Síndrome de enmascaramiento en un paciente con un linfoma primario del sistema nervioso central

Mazzei J. A. ¹, Campos A. L. ¹, Melero M. J. ¹, Schlaen A. ², Argento C. ²,  Zarate J. O. ³

¹1^a Cátedra de Medicina,
² Cátedra de Oftalmología,
³ Departamento  de Patología, Patología Ocular, Facultad de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Resumen
Se describe el caso de un varón de 37 años con un linfoma primario del sistema nervioso central y con múltiples localizaciones supra e infratentoriales. El paciente presentaba manifestaciones de inflamación intraocular como expresión de su neoplasia intracraneana (síndrome de enmascaramiento) y linfocitopenia –con un recuento disminuido de CD4– como representación de una inmunodeficiencia cuya etiología no logramos identificar. El diagnóstico de linfoma se confirmó a través del estudio citológico del humor vítreo. El paciente falleció 10 meses después del comienzo de los síntomas.

Palabras clave: Linfoma primario del sistema nervioso central; Linfoma no Hodgkin; Síndrome de enmascaramiento; Uveítis.

Abstract
We report the case of a 37-year-old, white male with a primary central nervous system lymphoma with multiple supra and infratentorial locations. The patient developed manifestations of intraocular inflammation secondary to the intracranial neoplasm (masquerade syndrome) and lymphocytopenia -with a low CD4 cell count- representing an immunodeficiency state which etiology was undiagnosed. The diagnosis of lymphoma was established by vitreous cytology. The patient died 10 months after the beginning of the symptoms.

Key words: Non-Hodgkin’s lymphoma; Primary central nervous system lymphoma; Masquerade syndrome; Uveitis.

   El linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC) es una forma infrecuente y agresiva de linfoma no Hodgkin. Compromete el encéfalo en ausencia de cualquier otra localización sistémica en el momento del diagnóstico. Representa hasta el 6.6% de todos los tumores primarios intracraneales¹. En los últimos años se ha registrado un marcado incremento en el número de enfermos con LPSNC, tanto en jóvenes y añosos, inmunocompetentes e inmunodeprimidos. En 1973 se documentaron 2.5 casos/10.000.000 de personas, el número aumentó a 30 casos/10.000.000 en 1991-1992. Algunas pruebas indirectas involucran a la epidemia de SIDA como una causa de esta tendencia, y se especula con que pueda convertirse en el tumor más frecuente del sistema nervioso central (SNC)². En los pacientes sin inmunodeficiencias demostrables no se reconocen factores de riesgo ambientales o de comportamiento que permitan explicar este aumento³.
   Se presenta el caso de un enfermo joven con un LPSNC que producía múltiples lesiones encefálicas de localización supra e infratentorial. Simultáneamente tenía  manifestaciones de inflamación intraocular como expresión de la neoplasia intracraneana. El diagnóstico de linfoma B se confirmó a través del estudio citológico del humor vítreo. La sobrevida del paciente, desde el comienzo de los síntomas, fue de 10 meses.

Caso clínico

Un varón de 37 años de edad, oriundo de la provincia de Chaco, con antecedentes de tabaquismo, comenzó su enfermedad en noviembre del 2001 con inestabilidad en la marcha y disminución de la fuerza en el hemicuerpo izquierdo. La resonancia magnética de cerebro mostró múltiples lesiones encefálicas que reforzaban con el contraste paramagnético (Fig. 1). Se realizó una biopsia del lóbulo frontal izquierdo, a cielo abierto, y se diagnosticó un astrocitoma grado II multicéntrico. Fue tratado con radioterapia y corticoides (se ignora la dosis total y duración de estos tratamientos). Como complicación desarrolló un absceso cerebral y un empiema subdural en el territorio operado. Se realizó el drenaje de las colecciones y desplaquetamiento. Presentó mejoría del cuadro neurológico.
    Fue internado, en Julio de 2002,  en el Hospital de Clínicas José de San Martín, por disminución de la agudeza visual y reaparición de los signos de déficit motor. Impresionaba gravemente enfermo. Estaba bradipsíquico (14/15 en la escala de Glasgow). Presentaba paresia braquial derecha leve, signo de Hoffman  izquierdo, paresia crural izquierda moderada con signo de Babinski izquierdo, hiperreflexia patelar izquierda, reflejo patelar derecho pendular y clonus del pie izquierdo agotable. Tenía lateropulsión derecha. La herida quirúrgica no tenía signos de flogosis. El examen oftalmológico mostró precipitados queráticos finos, vitreítis (haze vítreo 1+) y edema de papila intenso, con líquido subretinal en el ojo izquierdo. El ojo derecho tenía una vitreítis (haze vítreo 2 a 3 +) y edema de papila intenso.
    Laboratorio: hematocrito 39%, hemoglobina 13.4 g%, VCM 89 fL, leucocitos 9000/mm³ (NS 79%, L 12%, E 3%, M 6%), plaquetas 198.000/mm³. Recuento de linfocitos T de la sangre periférica por citometría de flujo: leucocitos totales 9.000 cel/µl, linfocitos 1.100 cel/µl (11.9%), CD3 (media de dos recuentos) 660 cel/µl (60%), CD4 275 cel/µl (25%), CD8 385 cel/µl  (35%). Relación CD4/CD8: 0.71. Glucemia 97 mg%, urea 46 mg%, creatinina 0.6 mg%. VSG 9 mm en la primera hora. Bilirrubina total 0.5 mg%, TGO 91 UI/L (VN 37 UI/L), TGP 307 UI/L (VN 40 UI/L), fosfatasa alcalina 263 UI/L (VN 98-279 UI/L), LDH 623 UI/L (VN 230-480 UI/L). Tiempo de Quick 100%. Calcemia 9.7 mg% (VN 8.5-10.5 mg%). Fosfatemia 3.5 mg% (VN 2.5-4.5 mg%). Magnesemia 2.1 mg% (VN 1.5-2.5 mg%). Proteínas totales 6.30 g%, albúmina 4.00 g%, a₁ 0.15 g%, a₂ 0.65 g%, b 0.75 g%, g 0.75 g%; b₂-microglobulina 1.29 mg/l (VN 0.8-2.2 mg/l). Hemocultivos: negativos. HIV (ELISA): negativo. Electrocardiograma: ritmo sinusal, sin alteraciones en el trazado. Radiografía de tórax frente: sin lesiones. La tomografía computada helicoidal de tórax, abdomen y pelvis no tenía lesiones.
    La resonancia magnética de cerebro evidenció múltiples lesiones expansivas predominantemente hipointensas en T1 que reforzaban en forma  homogénea con el gadolinio. Estaban ubicadas en las regiones  periventricular, en cuerpo calloso y caudado-lenticular izquierda. Producían un intenso edema. Una pequeña imagen nodular, que también reforzaba con el contraste paramagnético, ocupaba el receso lateral izquierdo del cuarto ventrículo. Estas lesiones se acompañaban de un pseudoencefalocele posquirúrgico frontal izquierdo (Fig. 2).
    Un centellograma con ciprofloxacina-99mTc mostró una captación anormal en las partes blandas de la zona quirúrgica parietal izquierda y en los bordes del hueso parietal.
    En la revisión de los preparados histológicos de la biopsia de cerebro no se encontraron evidencias de astrocitoma, el material correspondía a tejido cerebral normal.
    La biopsia de médula ósea tenía una celularidad global del 50% constituida por elementos de las tres series con relación mieloeritroide y maduración conservadas. Los megacariocitos  y la trama de reticulina eran normales. La médula ósea, obtenida por punción-aspiración, fue estudiada por citometría de flujo. La población leucocitaria representaba un 83% de la celularidad total, el 22% eran linfocitos. Se identificó una población linfocitaria B patológica que era el 5% de la celularidad total. Los linfocitos B patológicos eran positivos para CD 20, CD 23, HLA-DR y CD 19 y con monoclonalidad para la cadena liviana kappa de las inmunoglobulinas.
    Se realizó una vitrectomía por pars plana en el ojo derecho. El material fue procesado para su estudio citopatológico, colocándolo en líquido conservante CytoRich^NR azul. Se realizó la fijación durante más de 30 minutos y luego el citocentrifugado con doble programa en un equipo para citología oncológica en capa fina (Monocapa). Se realizaron coloraciones con hematoxilina y eosina (H-E), Giemsa e inmunomarcaciones para antígeno común leucocitario (ACL), CD20, bcl 2, kappa y lambda (Biogenex^NR). Los extendidos citológicos mostraron un promedio de 36 células por cada 10 campos de gran aumento (10CGA), con un rango de 20 a 41. Con H-E se reconocieron células de mediano tamaño con núcleos grandes, en parte clivados, y escaso citoplasma. Estas células, con atipías morfológicas, realzaron con el Giemsa. Las técnicas de inmuno-histoquímica mostraron positividad de dichos elementos para el ACL, CD20 y bcl2; tenían, además, un patrón monoclonal con expresión de inmuno-globulinas de superficie de tipo IgMk. Se diagnosticó linfoma B en el vítreo. Se interpretó que las lesiones cerebrales correspondían a un LPSNC y que el paciente presentaba además, por los hallazgos centelleográficos, una infección de la herida quirúrgica. Se inició un tratamiento con 32 mg de dexametasona/día más ceftriaxona 2 g/día y ornidazol 1 g/día.
    El paciente y sus familiares decidieron regresar a su lugar de residencia sin realizar poliquimioterapia. Fue tratado con corticoides (40 mg de prednisona por día). Falleció 10 meses después del comienzo de los síntomas.

Discusión

El LPSNC, al igual que los linfomas cutáneo, de útero y testículo, es considerado un linfoma primario extranodal; representa el 1.6% de éstos. Si bien ha habido un incremento en la frecuencia de todas las formas extranodales, éste ha sido desproporcionado en el cerebro y el ojo⁴.
    La presentación en adultos jóvenes obliga a investigar la existencia de alguna forma de inmunocompromiso congénito o adquirido –particularmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida–. La búsqueda de anticuerpos para HIV (ELISA) fue negativa en nuestro paciente. No obstante, a pesar de no tener conductas de riesgo, esta única determinación serológica no nos permite excluir la infección por HIV. Además, la linfocitopenia y el recuento muy disminuido de CD4 que padecía constituyen una inmunodeficiencia cuya etiología no pudimos diagnosticar.
    El LPSNC puede afectar el cerebro, el ojo, el líquido cefalorraquídeo y/o las raíces nerviosas⁵. La localización cerebral es la más frecuente y puede ser sugerida por algunos signos radiográficos. La resonancia magnética de cerebro con contraste paramagnético es un método óptimo y, probablemente, la única neuroimagen necesaria para el diagnóstico⁷. Predomina la lesión única supratentorial y periventricular que compromete estructuras profundas como el cuerpo calloso y los ganglios basales^{1, 3, 6}. El 75% se ubica adyacente a las convexidades corticales y superficies ventriculares^{1, 4-7}. Es probable que la ubicación periventricular favorezca la diseminación subependimaria, a través del líquido cefalorraquídeo, alcanzando el espacio subaracnoideo y los plexos coroideos. Los pacientes con lesiones cerebrales supratentoriales presentan inicialmente cefalea, déficit motores focales y cambios neuropsiquiátricos de la personalidad, como apatía, depresión, trastornos de la memoria y bradipsiquia. Los trastornos de la personalidad están vinculados a la mayor afectación de los lóbulos frontales, sustancia blanca periventricular y cuerpo calloso. Este enfermo tenía lesiones encefálicas múltiples supra e infratentoriales. Se ha comunicado la localización infratentorial ⁹ y el compromiso simultáneo supra e infratentorial, que representan menos del 25% de las formas de presentación en los que no tienen inmunodeficiencias demostrables. Las lesiones se presentan hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 ^4,8; refuerzan en forma homogénea con la administración de gadolinio en el 56-100% de los casos. Son múltiples en el 28-40% de los pacientes inmunocompetentes⁸. La falta de necrosis central y el edema perilesional poco significativo ayuda al diagnóstico diferencial con otros tumores malignos del SNC, como por ejemplo el glioblastoma y las metástasis de carcinoma^{4, 7, 8}. Luego de la administración de corticoides las lesiones del LPSNC pueden perder el refuerzo con el contraste⁸. Se ha descripto la reducción del tamaño de las lesiones y/o cambios en su localización, conocido como "comportamiento radiológico fantasma"^{1, 9, 10}; esto puede ocurrir en forma espontánea o como consecuencia del uso de corticoesteroides, ya que las lesiones del LPSNC pueden ser altamente sensibles a esta medicación. Su administración se acompaña de una mejoría franca y desaparición de las mismas en un 40% de los casos⁷. Esta remisión clínico-radiológica ha sido atribuida no solo a la disminución del edema sino también a la lisis tumoral¹⁰. La desaparición de las lesiones encefálicas con corticoesteroides no debe tomarse como una prueba diagnóstica ya que la neurosarcoidosis y la esclerosis en placas pueden tener un comportamiento similar⁷. Además, este efecto favorable puede impedir el diagnóstico anatomopatológico^{3, 10}. Por lo tanto, a menos que exista riesgo de herniación inminente, debe evitarse el uso de esteroides antes de realizar la biopsia¹.
    Con la presunción o la certeza diagnóstica de LPSNC, los pacientes deben ser sometidos a un estudio oftalmológico completo, incluyendo el examen con lámpara de hendidura para excluir el compromiso del humor vítreo y la retina⁷. El paciente que analizamos tenía edema de papila y vitreítis en ambos ojos. Se realizó una vitrectomía derecha que demostró la existencia de células atípicas linfoides tipo B y permitió el diagnóstico de LPSNC. Estos hallazgos constituyen un síndrome de enmascaramiento. Esta denominación define a un grupo de enfermedades oculares  que  se manifiestan como un proceso inflamatorio intraocular pero que no son uveítis mediadas inmunológicamente^{11, 12}. Las neoplasias hematológicas, el retinoblastoma, la degeneración o desprendimiento de retina y el traumatismo ocular son causas del síndrome de enmascaramiento. En una serie de 828 enfermos consecutivos con uveítis la neoplasia fue responsable del 2.3% de los casos; de éstos el 68% tenía linfoma intraocular¹². La infiltración linfomatosa del ojo, que es la causa más común de enmascaramiento neoplásico, puede anticiparse a la lesión cerebral¹. Está presente hasta en el 20% de los enfermos con LPSNC al comienzo de los síntomas^{1, 3}. Además, el 50-80% de los que tienen un linfoma ocular aislado desarrollarán el compromiso linfomatoso del parénquima cerebral⁴. Habida cuenta que los componentes del ojo y el SNC muestran características citológicas y de expresión fenotípica idénticas, algunos consideran que los linfomas primarios de estas localizaciones son LPSNC. El linfoma intraocular puede presentarse como vitreítis aislada, lesiones coriorretinianas e infiltración del iris^{8, 11, 12}. La infiltración de la úvea es característica del compromiso cerebral secundario a un linfoma nodal. La expresión clínica del linfoma intraocular suele ser inespecífica (miodesopsias, visión borrosa o diminución de la agudeza visual)⁶ y depende de las estructuras comprometidas: vítreo, vítreo y retina, epitelio pigmentario subrretiniano o cualquiera de estas localizaciones con el SNC. Un 50% de los pacientes pueden estar asintomáticos⁴. Los signos funduscópicos más frecuentes son la presencia de células en el humor vítreo (vitreítis), la infiltración subretinal y/o del subepitelio pigmentario, que se manifiesta por lesiones retinales blanco amarillentas profundas¹¹. También se ha comunicado la atrofia del epitelio pigmentario de la retina, desprendimiento de retina exudativo, oclusiones vasculares, vasculitis, cicatrices coriorretinales multifocales, edema de papila y células en la cámara anterior⁶. El estudio citológico de los líquidos intraoculares es el procedimiento de elección para diagnosticar una neoplasia intraocular. Es positivo en el 65% de los casos, el uso previo de corticoesteroides se asocia con resultados negativos¹². La vitrectomía, por punción con aguja o pars plana, es un procedimiento escasamente invasivo, fácilmente realizable, que permite obtener material diagnóstico en estos casos. Las complicaciones son infrecuentes¹⁰. Se prefiere la vitrectomía pars plana porque su rendimiento celular es más alto en los linfomas que infiltran el vítreo y la retina. El material de la biopsia de vítreo debe ser examinado por un oftalmopatólogo experimentado ya que el número de células es extremadamente bajo. Normalmente hay < 5 células x 10CGA, en éste había un promedio de 36 células x 10CGA.
    Aproximadamente el 98% de los LPSNC son de células tipo B, que expresan en la inmunohistoquímica marcadores Pan B, como el CD 20 y CD 59a. Las células linfomatosas B expresan frecuentemente inmunoglobulinas de superficie, especialmente IgMk. Las tinciones inmunohistoquímicas son muy útiles para diferenciar el LPSNC de los gliomas de alto grado y las metástasis de un carcinoma. Si bien el diagnóstico definitivo de LPSNC requiere de una biopsia, en algunos casos puede formularse por la demostración de linfocitos B malignos en el líquido cefalorraquídeo^{1, 4, 5, 7, 8}. Raramente los LPSNC son de células T, plasmocitoma, linfoma angiotrófico y enfermedad de Hodgkin^{1, 4, 6}.
    El diagnóstico de LPSNC requiere el compromiso encefálico en ausencia de cualquier otra localización sistémica en el momento de la presentación. Sin embargo, se ha comunicado que el 2-3% de los pacientes con LPSNC pueden tener linfoma sistémico en la tomografía computada tóraco-abdomino-pelviana o en la biopsia de médula ósea⁴. En este caso el estudio morfológico de la médula ósea fue normal, pero el fenotipo inmunológico sugería un desorden linfoproliferativo B. No hay consenso en la necesidad de estadificar a estos enfermos ni en la forma más adecuada para hacerlo. Algunos consideran que si la evaluación clínica cuidadosa, los exámenes de sangre de rutina y la radiografía de tórax son normales no hacen falta otros estudios complementarios⁵. En una serie de 248 casos de LPSNC en enfermos inmunocompetentes se menciona que las pruebas para descartar un linfoma sistémico dependieron del momento en que se formuló el diagnóstico (1980-1995) y del criterio del médico tratante⁶. La realización de una tomografía tóraco-abdó-mino-pelviana y el estudio de la médula ósea es opcional para algunos⁷ y debe formar parte de la evaluación inicial del paciente con LPSNC para otros⁴. De esta diversidad de opiniones surge la necesidad de redefinir los criterios diagnósticos de LPSNC y parece probable que se estuvieran comparando pacientes diferentes con el mismo diagnóstico. Además son necesarias recomendaciones para la estadificación rutinaria, el uso de pruebas de inmunotipificación y de diagnóstico molecular en las muestras histológicas.
    El LPSNC, a diferencia de la forma sistémica, tiene un mal pronóstico. La sobrevida media de los pacientes con LPSNC sin tratamiento es de 3.3 meses, con tratamiento quirúrgico 5 meses y con radioterapia 18 meses^{3,  4}. La cirugía no modifica  la sobrevida⁶ y puede incrementar el déficit funcional⁴; además la resección quirúrgica parcial puede representar un factor pronóstico desfavorable⁶. Debería indicarse solamente para obtener material diagnóstico, aunque actualmente la biopsia estereotáxica es el procedimiento de elección¹. La combinación de radioterapia craneal total más quimioterapia prolonga la sobrevida entre 11 y 23 meses. Sólo un subgrupo de pacientes se beneficia con una mayor sobrevida media, que alcanza los 42 meses, a partir de una terapia combinada: radioterapia craneal total combinada con metotrexate  intratecal y endovenoso, o procarbazina, CCNU y vincristina^{4, 5, 7}. Sin embargo, con este régimen, el 30% de los pacientes desarrolla leucoencefalopatía, especialmente los ancianos, como efecto adverso tardío. El uso de dosis más bajas de quimioterapia, como estrategia para disminuir la tasa de efectos adversos tardíos, demostró un muy bajo índice de control de la enfermedad. Una alternativa más segura, para evitar la neurotoxicidad de la radioterapia en los pacientes mayores de 70 años, es la administración de altas dosis de metotrexate solamente, con una expectativa de vida media de 36 meses^{3, 13}, que  en series más recientes se reduce a 13.7 meses¹⁴.

Bibliografía

1. Paulus W, Jellinger K, Morgello S, Deckert-Schuter, M. Malignant lymphomas. In: Kleihues P & Cavenee WK (eds). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of the Nervous System. Lyon: IARCPress, 2000. p 198-203.          [ Links ]
2. Corn BW, Marcus SM, Topham A, Hauck W, Curran WJ. Will primary central nervous system lymphoma be the most frequent brain tumor diagnosed in the year 2000? Cancer 1997; 79: 2409-13.           [ Links ]
3. De Angelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001; 344: 114-23.           [ Links ]
4. Lister A, Abrey LE, Sandlund JT. Central nervous system lymphoma. In: Brodu VC, Abkowitz JL, Vose JM, Bajus JL (eds). The American Society of Hematology. Education Program Book. Philadelphia: The American Society of Hematology, 2002, p 283-96.           [ Links ]
5. Fine HA, Mayer RJ. Primary central nervous system lymphoma. Ann Intern Med 1993; 119: 1093-104.           [ Links ]
6. Bataille B, Delwail V, Menet E, et al. Primary intracerebral malignant lymphoma: report of 248 cases. J Neurosurg 2000; 92: 261-6.           [ Links ]
7. DeAngelis LM. Primary central nervous system lymphoma. Curr Opin Neurol 1999; 12: 687-91.           [ Links ]
8. Herrlinger U, Schabet M, Bitzer M, Petersen D, Krause-neck P. Primary central nervous system lymphoma: from clinical presentation to diagnosis. J Neuro-Oncol 1999; 43: 219-26.           [ Links ]
9. Grinberg A, Muchnik S, Cura L, Casas Parera I. Linfoma primario del sistema nervioso central. Localización infratentorial y prolongada sobrevida. Medicina (Buenos Aires) 1996; 56: 712-5.           [ Links ]
10. Singh A, Strobos R, Singh BM, et al. Steroids induced remissions in CNS lymphoma. Neurology 1982; 32: 1267-71.           [ Links ]
11. Read RW, Zamir E, Rao N. Neoplastic masquerade syndromes. Surv Ophthalmol 2002; 47: 81-124.           [ Links ]
12. Rothova A, Ooijman F, Kerkhoff F, Van der Lelij A, Lokhorst HM. Uveitis masquerade syndromes. Ophthal-mology 2001; 108: 386-99.           [ Links ]
13. Herrlinger U, Schabet M, Brugger W et al. Primary central nervous system lymphoma 1991-1997. Cancer 2001; 91: 130-5.           [ Links ]
14. Herrlinger U, Schabet M, Brugger W, et al. German Cancer Society Neuro-Oncology Working  Group NAO-03 Multicenter trial of single-agent high-dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma. Ann Neurol 2002; 51: 247-52.         [ Links ]

Recibido: 14 de marzo de 2003
Aceptado: 6 de agosto de 2003