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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680On-line version ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.63 no.5 Buenos Aires Sept./Oct. 2003

 

Cómo se asegura la calidad de un producto medicinal

   Los altos requerimientos de calidad de los productos medicinales están reflejados en la siguiente definición: «La calidad de los productos medicinales es la suma de todos los factores que contribuyen directa o indirectamente, a la seguridad, efectividad y aceptabilidad del producto».
   ¿Cuáles son las condiciones particulares para asegurar la calidad de los productos medicinales?
   Durante la fase farmacológica de investigación y desarrollo: La investigación y desarrollo de un nuevo fármaco exige la realización de ensayos preclínicos en distintas especies animales a fin de determinar su efectividad, toxicidad y modo de actuar. Cuando el comportamiento de la droga en estos ensayos preliminares resulta satisfactorio, comienza la etapa de los ensayos clínicos en seres humanos a fin de establecer los parámetros farmacocinéticos de la misma, los procesos metabólicos, vías de eliminación y determinación de la dosis óptima; primero sobre voluntarios sanos y luego en pacientes con la enfermedad para cuyo tratamiento se utilizará la droga. El estudio de la farmacocinética permite conocer la biodisponibilidad de la droga. Estos ensayos, que deben llevarse a cabo inevitablemente durante la etapa de investigación del fármaco, no pueden aplicarse en los ensayos de calidad de rutina.
   Durante la fase de desarrollo de métodos de elaboración y control: Durante el diseño de una forma farmacéutica deberán realizarse los siguientes estudios  de calidad: en primer lugar es necesario lograr una composición cuidadosamente balanceada, cualitativa y cuantitativamente, a fin de mantener las propiedades terapéuticas deseadas durante toda la vida útil del producto. Pequeñas variaciones en la pureza, contenido del principio activo u otros ingredientes o en el proceso de elaboración, pueden alterar significativamente el efecto del producto final.
   Una vez completado el desarrollo de la forma farmacéutica se procede a estandarizar la calidad de la droga activa y de los otros componentes auxiliares de fabricación, así como los procesos de elaboración. Sólo así es posible garantizar la reproducción de la calidad del diseño.
   Concomitantemente se realiza la selección y desarrollo de métodos químicos, físicos y biológicos adecuados que posean una buena correlación con el efecto biológico en humanos, y que puedan ser utilizados para determinar la calidad del producto lote a lote y asegurar la reproducibilidad de las características fundamentales del mismo.
   Regulaciones oficiales: Debido a su complejidad, la calidad medicinal de los productos no puede ser evaluada por los consumidores. Por lo tanto tradicionalmente las autoridades sanitarias han jugado un papel muy importante para proteger a la población de productos peligrosos o ineficaces.
   Generalmente cada país cuenta con una Farmacopea Nacional, redactada por un Comité de Expertos designado por las Autoridades Sanitarias, donde se fijan los estándares de calidad de las drogas y de algunos medicamentos. Existen además otras farmacopeas internacionalmente reconocidas tales como la USP (Farmacopea de los Estados Unidos), la BP (Farmacopea Británica) y la EPh (Farmacopea Europea) que contribuyen al establecimiento de dichos estándares  de calidad, así como a uniformar las metodologías operacionales.
   En nuestro país el laboratorio elaborador o el representante, cuando se trata de productos importados, debe obtener una habilitación del Ministerio de Salud, para lo cual debe cumplir con los requisitos que marca la Ley 16463/64, su decreto reglamentario 9763,/64 y posteriores Resoluciones y Disposiciones de actualización.
   Las reglas contenidas en las Buenas Prácticas de Manufactura, emitidas por la OMS, actualizadas en 1992 y aprobadas por la Asamblea Mundial de la Salud, constituyen la guía adoptada por nuestras Autoridades para otorgar la aprobación de un establecimiento destinado a la elaboración de medicamentos (Disposición N° 853/99). La constatación del cumplimiento de estas exigencias está a cargo de inspectores. Asimismo todos los medicamentos que se comercializan deben contar con un certificado de autorización de las autoridades sanitarias nacionales. El organismo encargado de otorgar las licencias a los Laboratorios y de autorizar el Registro de un producto farmacéutico es el Ministerio de Salud a través de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) y del Instituto Nacional de Medicamentos (INAME) que es el responsable de verificar el cumplimiento de las reglamentaciones emitidas por el Ministerio de Salud o la ANMAT.
   El registro de un producto medicinal debe hacerse mediante la presentación de una monografía que contiene la información requerida, según se trate de un producto de importación o de elaboración local. Los requisitos están establecidos en la misma Ley 16463 y los Decretos 150/92, 1890/92, y 177/93 y sus Resoluciones Reglamentarias. Cuando la monografía presentada satisface estos requerimientos, la ANMAT emite un número de certificado de aprobación que debe figurar en rótulos y prospectos. Actualmente, antes del lanzamiento al mercado de un producto aprobado, inspectores del INAME visitan el laboratorio para verificar la existencia de toda la documentación y equipos declarados en la monografía  y para comprobar el buen funcionamiento de los métodos de elaboración y de control.
   Equivalencia entre productos farmacéuticos: Las principales preguntas que se plantean los profesionales de la salud sobre la equivalencia entre medicamentos son: ¿Existen diferencias significativas entre los productos farmacéuticos comercialmente disponibles, conteniendo cantidades iguales del mismo principio activo? ¿Cuál es la naturaleza de esas diferencias? ¿Cuáles son los factores responsables?
   Dos medicamentos que contienen la misma sustancia activa, bajo la misma forma farmacéutica, conteniendo la misma sustancia activa, en idéntica dosis, podrían no ser equivalentes desde el punto de vista terapéutico en caso de no cumplir las condiciones siguientes.
   Las características fundamentales  de bioequivalencia que son: a) biodisponibilidad; b) uniformidad de contenido; c) velocidad de disolución; d) conservabilidad. La primera se comprueba con métodos in vivo, mientras que las tres últimas mediante ensayos físico-químicos in vitro. Algunas drogas requieren efectuar dosajes biológicos o microbiológicos.
   Como se dijo antes, los ensayos in vivo, por largos y costosos, sólo se realizan durante el período de investigación y desarrollo, mientras que los ensayos físico-químicos y en algunos casos biológicos, se deben efectuar  para cada lote de elaboración. La implementación se logra mediante: un buen control de calidad sobre el producto terminado (Buenas Prácticas de Laboratorio, Good Manufacture Practices, GLP), la utilización de equipos adecuados y validados (tanto para la producción como para el control de calidad), el cumplimiento de las GM), el establecimiento de controles en proceso (IPC) perfectamente sistematizados.
   Controles en proceso (IPC): El control sobre el producto final es insuficiente para garantizar la calidad del medicamento. Para asegurar que el proceso de elaboración se encuentra bajo control, actualmente se emplean controles durante el proceso. La fabricación de un producto farmacéutico comprende varias etapas, algunas de las cuales, por su complejidad, requieren personal altamente calificado y estricto cuidado en las condiciones de tiempos, temperatura, humedad, etc. Dado que los métodos utilizados para analizar la calidad del producto sobre todas y cada una de las etapas de la elaboración casi siempre implican la destrucción de las muestras, lo cual limita la cantidad de muestras a ensayar debido al alto costo que esto representa, se acepta la aplicación de métodos estadísticos, haciendo la extracción de muestras en puntos críticos del proceso. Estas muestras son sometidas a ensayos, generalmente rápidos y sencillos, que permiten comprobar si el producto cumple con las especificaciones correspondientes a la etapa que se está llevando a cabo.
   Procedimientos estándar operativos (Standard Operational Proceedings, SOP's): De acuerdo a lo establecido por las GMP  todos los métodos de elaboración, control, almacenamiento y distribución, incluidos los procedimientos de limpieza de equipos y locales, deben estar detalladamente descritos y periódicamente revisados y actualizados. Además, cada sector deberá contar con planillas donde se registren, para cada lote, los pasos realizados, fecha y firma del responsable de la operación (por ejemplo cantidad real pesada, tiempo de secado de una mezcla, etc). Estas planillas se adjuntan y archivan con la documentación del lote. Lo mismo sucede con los procedimientos aplicados en el laboratorio de control (método de muestreo del material que ingresa, métodos de control y protocolos de análisis de dichos materiales, etc.). Por otra parte el laboratorio deberá contar con SOP's para los retiros del mercado; tratamiento de reclamos externos; manejo de devoluciones, entre otros.
   Una mayor armonización internacional de los requerimientos de calidad así como de la legislación y GMP, puede ayudar considerablemente a mantener el costo del aseguramiento de la calidad dentro de límites razonables. Sin embargo, aun si no existieran limitaciones económicas, nunca se podría garantizar en un 100% la seguridad de un producto medicinal. Las advertencias y la prescripción médica, así como las condiciones físicas, y de conservación las reacciones biológicas de cada  paciente constituyen factores importantes.
   A pesar de que la seguridad de una medicación no es absoluta, los cuidados para maximizar su  calidad resultan fundamentales para el bienestar y confort del paciente, y para alcanzar los resultados esperados con su empleo.

María Elena Agosti

e-mail: maria-agosti@hotmail.com

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