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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.63 n.2 Buenos Aires mar./abr. 2003

 

Embarazo en 18 mujeres que padecieron cáncer en la infancia

L. Schwartz, M. L. Pons

Unidad Oncología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires.

Dirección Postal: Dra. Laura Schwartz, Unidad de Oncología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Gallo 1330, 1425 Buenos Aires, Argentina
FAX: (54 - 11) 4327-0555. E-mail: laurabey@xlnet.com.ar

Resumen
Para determinar las consecuencias del tratamiento del cáncer en el embarazo, parto y descendencia de mujeres sobrevivientes de cáncer en la infancia, se entrevistó a 18 de ellas (entre 15 y 49 años de edad) con diagnóstico y tratamiento entre julio 1965 y diciembre de 1982 (15 en la Unidad de Oncología del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez de Buenos Aires  y 3 en la práctica privada) y evaluadas hasta diciembre de 2000. Se consideró las siguientes causas de riesgo durante el embarazo, parto y descendencia: laparotomía, agentes alquilantes, doxorubicina y radioterapia infradiafragmática. Los diagnósticos fueron: linfoma no Hodgkin 6, nefroblastoma 5, retinoblastoma 3, osteosarcoma 1, fibrosarcoma 1, histiocitosis de células de Langerhans 2. Diez pacientes fueron laparotomizadas, 11 tratadas con agentes alquilantes, 8 con doxorubicina y 7 con radioterapia infradiafragmática. Nacieron 10 niñas y 18 varones. No se detectaron anomalías congénitas en los 28 hijos. Dos hermanos, cuya madre padeció retinoblastoma bilateral, heredaron la enfermedad. Es necesario continuar el seguimiento de las mujeres que sobrevivieron al cáncer en la infancia para conocer los efectos del cáncer y su tratamiento en el embarazo, parto y descendencia.

Palabras clave: Cáncer en la infancia; Sobrevivientes; Tratamientos; Descendencia.

Abstract
Pregnancy in 18 women survivors of childhood cancer. To analyze the effect of cancer treatment on pregnancy, delivery and progeny of women survivors of childhood cancer, 18 of them (15 to 49 years of age) were interviewed, with diagnosis and treatment between july 1965 and December 1982 (15 from the Oncology Unit of the Children’s Hospital of Buenos Aires and 3 from a private practice) and evaluated until December 2000. The following potential determinants to suffer adverse effects on pregnancy, delivery and descendence were considered: laparotomy, alkylating agents, doxorubicine, infradiaphragmatic radiotherapy. Diagnoses were: non-Hodgkin lymphoma 6, nephroblastoma 5, retinoblastoma 3, osteosarcoma 1, fibrosarcoma 1, Langerhans cell histiocytosis 2. Ten patients were laparotomized, 11 were treated with alkylating agents, 8 with doxorubicin and 7 with infradiaphragmatic radiotherapy. Twenty-eight offsprings were born. Congenital anomalies were not detected. Inherited cancer was observed in two siblings whose mother had suffered bilateral retinoblastoma. Additional follow-up from woman survivors of childhood cancer is necessary to determine the effect of cancer and its treatment on pregnancy, delivery and offspring.

Key words: Childhood cancer; Woman survivors; Treatment; Progeny.

Con el progreso y el perfeccionamiento en los últimos 30 años del tratamiento del cáncer en la infancia, se ha logrado aumentar las posibilidades de su curación y se observa sobrevida sin evidencia de enfermedad por décadas. Esto determina que los sobrevivientes lleguen a  la edad reproductiva. El cáncer en los niños se trata con cirugía, quimioterapia y/o radioterapia. Cada uno de estos tratamientos puede provocar efectos adversos entre los que se encuentran aquellos que pueden afectar la fertilidad tanto en mujeres como en varones.
En las niñas,  a diferencia de la cirugía (ooforectomía bilateral, histerectomía), el impacto de la quimioterapia o la radioterapia en la función ovárica puede pasar inadvertido en el momento del tratamiento; los agentes alquilantes  y la radioterapia infradiafragmática pueden producir insuficiencia ovárica y afectar tanto la función reproductiva como la producción de estrógenos y pro-gesterona1,2. La quimioterapia,  por su potencial acción mutagénica se considera que  podría causar modificaciones en la estructura cromosómica de las células germinales3,4. La radioterapia infradiafragmática es, también, potencialmente mutagénica para las células germinales y puede afectar el curso de un embarazo. Se sabe que tanto la quimioterapia (especialmente los agentes alquilantes) y la radioterapia pueden inducir efectos teratogénicos o bien provocar abortos espontáneos cuando son administrados en las mujeres durante el primer trimestre del embarazo5. Hay menos información de los efectos deletéreos en el feto o en los hijos de mujeres que padecieron  cáncer en la infancia y que completaron el tratamiento antes de la concepción. Evaluaciones retrospectivas analizan la posibilidad de abortos espontáneos o muertes perinatales en mujeres sobrevivientes de cáncer en la infancia6. Distintas investigaciones tienen como objetivo detectar, en la progenie de los sobrevivientes de cáncer en la infancia, anomalías congénitas y/o el desarrollo de cáncer7,8. Otras,  enfocan el estudio en los riesgos durante el embarazo y parto en mujeres que fueron tratadas con radioterapia infradiafragmática9,10.
El motivo de esta presentación es comunicar una observación, si bien parcial y limitada, de 18  niñas que sobrevivieron al tratamiento del cáncer y fueron madres de 28 hijos.

Pacientes y métodos

De los pacientes atendidos entre julio de 1965 y diciembre de 1982 en la Unidad de Oncología del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez de Buenos Aires, se analizaron las historias clínicas de 663 niñas con tumores sólidos malignos, linfomas e histiocitosis de células de Langerhans, evaluadas hasta diciembre de 2000. No se consideraron las pacientes con tumores malignos del sistema nervioso central y carcinomas de tiroides. De las 663 niñas, fallecieron 329 niñas (310 por enfermedad progresiva o recaídas, 10  por segundo cáncer11 y 9 por intercurrencias infecciosas). Se desconoce la evolución de 232 pacientes que interrumpieron la concurrencia al hospital durante el tratamiento o luego de haberlo terminado.
Un estudio preliminar llevado a cabo en la misma Unidad, desde 1965 a 1986, mostró que 102 niñas sobrevivieron =/+ 5 años desde el diagnóstico12; una evaluación posterior del mismo grupo de pacientes  demostró que 40 niñas sobrevivieron = /+ 15 años desde el diagnóstico13. Se consideró para este estudio 58 mujeres que ingresaron hasta 1982, evaluadas hasta 2000 y  de las cuales 56 sobrevivieron =/+ 15 años desde el diagnóstico y otras 2 , 8 y 10 años, respectivamente, desde el diagnóstico. Se entrevistó a 18 mujeres que tuvieron descendencia y  concurrieron espontáneamente a la consulta luego de que nacieron sus hijos (15 en la Unidad de Oncología y 3 atendidas en la práctica privada). En ellas se consideró diagnóstico y edad en aquel momento,  tratamiento (especialmente cirugía abdominal, agentes alquilantes asociados, doxorubicina y/o radioterapia infradiafragmática), sobrevida en años desde el momento del diagnóstico y  edad en la fecha de última actualización. Las 8 sobrevivientes tratadas con doxorubicina tuvieron evaluaciones cardiológicas en los períodos de embarazo y parto. Se obtuvo algunas informaciones de las características del embarazo y el parto. Con respecto a los hijos se consideró el sexo, la presencia de cáncer y/o anomalías congénitas y edad en la fecha de última actualización.
No es objeto de este trabajo evaluar la incidencia o efecto sobre la fertilidad de los tratamientos quimioterápicos, radioterápicos o procedimientos quirúrgicos, efectuados en niñas con neoplasias.

Resultados

De las 663 niñas que ingresaron en el período mencionado, se consideró para esta presentación 58 (8.74%). En 6 de ellas se observaron los siguientes eventos: una  paciente que padeció nefroblastoma y recibió radioterapia en mediastino y doxorubicina, sufrió 15 años después una miocardiopatía constrictiva y restrictiva, y falleció 3 meses después del transplante cardíaco por  una hemorragia del aparato digestivo14. Una paciente que había presentado retinoblastoma bilateral, 16 años después desarrolló un carcinoma de la órbita y falleció por progresión de enfermedad. Otra sobreviviente que había padecido un carcinoma de saco vitelino de ovario por lo que sufrió una ooforectomía, presentó un bocio nodular y 10 años después desarrolló un rabdomiosarcoma de útero por lo que se le practicó una histero-salpingooforectomía ampliada (esta joven sobrevivía 5 años luego de este evento sin evidencia de enfermedad maligna). Una niña, que a la edad de 1 año, se le diagnosticó un rabdomiosarcoma de región cérvico-retro-auricular, desarrolló 12 años después un carcinoma de tiroides (luego de 6 años sobrevivía sin evidencia de enfermedad maligna). Una niña que a los 4 meses de edad presentara un retinoblastoma unilateral, a los 9 años de edad desarrolló una leucemia linfoblástica aguda y actualmente, a los 16 años de edad se encuentra sin evidencia de enfermedad maligna. Una paciente con síndrome de Hand-Schüller-Christian falleció a la edad de 19 años como consecuencia de panhipopituitarismo y disfunción neurológica.
De los otros 52 casos, 6  estaban embarazadas en la última consulta (se desconoce la evolución de los embarazos), 15 fueron madres y en las 31 restantes no se tuvo datos sobre su fertilidad.
En la Tabla 1 se indican  los datos más relevantes del tratamiento de las 18 sobrevivientes que fueron madres. Los diagnósticos fueron: linfoma no Hodgkin 6 (abdominal 5, cavum 1), nefroblastoma 5, retinoblastoma 3, osteosarcoma de fémur 1, fibrosarcoma de región inguino-femoral 1, histiocitosis de células de Langerhans (forma poliostótica) 2. La edad en el momento del diagnóstico varió entre los 5 meses y 13 años (mediana 4 años 6 meses). En las 5 pacientes con linfoma no Hodgkin abdominal se efectuó laparotomía (en 4 de ellas con resección tumoral y en 1 sólo biopsia) y quimioterapia. En la niña que presentó el linfoma no Hodgkin de cavum se realizó biopsia y quimioterapia. En los 5 casos de nefroblastoma se efectuó nefrectomía, todas recibieron quimioterapia y 4 radioterapia. Se practicó enucleación bilateral en los 2 casos que presentaron retino-blastoma bilateral (una de ellas se trató con quimioterapia y radioterapia); en el caso del retinoblastoma unilateral se enucleó el globo ocular afectado y se trató con quimioterapia y radioterapia. La paciente que padeció osteosarcoma se trató con una desarticulación coxo-femoral y quimioterapia. La paciente que presentó fibrosarcoma de región inguino-femoral requirió dos cirugías (resección) y radioterapia. En los 2 casos de histiocitosis de células de Langerhans el diagnóstico se realizó por biopsia ósea; ambas niñas recibieron quimioterapia y en una de ellas se efectuó radioterapia. De los 18 casos presentados, en 11 la quimioterapia incluyó agentes alquilantes (ciclofosfamida y cisplatino); 8 recibieron doxorubicina; 7 casos se trataron con radioterapia infradiafragmática. La sobrevida en años desde el momento del diagnóstico varió entre 8 y 37 (mediana 20 años). La edad en el momento de última actualización osciló entre 15 y 49 años (mediana 23 años 6 meses).

 

Las 18 mujeres dieron a luz 28 hijos (Tabla 2). El rango de edad de los mismos en la última actualización  fue de 1 mes y 22 años (mediana 3 años 6 meses). Una paciente que padeciera linfoma no Hodgkin abdominal y en quien fue necesaria una segunda laparotomía para cierre de colostomía cursó 2 embarazos (del primero nació un varón por vía baja y del segundo un par de gemelas, de las cuales una nació por vía baja y la otra por cesárea). En  3 casos, que también padecieran linfoma no Hodgkin abdominal, fueron necesarias en una de ellas (que había sufrido una segunda laparotomía para confirmar remisión completa del tumor) sendas cesáreas para los 2 hijos, por aumento de la tensión arterial durante el embarazo, y en las otras dos cesárea por falta de dilatación. De las 4 sobrevivientes que padecieron nefroblastoma y fueron irradiadas, 2 de ellas dieron a luz  bebés prematuros (un sietemesino y un octomesino). De los 2 casos que presentaron retinoblastoma bilateral, una de ellas tuvo un varón y luego una niña (ambos con retinoblastoma bilateral) y la otra 2 hijas sanas. El caso que presentara retinoblastoma unilateral tuvo un hijo inmaduro  nacido por cesárea que falleció al mes de vida por aspiración de secreciones. La paciente que padeció un osteosarcoma cursó los embarazos normalmente y tuvo 2 varones. La sobreviviente que desarrolló un fibrosarcoma de región inguino-femoral  dio a luz a un niño y posteriormente sufrió 2 abortos espontáneos por miomatosis uterina que requirió histerectomía. De las 2 sobrevivientes de histiocitosis de células de Langerhans una tuvo 2 hijos y otra 1. Con excepción de los dos hijos de la madre con retinoblastoma bilateral, ningún otro hijo presentó hasta la fecha desarrollo de cáncer. En ninguno de los 28 hijos se encontraron anomalías congénitas.

 

 Discusión

Los cánceres que se pueden transmitir a la descendencia (especialmente el retinoblastoma y con menor frecuencia el nefroblastoma y el neuroblastoma) y los posibles efectos del tratamiento anticanceroso sobre el material genético  constituyen el mayor riesgo para los hijos de los sobrevivientes de  cáncer en la infancia. Otros aspectos, no menos graves, para las mujeres curadas de cáncer en la infancia, son los vinculados a los potenciales efectos adversos tardíos del tratamiento (lapa-rotomías, radioterapia infradiafragmática y quimioterapia) que pueden afectar el curso del  embarazo y el parto. Las laparotomías pueden dar lugar a cuadros de  seudoobstrucción u obstrucción intestinal aguda. De las 10 pacientes laparotomizadas, el curso del embarazo se vio afectado en dos de ellas que padecieron nefroblastoma y que habían recibido radioterapia infra-diafragmática (una dio a luz a un bebé sietemesino y la otra a un bebé octomesino); la prematurez concuerda con lo observado en una investigación de los hijos de las sobrevivientes de tumor de Wilms, que habían sido irradiadas y  en quienes encontraron un riesgo elevado de mortalidad perinatal y un exceso de bajo peso al nacer comparado con la población general9. Por otra parte, la radioterapia infradiafragmática  suele afectar las estructuras músculo-esqueléticas y puede provocar  fibrosis vascular del útero ocasionando disminución de la elasticidad del órgano, lo que podría traer como consecuencia deformación en la posición fetal, abortos espontáneos o partos prematuros. Byrne comprobó que las adolescentes que, entre los 13 y 19 años de edad, fueron tratadas con radioterapia infradiafragmática asociada a agentes alquilantes, tienen un riesgo 4 veces mayor que la población general de presentar menopausia adelantada alrededor de los 30 años de edad, lo que disminuye el tiempo de la capacidad de tener descendencia15. Se  ha evaluado el efecto de distintos citostáticos sobre las gónadas femeninas y se observó que los que más posibilidades tienen de provocar amenorrea permanente son el busulfán, el clorambucil y la ciclofosfamida. El efecto de la ciclofosfamida en la función ovárica ha sido especialmente estudiado en mujeres jóvenes con cáncer de mama, y en una evaluación de 18 mujeres premenopáusicas que recibieron dosis totales entre 8.4 gr y 39.9 g, 15 desarrollaron amenorrea permanente16. Un informe de Stillman muestra que de 88 pacientes tratadas por cáncer en la infancia ninguna desarrolló insuficiencia ovárica17. En un análisis de los efectos de la quimioterapia sobre la función ovárica, Averette concluye que la quimioterapia en niñas menores de 17 años no es una causa principal de disfunción ovárica18. La dosis recibida de ciclofosfamida (con dosis acumuladas que variaron de 3.3 a 20 g/m2 y con una mediana de 8.4 g/m2) no afectó la fertilidad en las mujeres acá presentadas, incluso en 2 de ellas en que a la ciclofosfamida se agregó radioterapia infradiafragmática; se debe tener en cuenta que 15 niñas se encontraban en la etapa pre-puberal de desarrollo, momento en que el ovario es más resistente a las combinaciones tradicionales del tratamiento del cáncer, ya que en esta etapa los oocitos se encuentran en estado quiescente y esto los hace menos susceptibles al efecto de la quimioterapia y la radioterapia. Por los eventuales efectos adversos tardíos de los antra-ciclínicos puede verse afectado el curso del embarazo y/o el parto por el desencadenamiento de una insuficiencia cardíaca. Si bien se han observado durante el embarazo o parto, casos con insuficiencia cardíaca por doxo-rubicina19,20, ninguna de las 8 mujeres que recibieron esta droga (las dosis acumuladas variaron de 135 a 540 mg/m2 con una mediana de 360 mg/m2) presentó signos de insuficiencia cardíaca. Singal ha demostrado en un estudio que la insuficiencia cardíaca congestiva por doxorubicina se presenta en el 4% de los pacientes que han recibido dosis acumuladas entre 500 y 550 mg/m2, incidencia que sube al 18% cuando la dosis acumulada llega a 600 mg/m2 21.
De los 3 casos de retinoblastoma se observó transmisión hereditaria sólo en un caso de retinoblastoma bilateral. Esta es una enfermedad de transmisión hereditaria autosómica dominante, de tal manera que en las formas bilaterales se enfrenta un riesgo del 50% de transmitir el gene a cada uno de sus hijos. Cuando un sobreviviente padeció la forma unilateral la posibilidad de transmisión disminuye al 10%. El hijo de la joven que había padecido retinoblastoma unilateral falleció al mes de vida, por lo que no hubo seguimiento. Byrne observó en una serie de 56 sobrevivientes de este tumor que el porcentaje de mujeres y varones que tenían conocimiento de la posibilidad de transmitir la enfermedad a sus hijos y no tuvieron hijos fue mayor que el de la población general22. Al respecto, distintas investigaciones observaron que con excepción del retinoblastoma, el desarrollo de otro cáncer en los hijos de sobrevivientes de cáncer en la infancia no difiere significativamente de aquellos esperados en la población general4,23.
Ninguno de los 28 hijos presentó anomalías congénitas. Se debe tener en cuenta que las pacientes fueron tratadas con protocolos diseñados entre 1965 y 1980, por lo que no se puede descartar la posibilidad de que nuevos agentes farmacológicos y modalidades terapéuticas puedan aumentar o disminuir el riesgo al desarrollo de malformaciones congénitas en la descendencia.
Con excepción de la paciente que sufrió 2 abortos espontáneos por miomatosis uterina, ninguna de las demás mujeres sufrió un aborto espontáneo, hecho que concuerda con lo observado por Chiarelli6.
Con la excepción de los 2 partos prematuros, en este análisis los tratamientos no afectaron en mayor grado el embarazo ni el parto  de los casos acá presentados. Si bien es un grupo pequeño de casos, las consecuencias que, eventualmente, podrían padecer ellas mismas en futuros embarazos y toda otra mujer que haya sido tratada por cáncer en la infancia exige un seguimiento prolongado. Ya adolescentes, deberían recibir, en algún momento, información no sólo acerca de las posibilidades, o no, de quedar embarazadas mediante estudios de la fertilidad; aún hoy es poco lo que se conoce del impacto psicológico y social que provoca el conocimiento de sufrir infertilidad en adultos jóvenes que padecieron cáncer24. Deberían estar advertidas de los eventuales riesgos que podrían ocurrir durante la gestación y/o el parto, todas las pacientes que recibieron quimioterapia (especialmente quienes fueron tratadas con antraci-clínicos) o radioterapia infradiafragmática. También sugerir el asesoramiento genético antes de la concepción. Una vez madres, es conveniente no perder el contacto con ellas y sus hijos ya que poco se sabe sobre eventuales mutaciones recesivas que puedan desencadenar afecciones en descendientes futuros.

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Recibido: 10 de julio de 2002
Aceptado: 6 de noviembre 2002