Uso médico de la marihuana y canabinoides sintéticos

   Mientras la marihuana (MHN) se usó médicamente en EE.UU entre 1842 y 1937 la Marijuana Tax Act aprobada ese año por el poder legislativo de EE.UU, contra la opinión del representante de la Asociación Médica Americana, cambió totalmente la situación. Esta ley fue propuesta por H. Anslinger, director de la oficina federal de narcóticos atribuyéndole provocación de conducta violenta e insanía. Curiosamente el mismo Anslinger en 1967, atribuía a su consumo la conducta «cobarde» de los jóvenes americanos que eludían la convocatoria a luchar en Vietnam.
    Desde entonces toda la investigación médica sobre la MHN se ha visto impedida o dificultada por la opinión política; así el presidente Nixon frente a la oposición juvenil a la lucha en Vietnam, fundamentó su guerra contra la droga en una postulada conspiración comunista para destruir a EE.UU. a través del consumo de drogas.
    El hecho que la MHN tenga efectos psicoactivos y la connotación de inmoralidad de su uso ha dificultado el juicio racional mientras la prohibición pone en riesgo a los médicos que intenten ensayarla. Este editorial, esperanzado en despertar el debate, intentará relatar algunos datos médicos conocidos. El autor no convalida la intromisión de conveniencias políticas en la medicina. Es imposible sin embargo desdeñar la influencia que han tenido hasta nuestros días como modeladoras de falsas creencias populares cuya representación luego asumen.
    Varias circunstancias han impedido la investigación adecuada que podría haber proporcionado estudios suficientes para adoptar decisiones correctas:
    1. La prohibición y la tenaz persecución policial a médicos y pacientes en EE.UU de la Drug Enforcement Administration (DEA) creada en 1973 por Nixon.
    2. Las dificultades burocráticas en EE.UU. opuestas por la DEA y la Food and Drug Administration (FDA) pueden resumirse así. a) La MHN está ubicada en la Categoría 1 del Acta Nacional de Control de Sustancias de 1970 que la coloca como droga con alto potencial de abuso, no apta para uso médico. b) Sólo puede obtenerse legalmente del National Institute for Drug Abuse (NIDA) luego de un proyecto aprobado por FDA y DEA.
    3. La planta contiene más de 400 sustancias y más de 60 canabinoides (CNB) por lo cual no cumple con las condiciones de la FDA para aprobar una droga dado que se exige composición química conocida y única.
    4. Es difícil obtener fondos para su estudio; además de las razones expuestas, no puede patentarse una planta que por otra parte crece en cualquier clima y puede cultivarse privadamente en cualquier suelo.
    El principal compuesto activo de la planta fue identificado como delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) y en 1965 sintetizado como dronabinol (Marinol R), luego fueron producidos otros como nabilon en Gran Bretaña y levonantradol. El dronabinol es extremadamente liposoluble, de absorción digestiva lenta e irregular. La biodisponibilidad es 4 a 12%, comparada con 2 a 50% del THC inhalado. La unión a las proteínas es elevada (95%) y su vida media es variable (32 ± 12 horas).
    Receptores fisiológicos para CNB fueron descriptos en 1988 por Howlett. El gen correspondiente fue clonado por Matsuda en 1990. Se hallaron receptores CB₁ y CB₂. Los primeros abundan en la corteza cerebral, hipocampo, núcleos de la base y sustancia gris periacueductal, los CB₂ en el sistema celular inmune. La existencia de receptores obligó a buscar agonistas o ligandos endógenos: el primero –la anandamida– (anan en sánscrito, bliss en inglés, alegría celestial en castellano) fue hallada en 1992 por Devane; es un compuesto de ácido araquidónico y etanolamina. El segundo, el ester 2-araquidonil glicerol fue hallado por Mechoulan en 1995. La estimulación de CB₁ inhibe a la adenilato ciclasa (acción común con receptores opioides y dopaminérgicos) y disminuye el AMPc. Promueve la apertura del canal de K⁺ con hiperpolarización celular, menor potencial eléctrico, cierre de canales de Ca²⁺ activados por el potencial y menor liberación de neurotrasmisores (NT).
    Las acciones fisiológicas han sido bien revisadas por Martin¹.
    1. Modulación del dolor: a) hay receptores CB₁ en ganglio trigémino, asta posterior medular, fibras aferentes gruesas y sustancia gris periacueducto de Silvio; b) su activación endógena o exógena tiene efectos antinociceptivos; c) la inyección experimental de CNB en sustancia gris periacueductal es antinociceptiva sin efectos generalizados sobre el sistema nervioso, mientras la inyección del antagonista SR 141716 (SR) genera hiperalgesia.
    2. Estímulo del apetito: a) la leptina del tejido graso disminuye el nivel de CNB endógenos del hipotálamo mientras las ratas obesas por supresión de los receptores de leptina exhiben mayor nivel de CNB endógenos; b) los ratones con gen de CB₁ knocked out comen menos luego de ayuno; se ensaya clínicamente el efecto de un antagonista de CB₁ para reducir el peso.
    3. Acción sobre el conocimiento: el estímulo experimental de CB₁ del hipocampo disminuye la memoria de corto plazo y el aprendizaje, a dosis sin efectos sobre la habilidad motora, mientras su inhibición o la obliteración del gen prolonga la memoria.
    4. Menor excitabilidad neuronal: la acción anticonvulsivante de THC en el electro-shock fue descripta por Karler en 1974. Este efecto es bloqueado por el antagonista SR. Experimentalmente los CNB reducen las descargas epileptiformes provocadas por descenso del magnesio. Los efectos se atribuyen a inhibición presináptica de la liberación de glutamato y otros NT por la ya descripta acción sobre los canales iónicos.
    El humo de la combustión de hojas, tallos y raíces de MHN es cualitativamente similar al del tabaco con la posibilidad de provocación de inflamación y bronquitis crónica así como riesgo de cáncer pulmonar relacionado con la extensión del consumo. No se ha descrito cáncer en los consumidores recreativos por la habitualmente escasa cantidad fumada; sin embargo, ello podría darse en enfermedades de tratamiento más intenso y prolongado como en esclerosis múltiple, epilepsia, glaucoma o enfermedades neurológicas con espasmo muscular. Evidentemente este riesgo no es a considerar en enfermos terminales.
    Una empresa farmacéutica de Gran Bretaña ha cultivado 15.000 plantas de MHN en viviendas privadas para ensayos médicos. Los primeros han sido con MHN pulverizada sobre la lengua en pacientes con esclerosis múltiple, con mejoría del dolor y la motilidad². Evidentemente esta vía evita los efectos tóxicos bronquiales y la rapidez del efecto estimula la preferencia de los pacientes aunque también el abuso.
    Algunos estudios recientes se refieren a su uso médico.
    En un meta-análisis³ de 30 estudios aleatorizados contra placebo o anti-eméritos en 1.366 pacientes, seleccionados de 6.059 artículos entre 1975 y 1996, se evaluó eficacia y daño con nabilon y THC orales y levonantradol intramuscular. No se ensayó MHN fumada. El seguimiento fue de 1 día. Las drogas emetogénicas fueron ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracilo, cisplatino, doxorubicina y otras. Las dosis medias fueron: nabilon 4 mg/día, dronabinol 10-15 mg/m²/día. Estos CNB fueron antieméticos más efectivos que proclorperazina, metoclopramida, clorpromazina, dietilpiperazina, haloperidol, domperidona o alizaprida. El riesgo relativo (RR) es decir la proporción de resultados positivos verdaderos/proporción de resultados negativos verdaderos que cuantifica el efecto del CNB vs la droga de farmacopea o placebo, fue 1.4. Número necesario a tratar (NNT) 6. El NNT es la cantidad de pacientes a tratar para obtener el efecto relatado. Para control completo de náusea; RR: 1.3, NNT fue 8 para control completo del vómito. En pruebas cruzadas los pacientes preferían CNB para futuros ciclos, RR: 2.4, NNT 3. Algunos efectos colaterales potencialmente benéficos ocurrían más a menudo alcanzando un estado «volado» en la jerga de los consumidores recreativos, RR: 6, NNT 3; sedación o somnolencia RR: 1.7, NNT 5; euforia RR: 12.5, NNT 7. Los efectos perjudiciales aparecían también más frecuentemente con CNB: mareo RR: 3.0, NNT 3; disforia o depresión: RR: 8.1, NNT 8; alucinaciones RR: 6.1, NNT 17; paranoia RR: 8.6, NNT 20; hipotensión arterial RR: 2.2, NNT 7. Los pacientes tratados con CNB abandonaban más frecuentemente por efectos colaterales RR: 4.7, NNT 11. Todos los resultados fueron significativos. En conclusión: en casos seleccionados los CNB ensayados pueden ser coadyuvantes útiles para mejorar el ánimo de los efectos perjudiciales de la quimioterapia. Los efectos adversos son capaces de limitar su uso extendido. De cada 100 pacientes se obtuvo: sedación en 30, «volado» en 20 y euforia en 15. Dada la época de los estudios no hubo comparaciones con inhibidores de 5HT muy efectivos como el «ondasetron».
    Resultados experimentales en animales⁴ sugieren que la actividad antiemética de THC y análogos sintéticos reside en el estímulo de receptores CB₁ y su bloqueo provoca vómitos implicando un rol importante de los endocanabinoides en el circuito del vómito.
    En un reciente ensayo clínico aleatorizado⁵ se comparó, a doble ciego, dronabinol 7.5 mg/día versus megestrol acetato, 800 mg diarios versus la combinación de ambos fármacos, en 469 pacientes con cáncer avanzado con pérdida de apetito que habían disminuido 2,4 kg de peso o más en los últimos 2 meses, y/o reportaban un ingreso de menos de 20 calorías/kg/día. Los que recibieron megestrol mejoraron su apetito en 75% de los casos, versus 49% con dronabinol, y aumentaron de peso en 11 y  3% de los casos, respectivamente. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Se notó mejoría en indicadores de calidad de vida en los pacientes que utilizaron megestrol o la combinación. La toxicidad fue considerada comparable, salvo incidencia de impotencia en pacientes que recibieron megestrol. En resumen, en las dosis estudiadas, el megestrol pareció superior al dronabinol, y la combinación no proveyó beneficio adicional. El estudio fue criticado pro la escasa dosis de dronabinol usada.
    En pacientes con dolor agudo o crónico de causa benigna o maligna, se ha publicado recientemente una revisión sistemática de ensayos aleatorizados y controlados de CNB suministrados por cualquier ruta versus placebo o analgésicos. Se midió intensidad del dolor y su alivio y efectos adversos. Se excluyeron 11 estudios y se aceptaron 9 en 222 pacientes: 5 por dolor canceroso, 2 por dolor crónico no maligno y 2 por dolor agudo postoperatorio. Se utilizaron: THC 5-20 mg oral, un análogo sintético nitrogenado 1 mg, y levonantradol 1.5-3 mg intramuscular los que resultaron tan efectivos como codeína 50-120 mg. Fueron frecuentes los efectos psicotrópicos adversos. Se concluyó que los CBN no eran más efectivos que codeína y tenían efectos depresores y centrales que hacían indeseable su empleo amplio en la práctica clínica⁶. Este estudio ha sido criticado⁷ por usar un solo CBN de los 60 presentes en la MHN, también por ignorar los efectos sinérgicos con los opioides que reducen los riesgos de éstos: retención urinaria, náuseas, vómitos y depresión respiratoria⁸.
    No conocemos estudios aleatorizados y controlados respecto a la utilidad terapéutica en epilepsia, glaucoma, síndromes caracterizados por movimientos anómalos: como el de Giles de la Tourette, parkinsonismo, migraña, dolor y espasmo muscular en esclerosis múltiple y paraplejía. Recientemente⁹ ha comenzado en Gran Bretaña un estudio de efectos sobre el dolor y el espasmo muscular de la esclerosis múltiple, de extractos de plantas de MHN vaporizados por vía sublingual.
    Existen numerosos relatos anecdóticos de beneficios relatados directamente por pacientes con anorexia por SIDA, náuseas post quimioterapia, glaucoma, epilepsia, esclerosis múltiple, paraplejía, dolor crónico benigno o maligno, migraña, insomnio, depresión, etc. ¹⁰.
    Un aspecto negativo sería el posible desarrollo de dependencia, lo que tendría poca importancia en cáncer o SIDA avanzado pero sí en pacientes con enfermedades prolongadas y sería no más del 15% si puede extrapolarse la hallada en el consumo recreativo.
    Se sabe que fumar 3-4 cigarrillos/día de MHN provoca síntomas de bronquitis crónica a veces obstructiva, similares a fumar 22 cigarrillos/día de tabaco (Tashkin, 1987). También que los cambios histológicos del epitelio bronquial son similares y aditivos (Gong, 1987). Es conocido el desarrollo de enfisema bulloso gigante en fumadores de tabaco (Stern, 1994). Recientemente se halló enfisema bulloso paraseptal apical en 4 fumadores, entre 27 y 44 años de edad, de MHN 3-4 cigarrillos/día que también fumaban tabaco pero en 3 de ellos en dosis insuficiente (Johnson, 2000). Sería necesario establecer si el consumo de tabaco fue significativamente diferente entre este último grupo y el de los descriptos por Stern. También será necesario comprobar que los consumidores de MHN no recibieran drogas por vía venosa como metilfenidato (Sherman 1987), metadona o heroína (Weisbrod, 1993). Esta comprobación es necesaria dada la gran cantidad de fumadores de MHN con, hasta ahora, sólo 7 casos publicados.
    En un reciente y muy polémico editorial¹¹ se citan como elementos agravantes del fumar MHN: 1) inhalación más profunda y mantenida con mayor retención de sus productos de combustión, 2) mayor concentración de THC entre 5 y 20%, 3) efectos pulmonares similares a los del tabaco incluyendo cáncer pulmonar y otros, 4) infarto de miocardio y muerte súbita, 5) sugerencia de una mortalidad anual de 30.000 consumidores de MHN proyectada desde la mortalidad para el tabaco de 1% anual, lo que es considerado un riesgo mayor de salud pública. En contraste, el Ministerio del Interior (Home Office) británico acaba de concluir textualmente: después de una cuidadosa revisión de la evidencia disponible el elevado uso de MHN no está asociado con problemas mayores de salud para el individuo o la sociedad¹².
    El polémico editorial¹¹ ha sido cuestionado: 1) el fumador de tabaco o MHN regula su consumo según el efecto deseado de manera que a mayor concentración habrá menor inhalación del humo, 2) es inaceptable sugerir que la mortalidad anual de 1% atribuida al tabaco pueda extrapolarse a la MHN sugiriendo una mortalidad anual de 30.000 consumidores y que ésta no haya sido advertida durante miles de años de uso y hoy en un país de tan elevado control sanitario como Gran Bretaña¹³.
    En Gran Bretaña los médicos podían recetar MHN hasta 1971, y en una encuesta de 1994, 74% de ellos deseaban recobrar esa facultad. El nabilon sintético, menos potente que el THC es el único CNB legalmente autorizado allí y sólo para las náuseas inducidas por quimioterapia.
    Hay aún mucho por hacer. El efecto total de la MHN es atribuido a THC. Pero otro CNB presente, el canabidiol, que no actúa a través de los receptores de CNB, ni tiene efectos psicoactivos, podría modular la acción de THC y potencialmente actuar como anticonvulsivante. Otros CNB exógenos han sido ignorados hasta ahora. La función de los CNB endógenos es incompletamente conocida. Hay  ya sin embargo inhibidores potentes del metabolismo y del pasaje neuronal de anandamida y sería posible desarrollar drogas que los modifiquen¹⁴.
    Un inspirado editorial de Kassirer¹⁵ destacó que «lo que interesa en la terapéutica de enfermos terminales o con enfermedades prolongadas e incurables no son simplemente los resultados estadísticos sino también la opinión de los pacientes. Demandar eficacia terapéutica es hipócrita. Las sensaciones de los enfermos son demasiado difíciles de cuantificar en experimentos controlados. Lo que cuenta realmente para una droga con este margen de seguridad es si el paciente grave encuentra alivio como resultado de la terapéutica y no que una prueba controlada demuestre su eficacia. Algunos médicos tendrán el coraje suficiente para enfrentar la continuada proscripción del uso médico de MHN. Eventualmente su acción obligará a los tribunales de justicia a adjudicar entre los derechos de aquellos a las puertas de la muerte y el poder absoluto de burócratas cuyas decisiones se basan más en una ideología reflexiva y conveniencia política que en la compasión».
    La MHN es única entre las drogas ilegales en su simbolismo político, seguridad y amplio uso¹⁶. Infortunadamente la «guerra contra la droga» necesita la prohibición de la MHN. Sin ella el problema de la droga colapsa y pasa de una crisis que envuelve a millones de canadienses, 50% de los presos y requiriendo más policía y cárceles a la de un puñado de adictos severos a drogas duras cuya enfermedad puede ser reducida y confinada como en Holanda, Alemania o Suiza¹⁷.
    En resumen: 1) se carece de estudios aleatorizados y controlados adecuados respecto al uso médico de la MHN y la mayoría de los existentes no se realizaron con MHN sino con alguno de sus CNB, 2) esa carencia puede atribuirse a las dificultades burocráticas opuestas en EE.UU. por la FDA y la DEA y a la falta de interés económico de la industria farmacéutica para financiarlos, 3) se conoce que los pacientes prefieren usar la MHN fumada quizás por la presencia de otros CNB y/o la rapidez de su acción. Será importante conocer los resultados de la MHN vaporizada sobre la mucosa oral o nasal evitando los daños bronquiales del humo y preservando la acción rápida, 4) conveniencias políticas y supuestamente morales dificultan la realización de los estudios, 5) los adictos a prohibir han llevado a la sociedad a creer que permitir el uso médico puede provocar, en adolescentes predispuestos, la sensación de inocuidad para su uso recreativo.

Aquiles J. Roncoroni

Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
e-mail: ajr@movi.com.ar

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