó una lesión de partes blandas con desplazamiento del muro posterior y reducción del canal raquídeo (fig. 1).

Simultáneamente, la paciente comenzó con trastornos sensitivos y debilidad muscular en ambos miembros inferiores.

Debido a enfermedad progresiva bajo tratamiento con sorafenib, se indicó la segunda línea de tratamiento: lenvatinib 24 mg/día (uso compasivo). A los 5 días del inicio del nuevo IMK, nuevamente la paciente presentó una astenia grado 3 con un performance status ECOG 3, asociado a una lumbalgia intensa con debilidad en ambos miembros inferiores, lo que motivó su internación y suspensión del tratamiento con lenvatinib durante 7 días. Posteriormente, se reinició con una dosis de 20 mg/día y al mes desarrolló un síndrome manopie grado 3 que obligó nuevamente a descender la dosis a 10 mg/día. Diez días después se volvió a incrementar la dosis de lenvatinib a 14 mg/día (fig. 2). Luego de dos meses de tratamiento con lenvatinib, se objetivó una respuesta parcial con desaparición del efecto compresivo medular, con consiguiente desaparición de la signo-sintomatología neurológica, y reducción de la lesión hepática en segmento VII (fig. 3). Por otro lado, los niveles de tiroglobulina descendieron de 620.700 a 67.400 ng/ml.

Seis meses luego del inicio de la terapia con lenvatinib, la paciente mantenía la respuesta al tratamiento, con disminución del 40% de la lesión diana hepática, franca reducción de la lesión de partes blandas de la columna lumbar, y de las lesiones líticas vertebrales (fig. 4).

Discusión

Sorafenib fue el primer IMK aprobado por la FDA para su uso en cáncer diferenciado de tiroides RAIR avanzado y progresivo como consecuencia de los resultados observados en el estudio DECISION4. Se demostró una mejoría en la supervivencia libre de progresión (SLP) cuando se lo comparó con el grupo placebo. La media de la SLP fue de 10,8 meses en los pacientes tratados con sorafenib, y de 5,8 meses en el grupo placebo (HR = 0,587 [IC 95%, 0,454- 0,758]; p <0,0001)4. Durante la terapia con sorafenib, el tiempo medio de respuesta fue de alrededor de 12 meses (11,1 meses [IC 95%, 9,3-14,8])4, por lo tanto es esperable el desarrollo de resistencia secundaria a dicho fármaco en aquellos pacientes con respuesta parcial o estabilización de la enfermedad. Esta situación se observó en nuestra paciente a los 9 meses de tratamiento con sorafenib. Esta condición plantea la necesidad del uso de otro IMK, como lenvatinib, que es el segundo fármaco aprobado para CDT avanzado; incluir a estos pacientes en ensayos clínicos de otros IMKs (no disponibles en nuestro país); o el uso off-label de fármacos que han mostrado eficacia en estudios en fase 2 pero que no se encuentran aprobados por ninguna agencia de salud en el mundo para pacientes con CDT (ej. pazopanib, sunitib)^9,10.

Lenvatinib demostró prolongar la SLP en comparación con el grupo placebo (18,3 vs. 3,6 meses; HR = 0,20; p <0,0001)⁵. El beneficio en términos de SLP se observó en todos los subgrupos de pacientes, independientemente de la edad, sexo, subtipo histológico, criterio de refractariedad al radioyodo, o tratamiento previo con terapias dirigidas contra VEGF/VEGFR. La SLP en pacientes que recibieron lenvatinib como segunda línea de tratamiento fue de 15,1 meses (vs. 3,6 meses en el grupo placebo; HR = 0,22; p <0,0001). La mediana de tiempo en que se alcanzó una respuesta objetiva radiológica fue de 2 meses (IC 95%, 1,9-3,5 meses), si bien hasta en un 70,4% de estos pacientes se evidenció respuesta radiológica completa o parcial dentro de los primeros 30 días de tratamiento. El 63% de los pacientes de la rama lenvatinib mostró una respuesta parcial, y un 23% estabilidad de la enfermedad por 23 semanas⁵.

La toxicidad relacionada con estos fármacos, y secundariamente los ajustes de dosis (reducción o interrupción) fueron frecuentes en los ensayos DECISION y SELECT^4,5. Los efectos adversos son comunes a otros IMKs, como diarrea, astenia, anorexia, síndrome mano-pie, e hipertensión arterial. La mayoría de estos son leves a moderados (grado 1 y 2), con toxicidad grave o potencialmente mortal en <10% de los casos, excepto el síndrome mano-pie grado 3 (20,3% de los pacientes tratados con sorafenib), e hipertensión grave (41,8% de los pacientes tratados con lenvatinib). Generalmente, estos síntomas mejoran al reducir la dosis del fármaco, o con una breve interrupción del mismo^11-14.

Recientemente Brose y cols. publicaron un subanálisis del estudio SELECT¹⁵, que evaluó el impacto de la edad en la eficacia de la terapia con lenvatinib. Este subanálisis del estudio SELECT incluyó a pacientes estratificados por edad (≤65 o >65 años). El beneficio en la SLP se mantuvo con lenvatinib comparado con placebo en ambos grupos. La sobrevida global (SG) fue mayor en pacientes >65 años tratados con lenvatinib comparados con el grupo placebo (HR = 0,53; IC 95, 0,31 a 0,91; p = 0,020). Este es el primer subanálisis que demostró un beneficio de los IMK en la SG de los pacientes con CDT RAIR15. De acuerdo a lo descrito previamente, lenvatinib es una alternativa que debe considerarse en pacientes con CDT avanzado, progresivo y/o sintomático debido a su disponibilidad como fármaco de uso compasivo en nuestro país. En pacientes con rápida progresión y gran extensión tumoral sintomática y/o potencialmente sintomática, probablemente debiera considerarse como primera línea de tratamiento.