Introducción

En las últimas décadas, la resecabilidad del cáncer de páncreas se amplió gracias a la mejoría de la morbimortalidad quirúrgica, a los avances de los méto dos por imágenes y a la mayor eficacia de nuevos es quemas quimioterápicos en el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado¹. En la década del 80, al inicio de nuestra experiencia, solo resecábamos los tumores que tenían una clara separación entre el tumor y los vasos mesentéricos. En la década del 90 avanzamos un poco más e incluimos para resección a aquellos pacientes con invasión tumoral aislada del eje venoso mesentéri co portal y ausencia de contacto tumoral con la arteria mesentérica superior. La mayoría de estos pacientes requerían resecciones vasculares^2,3. En la década del 2000, el tratamiento con quimioterapia o quimiorradio terapia previa a la cirugía (neoadyuvancia) nos permitió ampliar la resecabilidad incorporando a los pacientes que tienen contacto tumoral con la arteria mesentérica superior (resecables “borderline”).

El objetivo de este trabajo es evaluar la mor bilidad y mortalidad de la pancreatectomía en una serie de pacientes con cáncer de páncreas resecable “borderline” tratados previamente con neoadyuvancia

Material y métodos

En el período 2012- 2018 fueron evaluados 24 pacientes con cáncer de páncreas “borderline” trata dos con neoadyuvancia sin signo de progresión de la enfermedad en la reestadificación. Veintidós pacien tes fueron explorados quirúrgicamente mientras que los dos pacientes restantes rehusaron la exploración quirúrgica. En 7 pacientes se comprobó progresión de la enfermedad, metástasis hepática en 3 (enfermedad diseminada) y tejido tumoral firmemente adherido a la arteria mesentérica superior en 4 (enfermedad localmente avanzada). En los 15 pacientes restantes que constituyen nuestro grupo de estudio, se realizó duode no- pancreatectomía en 11 pacientes y pancreatecto mía izquierda en 4.

Se evaluaron los datos epidemiológicos, las comorbilidades preoperatorias mediante el sistema de la American Society of Anesthesiologists (ASA), la clasificación de tipo de “borderline” arterial o venoso de acuerdo con la National Comprehensive Cancer Net work (NCCN)4, el tipo de neoadyuvancia, la respuesta radiológica posneoadyuvancia con el Sistema Recist 1.1^® y los datos quirúrgicos (tiempo de cirugía, tipo de resección vascular, transfusiones). La evaluación de la [pieza de resección] y de la respuesta anatomopatológi ca posneoadyuvancia se realizó de acuerdo con los es tándares del Colegio Americano de Patólogos. Según la viabilidad celular, la respuesta patológica a la neoadyuvancia se clasificó en Grado O = respuesta completa: sin células cancerosas residuales, Grado 1 = respuesta marcada: células cancerosas residuales mínimas (sim ple/ pequeños grupos de células cancerosas), Grado 2 = respuesta moderada: células cancerosas superadas por la fibrosis, Grado 3 = mala/ninguna respuesta: cáncer residual extenso.

Se consideraron las complicaciones posopera torias generales según la clasificación de Clavien-Dindo y las específicas según el International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS)5, la mortalidad (durante la internación) y la supervivencia media.

Se compararon los 15 pacientes sometidos a pancreatectomía posneoadyuvancia con 15 pacientes en los que se realizó pancreatectomía con cáncer de pán creas resecable que no requirieron neoadyuvancia pre via durante el mismo período de tiempo (2012-2018). Los pacientes se igualaron 1:1 por edad, sexo, presencia de comorbilidades de acuerdo con la puntuación de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA), ubicación (cabeza/cola corporal) y procedimiento (pancreatico duodenectomía/pancreatectomía distal). El proceso de selección fue aleatorio, y el investigador fue cegado a los otros datos clínicos, radiográficos y de resultados.

Análisis estadístico: para establecer diferencias estadísticamente significativas entre las variables con tinuas se utilizó la prueba Wilcoxon Signed-Rank Test. Las variables discretas fueron analizadas con la prueba de Chi cuadrado con corrección de Yates. El valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. El análisis de la supervivencia se realizó mediante las curvas de Kaplan Meier para calcular la supervivencia media. Se utilizó la prueba de log Rank para comparar las supervivencias entre los grupos. La supervivencia y el seguimiento fueron calculados a partir de la cirugía, hasta la muerte o hasta la última visita. Todas las muer tes por cualquier causa fueron incluidas en el análisis de la supervivencia. Las diferencias fueron considera das significativas con una p < 0,05.

Resultados

Los datos epidemiológicos de los 15 pacien tes tratados se detallan en la tabla 1. La localización del tumor fue en cabeza de páncreas en 11 pacientes y en el cuerpo en los 4 restantes. De acuerdo con la clasificación de “borderline” de la NCCN, 7 pacientes tenían contacto < 180° con la arteria mesentérica su perior, mientras que 8 solo tenían contacto con el eje venoso mesentérico portal, 5 de ellos presentaban un contacto > 180° y 3 con un contacto < 180°. La moda lidad de neoadyuvancia más utilizada fue el esquema folforinox (leucovorina cálcica, fluorouracilo, clorhidra to de irinotecán y oxaliplatino) en 6 pacientes, seguido por la combinación de gemcitabina y nab-placitaxel en 5 pacientes. Los 4 pacientes restantes recibieron gem citabina sola en 3 y combinada con capacitabina en un paciente. La quimioterapia se combinó con radiotera pia en 8 pacientes.

La evaluación de la respuesta a la neoayduvan cia con el Sistema de RECIST 1.1 mostró enfermedad estable en 10 pacientes, respuesta parcial en 4 y en el restante paciente no se pudo evaluar por falta de cali dad en las imágenes preneoadyuvancia. Se observó un descenso significativo de los valores del marcador CA 19-9 luego de la neoadyuvancia. El valor promedio y la desviación estándar preneoadyuvancia fueron de 333 ± 248 U/mL y descendieron a 147 ± 106 U/mL (p < 0,01) antes de la cirugía. El tiempo quirúrgico (min) promedio fue de 363 con un rango de 260 a 440 minutos.

No hubo diferencias significativas en el tiem po operatorio entre los pacientes con y sin radioterapia (361 vs 364 minutos, p=0,87). Tres pacientes requirie ron transfusiones. El abordaje de la arteria mesentérica superior fue inframesocolónico en 5 y supramesocoló nico en 10. El abordaje supramesocolónico fue anterior en 5, posterior en 3 y lateral en los dos pacientes res tantes. En 10 (66%) pacientes fue necesario algún tipo de resección vascular. En pacientes con duodenopan createctomía se realizaron 7(64%) resecciones del eje venoso mesentérico portal, en 5 pacientes se realizó una resección segmentaria y en dos una resección la teral. Las resecciones segmentarias fueron reconstrui das con anastomosis término-terminal en 4 pacientes y con reemplazo de vena yugular interna autóloga en el restante paciente. En pacientes con pancreatectomía izquierda se realizaron 3 (75%) resecciones vasculares, en 2 pacientes se realizó resección lateral del eje veno so mesentérico portal y en 1 se resecó el tronco celíaco.

En 9 (60%) pacientes se registraron 1 o más complicaciones. Las complicaciones de acuerdo con la clasificación de Clavien-Dindo fueron las siguientes: Grado I, 1 paciente; Grado II, 3 pacientes; Grado III b, 3 pacientes y Grado IVa en dos pacientes. Las compli caciones específicas se detallan en la tabla 2. Cuatro pacientes requirieron reoperaciones, 2 por hemorragia intraabdominal, otro por sepsis e infección intraabdo minal y el restante por necrosis de colon. En el examen anatomopatológico, el margen de reseccion fue R0 en 11 pacientes y R1 en 4 pacientes. En 8 pacientes los ganglios fueron negativos. Con relación al grado de res puesta patológica (viabilidad celular), ningún paciente de la serie presentó respuesta completa: 1 paciente tuvo respuesta casi completa (Grado 1), 8 tuvieron res puesta parcial (Grado 2) y los 6 restantes respuesta po bre (Grado 3). No se registró mortalidad. En 7 pacientes se realizó tratamiento adyuvante posterior a la pancrea tectomía y la supervivencia media fue de 23,4 meses.

En la tabla 1 se comparan los datos preopera torios de los 15 pacientes que recibieron neoadyuvan cia antes de la pancreatectomía con 15 pacientes rese cados sin necesidad de neoadyuvancia. Los pacientes con neoadyuvancia tuvieron en forma significativa ma yor frecuencia de resecciones vasculares y mayor tiem po operatorio que los pacientes sin neoadyuvancia. En relación con los datos anatomopatológicos, no hubo diferencia significativa en el tamaño tumoral y, aunque la frecuencia de RO y ganglios negativos fue mayor en los pacientes con neoadyuvancia, esta diferencia no fue significativa. En la tabla 2 se compara la morbilidad es pecifica de los pacientes con y sin neoadyuvancia. No hubo diferencias significativas en la morbilidad y no se registró mortalidad. La supervivencia media fue similar en ambos grupos (Tabla 3).

Discusión

El tratamiento con neoadyuvancia en pacien tes con cáncer de páncreas “borderline” permite selec cionar un grupo de pacientes con estadios avanzados para la resección quirúrgica. La pancreatectomía pos neoadyuvancia en nuestra serie tuvo igual morbilidad y supervivencia que los pacientes pancreatectomizados con cáncer de páncreas menos avanzado que no requi rieron neoadyuvancia previa.

Desde un punto de vista práctico podemos di vidir el cáncer de páncreas en local y metastásico. En los últimos años, la mejoría en los métodos por imáge nes permitió un detalle anatómico más preciso entre el tumor y los vasos mesentéricos. Cuando el contacto entre el tumor y la circunferencia del vaso es menor de 180 grados se denomina contacto parcial (abutment) y si es mayor de 180 grados se denomina contacto total (encasement) (Fig. 1). De acuerdo con esta información el cáncer de páncreas local se clasifica en resecable, re secable “borderline” y localmente avanzado⁵. Cuando no existe contacto entre el tumor y los vasos mesenté ricos se denomina tumor resecable (Fig. 2 A). Cuando existe contacto total (encasement) entre el tumor y la arteria mesentérica superior, el tronco celíaco, la arte ria hepática o la vena mesentérica superior sin cabo distal para reconstrucción venosa se denomina cáncer localmente avanzado (Fig. 2 D). Entre los pacientes resecables y los localmente avanzados están los rese cables “borderline”. Estos pacientes tienen contacto parcial o total de la vena mesentérica superior o vena porta con cabo distal para reconstrucción venosa y/o contacto parcial del tumor con la arteria mesentérica superior, arteria hepática o tronco celíaco (Fig. 2 B y C).

Los tumores resecables “borderline” incluyen un espectro de presentación entre contacto parcial ais lado de la vena mesentérica superior hasta contacto parcial de la arteria mesentérica superior. Existen va rias clasificaciones de los tumores resecables “border line”. Las más usadas son la del MD Anderson Cancer Center (MDACC)⁶, Americas Hepato-Pancreato-Biliary Association/Society of SurgicalOncology/Society for Surgery of the Alimentary Tract (AHPBA/SSO/SSAT)⁷, National Comprehensive Cancer Network NCNN4, y la del International Study Group for Pancreatic Surgery (ISGPS)⁸ (Tabla 4). Todas estas clasificaciones coinciden en que el límite máximo de invasión para incluir pacien tes como “borderline” es el contacto parcial del tumor con la arteria mesentérica superior. Pero difieren en el grado de contacto con la vena mesentérica superior. Mientras que la clasificación del MD Anderson solo in cluye como “borderline” los tumores con contacto to tal de la vena mesentérica superior o vena porta y por lo tanto tumores más avanzados, en la clasificación de NCCN y AHPB se incluyen como “borderline” los tumo res con contacto parcial con el eje venoso mesentérico portal y, por lo tanto, menos avanzados. Esta falta de consenso en la definición de tumores “borderline” di ficulta la comparación entre las series y una correcta evaluación de la eficacia de los distintos tipos de trata miento neoadyuvante.

La resección quirúrgica en los tumores reseca bles “borderline” es técnicamente posible; sin embar go, dado el alto riesgo de R1, la recomendación actual es el tratamiento neoayduvante previo a la resección⁹. Los objetivos de la neoadyuvancia en el tratamiento de los tumores “borderline” son el control local, el trata miento de la micrometástasis oculta y la selección de pacientes^10,11. El control local aumenta el porcentaje de R0 y el tratamiento de la micrometástasis oculta reduce el porcentaje de recidiva sistémica. El período de trata miento de la neoayduvancia que varía entre 3 y 6 meses permite seleccionar a los pacientes que no han desa rrollado enfermedad sistémica y por lo tanto son los más aptos para recibir una cirugía mayor de resección. No existe consenso sobre cuál protocolo de tratamien to de neoadyuvancia es mejor. La elección depende de la experiencia de las instituciones y la disponibilidad de radioterapia. En nuestra serie, en forma similar a la ma yoría de las series publicadas, los esquemas quimiote rápicos más utilizado son el folforinox y la combinación de gemcitabina/nab-placitaxel^12,13.

La respuesta a la neoadyuvancia se evalúa con tres parámetros: imágenes, laboratorio y estatus físico^14,15. Los métodos por imágenes tienen una baja sensibili dad y especificidad para evaluar resecabilidad, ya que no pueden distinguir entre tejido neoplásico residual o te jido cicatrizal y fibrosis secundaria a la neoadyuvancia¹⁶. La TC inicial es la que brinda la información necesaria para evaluar la resecabilidad de los pacientes. En gene ral no existe disminución del tamaño (downsizing) o de la estadificación (downstaging) luego de la neoadyuvan cia¹⁷. En el 67% de los pacientes de nuestra serie no se registró variación en la estadificación posneoadyuvan cia. Solo en 4 pacientes hubo respuesta parcial (Fig. 3).

En el laboratorio, el parámetro más útil es el marcador CA 19-9. Una disminución de los valores del marcador tumoral CA 19-9 luego de la neoadyuvancia se asoció a un aumento de resecabilidad y supervivencia. No obs tante, la ausencia de descenso del valor del CA 19-9 no descarta un paciente para la exploración quirúrgica¹⁸. La conservación de un buen estatus físico durante la neoadyuvancia con la conservación del peso ponderal y la ausencia de dolor es un indicador fiable de resecabi lidad. En definitiva, la ausencia de progresión de la en fermedad en los métodos por imágenes, la disminución del marcador CA 19-9 y el buen estatus físico después de la neoadyuvancia son los mejores indicadores para seleccionar los pacientes para resección quirúrgica.

En los pacientes seleccionados para explora ción quirúrgica, luego de descartar enfermedad disemi nada, la resecabilidad varía de acuerdo con la actitud del cirujano frente al cáncer pancreático avanzado. La pancreatectomía posneoadyuvancia requiere una gran determinación por parte del equipo quirúrgico, ya que el R0 está fuertemente relacionado con la técnica qui rúrgica. Son resecciones orientadas a los vasos mesen téricos y una de las primeras maniobras es descartar la invasión a la arteria mesentérica superior. Es lo que se denomina técnica de la arteria primero. La adecuada disección y separación del tejido blando del lado de recho de la arteria mesentérica superior es uno de los pasos más importantes de la cirugía para lograr un R0. En Oriente, esta técnica se denomina Estrategia Tora no Ana, que proviene de un proverbio de la dinastía Han que dice que no se puede tener un cachorro de tigre sin entrar en la guarida del tigre¹⁹. Llevado a la cirugía pancreática significa que no se puede tener un R0 sin explorar la arteria mesentérica superior.

Llama la atención que, dada la complejidad de la pancreatectomía posneoadyuvancia, no exista un aumento de morbimortalidad quirúrgica en relación con las pancreatectomías sin neoadyuvancia. En nues tra serie, al igual que en varias publicaciones, no hubo diferencias significativas en la morbimortalidad de la pancreatectomía posneoadyuvancia en relación con la pancreatectomía sin neoadyuvancia en pacientes apa reados por edad, sexo y ASA. Esto podría explicarse por el hecho de que la mayoría de las series provienen de centros de alto volumen en cirugía pancreática²⁰. Estos resultados podrían no ser extrapolables a centros con bajo volumen en cirugía pancreática.

La principal limitación de este estudio es que se trata de un estudio retrospectivo con reducido tama ño de la muestra. La multiplicidad del sistema de salud en nuestro país impide realizar tratamientos protocoli zados y un reclutamiento de mayor cantidad de pacien tes. Por otro lado, solo se incluyeron los pacientes con buena respuesta a la neoadyuvancia y, por lo tanto, los más aptos para resección y posibilidad de superviven cia. Por último, la baja morbimortalidad quirúrgica pue de estar influenciada por nuestra experiencia previa en pancreatectomía y resecciones vasculares.

En conclusión, el tratamiento neoadyuvante del cáncer de páncreas resecable “borderline” permite seleccionar un grupo de pacientes con cáncer avanza do en el que la resección consigue una supervivencia similar a la de los pacientes resecados sin necesidad de neoadyuvancia. Es imprescindible un alto compromiso y experiencia previa en pancreatectomía y resecciones vasculares para obtener un R0. Dada la complejidad de la cirugía, para que no se eleve la morbimortalidad qui rúrgica se la debe realizar en centros de alto volumen en cirugía pancreática.