Papel de los fármacos antiepilépticos genéricos en el tratamiento de la epilepsia infantil

Jaime Campos-Castelló

Servicio de Neurología Pediátrica, Hospital Universitario San Carlos, Madrid, España

Dirección postal: Dr. jaime Campos-Castelló, Diego de León 59, CP 28006, Madrid, España e-mail: jcampos.hcsc@salud.madrid.org

Resumen
La aparición de fármacos genéricos en el mercado, en sustitución de marcas registradas^®, y las adecuadas regulaciones de las autoridades sanitarias en los distintos países ha condicionado hasta la actualidad una polémica sobre el riesgo costo/beneficio de tal sustitución en el paciente afecto de epilepsia. El binomio costo/beneficio debe dar por demostrado de manera clara que el paciente puede beneficiarse de tal sustitución sin correr riesgo alguno significativo. Por ello se valoran los distintos aportes en la literatura médica al respecto, que analizan estos riesgos y beneficios y en especial el hecho esencial de la bioequivalencia de ambas formulaciones, en especial en las situaciones de aquellos fármacos antiepilépticos de margen o índice terapéutico estrecho que hagan inviable la equivalencia de la biodisponibilidad del fármaco, la ausencia de repercusión clínica real en el paciente así como la evidencia que existe un beneficio económico claro al valorar el citado binomio riesgo/beneficio. La revisión efectuada señala la clara existencia de desventajas potenciales del cambio de un fármaco antiepiléptico (FAE) original de marca a un genérico como: distinta biodisponibilidad, bioequivalencia no demostrada, riesgo de reaparición de crisis en pacientes controlados y variabilidad de la respuesta de los FAE en el paciente epiléptico, imposible de predecir. Por ello se aconseja valorar la importancia de un fracaso terapéutico tras un cambio a genérico, en especial en casos de margen terapéutico estrecho, la biodisponibilidad permisible con valoración de la variabilidad individual del paciente, situación médico-legal de tal cambio y la realidad de los ahorros y costos potenciales derivados.

Palabras clave: Fármacos antiepilépticos genéricos; Costo/beneficio; Bioequivalencia

Abstract
Role of generic antiepileptic drugs in the treatment of childhood epilepsy. The use of generic instead of trade mark antiepileptic drugs raises the question of cost/benefit risks. The efficacy and side effects of the generic AED should be similar to the trade mark drugs. Otherwise, the substitution is not justified despite the benefits of reduced cost if efficacy or side effects are not similar in order to avoid possible recurrence of seizures with potential health hazard consequences and legal action. The purpose of this paper is to review the scientific medical literature to determine the efficacy and side effects of generic and trademark antiepileptic drugs.

Key words: Generic antiepileptic drugs; Cost/benefits; Bioequivalence

Con la finalidad de reducir el gasto sanitario, en muchos países se ha decidido autorizar el uso de fármacos genéricos, sobre la base definitoria de que se trata de formulaciones farmacológicamente iguales a los preparados de marca registrada^®, de los que se diferenciarían esencialmente en su más bajo costo, y con ello conseguir una mejor eficiencia en el uso de los recursos económicos sanitarios.
Por ello se ha regulado en los distintos países, entre ellos España desde 1996 (Ley 13/96, BOE N° 315 de13.12.1996), mediante las oportunas leyes, la definición de una especialidad farmacéutica genérica y su uso dentro de las diversas patologías.
Desde el inicio de su aparición como alternativa terapéutica se han aportado argumentos en pro y en contra de su uso, y especialmente en el campo de la epileptología se han adoptado actitudes contrarias, por lo general, entre las administraciones frente a la de grupos de especialistas en neurología y epileptología así como por asociaciones científicas, y estas discrepancias siguen persistiendo en la actualidad¹.
En todo caso la eficiencia en el control de la epilepsia (eficacia + efectos adversos) contra el ahorro económico^{2, 3, 4} son, a nuestro juicio, los dos razonamientos contrapuestos que se deben analizar, de manera especialmente cuidadosa cuando se plantea este uso en la epilepsia durante la edad infantil.

Objetivo

Nuestro propósito es, tras facilitar la definición aceptada de un fármaco genérico en la mayoría de los países, analizar el procedimiento de aprobación de un genérico con especial referencia a su uso en la epilepsia, sus requisitos de bioequivalencia y los estudios realizados en su farmacocinética, establecer las diferencias entre genéricos y medicamentos originales con marca registrada y la eventual repercusión clínica de la sustitución, valorando el costo económico de la misma pero también las implicaciones médico-legales de tal sustitución así como la repercusión en la calidad de vida de los pacientes mediante el uso de encuestas y finalmente las recomendaciones de asociaciones científicas de solvencia a la hora de recomendar exenciones a este cambio en los pacientes epilépticos y muy especialmente en la edad infantil.

Desarrollo

Definición de un medicamento humano de uso genérico. Las leyes de las distintas administraciones, entre ellas la ya citada española, definen a un medicamento genérico a la "especialidad con la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad de referencia, cuyo perfil de eficacia y seguridad esté suficientemente establecido por su continuado uso clínico". Esta definición condiciona por lo tanto que existan estudios que demuestren la bioequivalencia y biodisponibilidad que la especialidad^® de referencia. En los países de la Comunidad Europea las Directivas 2001/83EC⁵ y la enmienda Directiva EU 2004/27 confirman estos aspectos definitorios.
Se considera que son el mismo principio activo sales, ésteres, éteres, isómeros, mezcla de isómeros, complejos o derivados de un principio activo, a menos que haya diferencias significativas en las propiedades respecto a la eficacia y/o seguridad. En estos casos se debe proporcionar al solicitante información adicional que pruebe la seguridad y/o eficacia de las sales, ésteres o derivados de un principio activo autorizado para uso humano.
Se consideran iguales las diferentes formulaciones farmacéuticas orales de liberación inmediata. No se requieren estudios de biodisponibilidad si el solicitante demuestra que el producto genérico cumple con los criterios más importantes definidos en guías detalladas adecuadas. Finalmente no se requieren datos preclínicos o ensayos clínicos si se puede demostrar que un producto es un medicamento de uso humano genérico.
Una conclusión práctica de todo lo señalado hasta ahora sería que un genérico es similar a un medicamento de "marca" pero que se puede vender más barato por haberse ahorrado el laboratorio que lo comercializa toda la carga que supone, investigación más desarrollo y registro de un fármaco registrado^® pero aun así existen ventajas e inconvenientes generales a considerar (Tabla 1).

TABLA 1.- Ventajas e inconvenientes de los FAEG²

Requisitos de bioequivalencia: el caso particular de la epilepsia. La biodisponibilidad define la velocidad y extensión en la que un producto activo es absorbido de una forma farmacéutica y se hace disponible en el sitio de acción. La comparación de las áreas bajo la curva (AUC) y las concentraciones máximas de un genérico y de un producto de marca deben ser tales que el intervalo de confianza al 95% de la media de estas medidas en el genérico tiene que estar entre el 80 y el 125% de las del producto original.
Al hablar de genéricos se asume que en estudios de dosis única realizados en voluntarios sanos, la farmacocinética es similar a la del estado de equilibrio y por lo tanto existe una correlación clara entre la farmacocinética de dosis única y los efectos terapéuticos, y -en consecuencia los pacientes tienen un perfil farmacocinética- comparable al de voluntarios sanos, admitiéndose que un rango de diferencias en absorción que oscila entre -20% y + 25%, no tiene efecto en los resultados terapéuticos⁶.
Por otra parte, la apariencia, sabor y caducidad pueden ser distintos y los excipientes no pueden ser considerados como moléculas inertes o inactivas, y las distintas sales de un mismo principio activo pueden tener propiedades químicas o biológicas particulares⁷.
En el caso de la epilepsia, la biodisponibilidad puede presentar oscilaciones más amplias debido a múltiples factores, entre ellos el estrecho índice terapéutico, la baja solubilidad, la farmacocinética no lineal, el amplio rango de edad en que se emplean los FAE (neonatos, lactantes, edad infantil, juvenil o adulta), el potencial efecto de interacción en los casos frecuentes de politerapia o la coexistencia de otras enfermedades⁸. Por ello los datos remitidos a la FDA sobre la variabilidad entre genéricos y productos de marca osciló entre 74 y 142% en el caso de pacientes con epilepsia, intervalo de biodisponibilidad a todas luces inaceptable.
Repercusión clínica de la sustitución por genéricos. La repercusión clínica de la diferente bioequivalencia entre los FAE originales o de marca y los genéricos fue valorada⁹ en un grupo de 2285 pacientes bajo tratamiento con CBZ, PHT y VPA, de los que respondieron a un cuestionario el 58.8%, y de ellos un 18.7% habían sido cambiados de un producto de marca a un genérico o viceversa, de los que el 10.8% presentaron problemas documentados de tolerancia o eficacia validados, un 9.9% problemas difíciles de relación no demostrada, un 8.8 tuvieron problemas que no persistieron, y finalmente un 70.5% no presentaron problemas con el cambio.
Encuestas similares se han llevado a cabo en Canadá¹⁰ y un 14% de los pacientes refirió problemas en el cambio del FAE original al genérico. Una particular encuesta llevada a cabo a 6420 neurólogos norteamericanos, contestada por un 7% de los mismos¹¹, señala que un 68% de los pacientes observan un incremento o reaparición de crisis, el 56% efectos adversos e incluso entre el cambio entre varios genéricos un 33% observan incremento o reaparición de crisis y un 27% problemas de tolerabilidad, y todo ello condicionó visitas médicas adicionales, ausentismo y heridas de pacientes.
Por ello, ante la decisión de realizar una sustitución de un FAE de marca por un genérico, se debe considerar las consecuencias clínicas de sobretratamiento, por los efectos secundarios que pueden producirse, o de infratratamiento cuya consecuencia directa es la falta de control de las crisis.
Con respecto al impacto que la reaparición de crisis puede tener en el paciente previamente controlado, podemos señalar entre otras^12-16 la aparición de problemas escolares o laborales, la pérdida de autoestima, la estigmatización, pérdida de independencia vital, riesgo de traumatismo, riesgo de fallecimiento, hospitalización y la no menos importante de falta de restablecimiento del control de las crisis (Tabla 2). Este impacto negativo se recoge en dos estudios transversales en 1974 pacientes y 435 médicos de familia en Canadá, Reino Unido y Francia en el año 2004, mediante encuesta telefónica¹⁷, señalando que entre los pacientes un 23% creían que tras el cambio a genérico se incrementaban las crisis y a un 58% les molestaba el simple hecho del cambio; el 55% de los médicos se oponían al cambio sin su conocimiento, un 27% creían haber tenido empeoramiento en los pacientes y al 31% le incomodaba prescribir un genérico.

TABLA 2.- Impacto de una crisis epiléptica en un paciente previamente controlado^12-16

Estudios de farmacocinética comparando FAE original con genéricos: Se dispone de trabajos que han identificado genéricos que no alcanzan los requerimientos de bioequivalencia con CBZ y DPH^{8, 17, 18} y todos poseemos evidencia clínica con DPH, CBZ, VPA y PMD.
Valor económico de la sustitución de genéricos: Todas las situaciones de las que venimos hablando, tienen una traducción común cual es el aumento del costo económico derivado de cada una de ellas, en contraposición al esperado ahorro dinerario sanitario que se pretende con el uso de los genéricos, independientemente del deterioro de la calidad de vida del paciente difícilmente cuantificable en términos monetarios.
Antes de permitir una sustitución de un FAE de marca por un FAEG, los reguladores deben considerar las consecuencias farmacoeconómicas del binomio gastos adicionales por efectos adversos y/o fracaso terapéutico/ahorro por prescripción de genéricos.
En efecto, el costo de una crisis intercurrente en un paciente previamente estable es tan elevado que supera con mucho el ahorro derivado del uso de genéricos^20-23. El análisis agrupado de tres países de la UE (Reino Unido, Alemania y Francia) puede verse en la Tabla 3 tomada de Jobst y Holmes²¹.

TABLA 3.- Media de costos directos e indirectos durante 3 meses para cinco tipos de frecuencia de crisis²¹

Análisis agrupado de tres países: Reino Unido, Alemania y Francia. Costo medio expresado en libras esterlinas (GBP): Año de valoración 2004.

Un ejemplo paradigmático de lo que venimos diciendo es el estudio realizado sobre dicho costo en el caso de la carbamazepina², en el que el análisis de beneficio/costo de la introducción de su genérico en el 9% de los pacientes epilépticos, aumentaría el gasto sanitario en 2.338.346 € y hasta 6.336.227 € si se hace en el 20% de la población...
Implicaciones medicolegales de la sustitución a genéricos. En el caso de una crisis epiléptica acaecida en un paciente controlado, que recientemente cambió de formulación por una que la Autoridad Sanitaria considera que es equivalente, cuando este cambio se ha producido sin consentimiento informado escrito del paciente y del médico, el responsable es el farmacéutico^{6, 8, 24}. En efecto, el médico no puede informar al paciente de cuál de los genéricos posibles se le va a administrar y no suelen existir datos de biodisponibilidad de cada uno de ellos.
En conclusión, es evidente, como ya han señalado muchos autores^{1, 2, 9} que existen desventajas potenciales del cambio de una FAE original de marca a un genérico entre otras razones por las siguientes:
1. La biodisponibilidad puede ser distinta.
2. Los genéricos por lo general son distintos en cuanto a la apariencia, incluso entre ellos, causando confusión y ansiedad al paciente.
3. Los excipientes pueden no ser inertes.
4. El escalado de introducción y las politerapias pueden alterarse en algunos pacientes.
5. Reaparición de crisis en pacientes bien controlados.
6. La bioequivalencia puede no ser sinónimo de equivalencia terapéutica para los FAE, debido a la variabilidad permitida en los genéricos, en los que se evalúan un reducido número de voluntarios sanos jóvenes y la variabilidad individual de la respuesta a los FAE en el paciente epiléptico, que no son posibles de predecir para un caso determinado.
De todo lo que venimos señalando creemos que podemos resumir los puntos que deben preocupar en la sustitución por genéricos en fármacos antiepilépticos (FAE):
1. Características de la enfermedad epiléptica e importancia de un fracaso terapéutico.
2. Características de los FAE. Riesgo de efectos secundarios, margen terapéutico estrecho, variabilidad individual de la respuesta terapéutica.
3. Complejidad del manejo. Necesidad de escalado gradual, interacciones farmacológicas.
4. Bioequivalencia y equivalencia terapéutica, rango de biodisponibilidad permisible, evaluación de la bioequivalencia, variabilidad individual.
5. Continuidad en la provisión, prescripción inicial y cambio a genérico, cambios de proveedores de genéricos a lo largo del tiempo.
6. Valoración económica. Ahorros y costos potenciales.
7. Situación legal y consentimiento informado. Implicaciones derivadas de efectos secundarios si la sustitución se efectúa sin consentimiento.
Es claro que la pérdida de control en la epilepsia tiene un gran impacto en la calidad de vida del paciente, además de las implicancias clínicas y económicas que se derivan en atención primaria y especializada².
De ahí las recomendaciones restrictivas de diversas instituciones científicas como la American Academy of Neurology²⁰, de la NICE Guidance en 2004²⁵, de la British Epilepsy Association 2005²⁶ o de la Italian League Against Epilepsy 2006²⁷, bajo la argumentación básica de que no hay estudios adecuados controlados y randomizados en que se valore el riesgo/beneficio de los genéricos, ya que si bien pueden tener su valor en el inicio de una monoterapia o como coadyuvantes en adición, no se recomienda su sustitución en pacientes libres de crisis y, además, no se recomienda el cambio entre genéricos^{28, 29, 30}.

Conflicto de interés: No existen conflictos de interés en el contenido de este artículo.

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