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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.63 n.5 Buenos Aires sept./oct. 2003

 

Vacunación antineumococo en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico

Pisoni, C.,  Sarano, J.,  Benchetrit, G.,  Rodríguez, D., Suárez, L.,   Perrota, C.,   Manni, J.

Servicios de Inmunología e Infectología, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Resumen
Se evaluó la respuesta de anticuerpos específicos, aparición de autoanticuerpos y actividad de la enfermedad en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) luego de la inmunización con vacuna polivalente para neumococo. Se inoculó, con vacuna 23 valente para neumococo, a  37 pacientes con diagnóstico de LES; previamente y a las 12 semanas post vacunación se determinó los autoanticuerpos, el nivel de complemento sérico y la actividad de la enfermedad aplicando el índice SLEDAI y la respuesta de los anticuerpos IgG contra antígenos polisacáridos capsulares. En 30 pacientes (85.7%) los anticuerpos duplicaron el valor basal alcanzando de esta manera, el nivel estimado protector. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los índices de actividad post vacunación. En conclusión: en esta serie de pacientes lúpicos, la inmunización con vacuna 23 valente no provocó reactivación de la enfermedad, e indujo una adecuada respuesta de anticuerpos en el 85% del grupo. No se registraron efectos adversos generales o locales que motivaran alguna medicación o internación de ningún paciente.

Palabras clave: Lupus eritematoso sistémico. Vacunación. Antineumococo.

Abstract
The objective of the study was to evaluate antibody response, autoantibodies induction and disease activity in  systemic lupus erythematosus (SLE) patients after  polyvalent pneumococcal vaccination. SLE patients (n 37) were vaccinated with 23 valent pneumococcal vaccine. Systemic lupus erythematosus disease activity index (SLEDAI) and specific IgG antibodies against pneumococcus were measured before and after vaccination. After inoculation 30 patients (85.7%) duplicated IgG anti pneumococcus baseline value, reaching protective levels of antibodies. We did not find significant differences in disease activity up to three months after vaccination. In conclusion: after vaccination of this lupus population an 85.0% antibody response was obtained,  without temporal associated disease flare or any serious adverse event.

Key words: Systemic lupus erythematosus. Vaccine. Pneumococcal antibodies.

   Las causas más frecuentes de mortalidad en pacientes con LES son las infecciones, la actividad de la enfermedad o una combinación de ambas. La existencia de tratamientos inmunosupresores ha contribuido a mejorar la sobrevida pero también al aumento de las infecciones, ya sean oportunistas o no oportunistas1.
   La neumonía, la meningitis, la sepsis y otras complicaciones de la infección por neumococo son causa de enfermedad grave y muerte en pacientes esplenectomi-zados,  con LES, y otros inmunosuprimidos2, 3.
   Así, solamente en EE.UU., las infecciones por neu-mococo son la causa de 500.000 neumopatías, 3.000 sepsis, 7.000.000 de otitis y de 40.000 muertes anuales;. A pesar de estas cifras, se ha considerado que la vacunación específica es subutilizada4.  En LES, la neumopatía es la causa del 15 al 25% de las muertes5, y si bien estos pacientes se consideran candidatos potenciales para recibir la vacuna antineumocóccica, persiste cierta incertidumbre acerca de la seguridad y eficacia del procedimiento6-9 ya que si bien hubo trabajos mostrando que la estimulación con distintos antígenos patógenos podría ser segura en pacientes con LES, también es discutido si éstos tendrían la capacidad de generar un adecuado nivel de anticuerpos o si la inmunización podría provocar activación de la enfermedad2.
   En este estudio se evaluó la respuesta de anticuerpos en pacientes con LES luego de la inmunización con vacuna polivalente para neumococo, observando si aquellos alcanzarían un nivel estimado como protector. También se investigó la aparición de autoanticuerpos y la posible modificación de la enfermedad post vacunación.

Materiales y métodos

Se efectuó una observación con muestras apareadas siendo cada paciente su propio control antes y después de la vacunación para neumococo.
   Se invitó a participar del estudio a pacientes con diagnóstico de LES pertenecientes a la población concurrente a los consultorios externos o internados en el Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari (IDIM), que reunían más de 4 criterios de la clasificación ACR (American College of Rheuma-tology) y con más de un año de evolución de su enfermedad.
   Fueron excluidos aquellos que presentaban al momento de la vacunación: enfermedad activa evidenciada por la aplicación del SLEDAI10 (systemic lupus erythematosus disease activity index) con un score mayor a 15, los que hubieran sido vacunados previamente y los  que, asociado al diagnóstico de LES, presentaran otra enfermedad que pudiera alterar la respuesta inmunológica (diabéticos, HIV positivos, trasplantados).
   De los vacunados, 35 pacientes mujeres cuya edad promedio fue 40 años ± 13.02 (rango 17-80), fueron seguidas durante 12 semanas; en el momento de la vacunación 11 estaban medicadas con antiinflamatorios no esteroides, 13 recibían antimaláricos (hidroxicloroquina), 3 recibían más de 10 mg de meprednisona, 26 recibían menos de 10 mg, 6 no recibían corticoesteroides y 4 pacientes, que tenían compromiso renal, recibían pulsos mensuales endovenosos de ciclofosfamida asociada a meprednisona (Tabla 1).

   Se inoculó a los pacientes por vía intramuscular con vacuna 23 valente para neumococo Pneumo 23â (Laboratorio Aventis-Pasteur). Todos los pacientes tenían historia clínica previa en el IDIM, efectuándose antes de la vacunación un examen físico completo y análisis de laboratorio: hemograma, hepatograma, orina, creatinina, urea, ionograma y estudio inmunológico: anticuerpos antinucleares (FAN), anticuerpos anti-ADN, Ro, La, Sm, RNP, SCL 70 y nivel de complemento sérico (CH50%).
   Se efectuó valoración de SLEDAI al inicio, en el caso de que hubiera demanda clínica, y a las 12 semanas postvacu-nación; un aumento de 3 puntos sería considerado como reactivación de la enfermedad. El nivel de complemento, el FAN y los anticuerpos anti-ADN fueron controlados 12 semanas después de la vacunación.
   Se cuantificaron los anticuerpos isotipo IgG contra antígenos polisacáridos pre y post vacunación con técnica de ELISA Bindazyme tm ANTI-PCP IgGâ (The Binding Site). Este procedimiento detecta en forma no discriminada y conjunta, los anticuerpos contra los siguientes antígenos capsulares: 1, 2, 3, 4, 5, 6b, 7f, 8, 9n, 9v, 10a, 11a, 12f, 14, 15b, 17f, 18c, 19a, 19f, 20, 22f, 23f, 33f (nomenclatura danesa). Los valores se expresan como proteína mg/l y el rango de sensibilidad es de 3.3 a 270.0 mg/l. Se estima que la respuesta sería protectora si las concentraciones de anticuerpo IgG se duplican en un período de 2 a 3 semanas11.

Análisis estadístico: la estadística descriptiva se realizó mediante las medidas de dispersión central habituales según las características de las variables. Se utilizaron medidas no paramétricas para muestras apareadas. Para todos los análisis se utilizó el programa estadístico de Stata versión 8.

Resultados

De los 37 pacientes vacunados, dos no concurrieron al control final y fueron excluidos.
   Los anticuerpos IgG antineumococo prevacunación mostraron una media de 82.34 (DS 62.39), con un rango de 9 a 270, mediana 73 y con una distribución similar a la observada en vacunados no lúpicos. La cantidad de proteína IgG específica post vacunación varió entre 31 y >270, con una media de 244.02 (SD 61.12) y mediana 270. Aplicando el test de Wilcoxon Signed-Rank para muestras apareadas se halló una diferencia estadística-mente significativa (p<0.0001). La actividad de la enfermedad pre vacunación valorada mediante el SLEDAI, tuvo una media de 5.42 (DS 3.54), una mediana de 4 y un rango de 0 a 15 y luego de la vacunación solamente dos pacientes experimentaron un aumento de más de tres puntos en el score, siendo la media 4.82 (DS 3.41), mediana 4 y rango de 0 a 12. Estos valores son estadísticamente no significativos y no tuvieron repercusión clínica (Tabla 2). A las 12 semanas post vacunación, todos los pacientes registraron un aumento de los anticuerpos y 30 de ellos (85.0%) duplicaron el valor basal, alcanzando de esta manera el nivel estimado protector. Un alto valor inicial de anticuerpos fue detectado al inicio en sólo tres pacientes, y post vacunación se constató en éstos un aumento que alcanzó el máximo detectado por el método.

   Los exámenes de laboratorio, luego de la vacunación, no mostraron cambios significativos, detectándose un aumento de anticuerpos contra ADN en solo 3/35 (8.5%) y una disminución del nivel de complemento CH50 en 2/35 (5.7%);  el título de FAN se mantuvo sin variaciones. En solo un paciente se detectó evidencia clínica de activación lúpica.
   Algunos efectos adversos consistentes en dolor, eritema local, prurito, fiebre, disfonía, lipotimia (1 caso) fueron observados en 9 pacientes (25.7%), ninguno requirió internación y solo  tratamiento sintomático.

Discusión

Una preparación de antígenos purificados correspondiente a 14 serotipos de polisacáridos capsulares fue licenciada en 1979, en 1983 estuvo disponible otra proveniente de 23 serotipos, que incluía los más frecuentes y resistentes a la penicilina en las infecciones causadas por esta bacteria.
   La eficacia de la vacuna ha sido valorada según la respuesta serológica en pacientes normales y la protección a grupos con alto riesgo para contraer enfermedad neumocóccica grave.
   En adultos sanos se ha demostrado una excelente respuesta con elevación de dos o más veces la valoración basal de anticuerpos circulantes medidos por radioinmunoensayo (RIA). Los valores altos persisten por cuatro años en la mayoría de los sujetos (80.0%), se han detectado variaciones según los distintos serotipos y en los grupos de alto riesgo los títulos podrían decrecer después de dos a tres años12.
   La vacuna ha sido también probada en ancianos, en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, diabetes mellitus, alcoholismo crónico, observándose en la mayoría de estos casos una respuesta comparable a las de personas normales13.
   Sin embargo, se ha comunicado que los pacientes infectados por HIV, como los sometidos a transplante renal, cardíaco o a hemodiálisis crónica, tienen una menor respuesta a la vacuna14-16.
   La incertidumbre sobre la posible reactivación de la enfermedad luego de inmunizaciones, se instala 50 años atrás, cuando fue comunicado que tres estudiantes de enfermería habrían desarrollado LES luego de la vacunación contra neumococo y fiebre tifoidea17. Por otro lado, en un estudio desarrollado en el IDIM con participación de uno de los autores del presente trabajo, se había evidenciado que, luego de un estímulo inmunológico inespecífico, los pacientes con LES exacerbaban la respuesta inmune con la aparición de diversos anticuerpos18. Esto parecía posteriormente confirmado por otros autores, que inyectando conejos y ratas con oligopéptidos, mostraban que estos animales desarrollaban alteraciones inmunológicas con aparición de autoanticuerpos contra antígenos diferentes a los utilizados19.
   Así, la vacuna contra la hepatitis B (HVB) y también la de la influenza, han generado posteriormente preocupación y controversia dada la variedad de trastornos autoimnunes relacionados temporalmente con su aplicación, por ejemplo esclerosis múltiple y Guillain-Barre, como también comunicaciones referidas a la aparición de LES20-24. Aunque posteriormente y en series mayores no se pudo evidenciar una relación causal25, no se podría descartar la posibilidad de estas inducciones adversas en algunos casos de grupos especiales.
   Un estudio controlado realizado en 1978 con 40 pacientes que recibieron vacuna de polisacárido neumo-cóccico26 no demostró cambios en la actividad de la enfermedad; luego Lipnik y col. vacunaron 77 pacientes con antígeno neumocóccico no observando cambios en la evaluación clínica pre y post inoculación27. En 1998 Battafarano y col. vacunaron simultáneamente 73 pacientes de LES con antitetánica, antineumocóccica y haemofilus sin observar reactivación de la enfermedad, pero aquellos que tenían mayor índice de actividad y tratados con inmunosupresores tuvieron menor respuesta9.  G.W. Williams28 y col. evaluaron la respuesta contra influenza en 40 pacientes, demostrando en aquellos con enfermedad activa una menor respuesta que en los pacientes en remisión. Elkayan y col.2 luego de la vacunación de pacientes lúpicos contra neumococo, observaron una respuesta disminuida en el 20% comparados a pacientes con artritis reumatoidea y controles sanos. Así, la capacidad de generar anticuerpos protectores en pacientes con LES, con o sin tratamiento inmunomodulador, sería otro punto de discusión.
   Existen recomendaciones de organismos nacionales e internacionales referentes a la vacunación que incluye pacientes lúpicos y tratados o no con inmunosupresión8, 29-33.
   A pesar de todo lo mencionado, sigue siendo necesario para indicar en forma más precisa  diversas preparaciones para la vacunación en pacientes con LES, aumentar la información sobre la capacidad de generar una respuesta protectora excluyendo una reactivación autoinmune.
   En el presente estudio efectuado con nuestra población de pacientes lúpicos, se comunica que la inmunización con vacuna 23 valente contra neumococo no provocó reactivación de la enfermedad, ya que sólo dos pacientes aumentaron más de tres puntos el score de SLEDAI dentro de los tres meses post vacunación y esta incidencia no es mayor a lo esperable teniendo en cuenta registros contemporáneos de un grupo de LES no vacunados atendidos en el IDIM  (datos no mostrados). La respuesta fue adecuada, alcanzando los niveles deseados en el 85.7% de los pacientes. El tratamiento inmunomodulador aparentemente no interfirió en la respuesta de los cuatro pacientes que recibían ciclofos-famida y corticoides, ya que a los tres meses habían duplicado el valor basal de anticuerpos. Dado el beneficio que la vacunación proporciona a la población en mayor riesgo para adquirir infecciones, es necesario promover los programas de vacunación y dar cumplimiento a las recomendaciones de los organismos oficiales para dichos casos. También es necesario obtener información sobre la seguridad y eficacia de otras vacunas (haemophilus, meningococo, varicela y polio) cuando son aplicadas a pacientes con enfermedades reumatológicas, ya que dicha información es escasa o ausente12. Cualquier efecto adverso en relación temporal con la aplicación de alguna vacuna en pacientes con alteración inmune o enfermedad reumatológica, debiera ser comunicado para que posibles asociaciones frecuentes fueran investigadas apropiadamente.

Agradecimientos: A Aventis Pasteur por la provisión de las dosis necesarias de vacuna Pneumo 23®, y el apoyo financiero para la compra de los equipos de ELISA y ayuda técnica.

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Recibido: 24 de junio de 2003
Aceptado: 4 de agosto de 2003

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