La etiología del cáncer
Vigencia de cinco paradigmas sucesivos

   El desarrollo de la ciencia no es gradual ni simplemente acumulativo: transita por  períodos continuos de experimentación según datos confirmatorios de la teoría o paradigma en boga hasta la aparición de un momentum de discontinuidad, suscitado por  resultados inesperados que conducen a un cambio de rumbo, a su vez  sustentado por un nuevo paradigma. A veces se llega hasta la llamada revolución científica basada en un auténtico descubrimiento o breakthrough, el que eventualmente merece el Premio Nobel. Así puede temblar y  desbarrancarse el paradigma del momento, para ser reemplazado por uno nuevo. Tal cambio de rumbo no se acepta  fácilmente, llega a despertar oposición, y ese  nuevo paradigma se cuestiona hasta que una posterior acumulación de nuevos datos lleva a su incorporación al conocimiento.
    En referencia a  sucesivas y diferentes aperturas en pos del conocimiento, durante los últimos 50 años los investigadores en oncología experimental fuimos protagonistas de cinco cambios de "teorías del cáncer" con cinco correspondientes paradigmas. Se definieron como: 1) la teoría viral; 2)  la teoría del oncogén;  3)  la teoría del anti-oncogén o genes supresores de tumor; 4) la teoría génica;  y 5) la teoría de la inflamación o del microambiente.
    Sin embargo, a pesar de tanto esfuerzo y de la consiguiente acumulación de tantos datos^1-3, hasta hoy no disponemos de una explicación fidedigna acerca de cómo se transforma una célula y cómo se  origina un tumor. Luego, todavía estamos necesitando de más paradigmas.
    Veamos cómo fueron cambiando las formas de enfocar la transformación neoplásica en el medio siglo pasado y cuál es el paradigma actual.

1) La teoría viral del cáncer

    En 1911, Peyton Rous descubrió que se podía trasplantar un sarcoma de ave a otra ave con extractos acelulares del tumor, cuyo origen atribuyó a un virus que hoy lleva su nombre, Rous sarcoma virus. Este experimento fue recibido con total descreimiento (downright disbelief) según palabras del mismo  Rous cuando 55 años más tarde recibió el Premio Nobel. Se consideraba que el cáncer, por carecer de contagiosidad, no podía tener una causa infecciosa. En 1936, similar espíritu derrotista acompañó a Bittner cuando descubrió la transmisión del cáncer de mama de una cepa de ratón a otra a través del amamantamiento; recurrió a la denominación de "factor leche", evitando la palabra virus para el agente que hoy es nada menos que el MMTV (mouse mammary tumor virus); su estudio y putativa extrapolación a la mujer siguen vigentes^4,5. Durante la década del 50, la actitud de los investigadores fue gradualmente cambiando frente al cúmulo de evidencias a favor de la inducción viral de la leucemia, esta vez en ratones. En 1951, de una leucemia espontánea, Gross pudo aislar un virus que lleva su nombre. Luego, a partir de distintos sarcomas y carcinomas murinos se aislaron los virus Graffi, Friend, Moloney, Ehrlich –así designados por el nombre sus descubridores– y Sarcoma/Leucemia 180², etc. Se postuló entonces una etiología infecciosa del cáncer a través de un virus exógeno. Sin embargo, tal explicación infecciosa tambaleó frente al descubrimiento en 1959 de que, en el ratón, los rayos X eran también capaces de inducir una leucemia, de la cual se aisló el virus de Kaplan o RadLV (radiation leukemia virus). Para dar cabida a este dato discordante, en 1969, Huebner y Todaro postularon una "teoría del oncogén" según la cual el genoma celular contenía un "oncogén" potencialmente responsable de la transformación neoplásica, el que era transmitido por la línea germinal y podía ser activado por diversos agentes carcinogénicos. Había nacido la palabra oncogén en una sorprendentemente clara visión del futuro.

2) Teoría del oncogén

    Se fueron descubriendo virus causantes de sarcomas y leucemias  a lo largo de la escala zoológica, y empezó una intensa búsqueda del "oncovirus humano"  potenciada por el National Cancer Act firmado por Nixon en 1971 y por el lema de Sabin "un cáncer, un virus, una vacuna". El resultado fue un enorme esfuerzo en experimentos apoyados por cuantiosos subsidios que llevaron a una secuencia de descubrimientos importantes. Si bien era evidente que los oncovirus no eran exógenos (ya que eran inducidos por rayos X) su función como virus endógenos recién se aclaró en 1970 cuando Temin y Baltimore demostraron que el virus de Rous (virus ARN) se copiaba a ADN mediante la transcriptasa inversa (en contra del dogma: ADN, ARN, proteína), incorporándose así al  genoma celular en forma de provirus. Esta teoría se afirmó dando lugar al nacimiento de la retrovirología⁶. En 1975, al recibir el Premio Nobel por ese descubrimiento, Temin profetizaba que en base a  la proteína codificada por el provirus de Rous y la preparación de su correspondiente anticuerpo, se podría llegar a "vacunar" contra el cáncer; sin embargo, pese a que esa proteína,  la pp60, fue luego encontrada, esa predicción no pudo ser confirmada. La razón la dieron Bishop y Varmus al demostrar en 1980 que el oncogén del virus de Rous (v-src) pertenecía al genoma celular (c-src) y que el retrovirus no era nada más que el vector capaz de transportarlo de un sitio a otro del genoma. Por ese descubrimiento ganaron el Premio Nobel en 1989. Se habló antonces de retrotransposones (ADN a ARN a ADN) y aun de transposones (ADN a ADN); esta demostración de "genes saltarines" le significó el Premio Nobel en 1983 a Barbara McClintock, más de treinta años después de su hallazgo. Paulatinamente se fue encontrando la copia celular (c-onc) de todos los oncogénes virales (v-onc) descriptos anteriormente a lo largo de la escala zoológica. Ya no quedaba duda de que la célula neoplásica era "propia" del organismo, dejando por tanto de ser considerada "contraria a la naturaleza", según  la terminología de principio de siglo al considerarla "extraña" al organismo⁷.

3) La teoría del anti-oncogén o genes supresores de tumor

    Los oncogénes tendrían un efecto positivo o estimulador de la proliferación neoplásica y, en muchas circunstancias, también  una importante participación en el ciclo celular normal. A partir de 1984, llamó la atención que tumores hereditarios como el retinoblastoma, el tumor de Wilms y otros, estuvieran asociados a la falta o inactivación de los dos alelos de un gen determinado. A estos genes ausentes o inactivados se los considera como anti-oncogénes o genes supresores de tumor, postulándose que su deleción eliminaría un "freno" que mantendría la célula en el estado normal, con la consiguiente expansión clonal neoplásica. Este concepto de anti-oncogén se vió apoyado por experimentos muy anteriores, inexplicables en su momento: el hecho que la fusión de una célula normal con una neoplásica diera origen a un híbrido normal, lo que sugería que a la célula transformada le faltaba algo⁸. Poco a poco fue creciendo la lista de anti-oncogénes hasta ser casi más numerosa que la de los oncogénes, simulando un sistema génico homeostático.

4) La teoría génica del cáncer

    Al descubrir tantos oncogénes diferentes asociados a tumores, por un lado, y al acumularse cada vez más genes supresores de tumor, por el otro, surgió una nueva teoría que englobaba  ambos fenómenos. Esta teoría génica considera que un cáncer surge como consecuencia de una cascada de eventos en el ADN genómico que involucra tanto activación de oncogénes como deleción de genes supresores de tumor lo que, por ejemplo, convertiría paso a paso a un pólipo en adenoma colorrectal y luego en un carcinoma, y así hasta  la aparición de metástasis⁹. En palabras de Michael Bishop^{10   «}the seemingly countless causes of cancer –tobacco, sunlight, asbestos, chemicals, viruses, et. – all these may work in a single way, by playing on a genetic keyboard, by damaging a few of our genes in our DNA». Se llega así a la noción de que la transformación neoplásica es consecuencia de una serie de eventos mutagénicos,  configurándose  así la teoría génica del cáncer.

5) La teoría de la inflamación o del micro-ambiente (proyectándose como el nuevo paradigma)

    No hay que perder de vista que la transformación neoplásica de una célula no significa el desarrollo de un tumor; lo más probable es que esa célula "mutada" sea eliminada por el sistema que corrige los errores de ADN. Pero, si es que sobrevive y llega a formar un clon transformado, también puede permanecer en estado de "tumor dormido" durante mucho tiempo, siempre que el sistema inmunológico no se entere de su presencia. De hecho, son numerosos los tumores de próstata y otros que se descubren en autopsias "normales". Vale decir que hace falta una estimulación inflamatoria del microambiente para "despertar" el clon neoplásico y provocar su proliferación¹¹. Tal inflamación constituye una estimulación del sistema inmune, alterándose la matriz extracelular y así, paso a paso,  el crosstalk entre las células del microambiente que forman el estroma e incluyen linfocitos, macrófagos, células dendríticas, etc. . . Todas estas reacciones eventualmente conducen al desarrollo de nuevos vasos sanguíneos esenciales para el desarrollo del tumor. Esto vale decir que en la relación tumor-huésped, el sistema inmunológico tiene una función bivalente; por un lado, es necesaria su estimulación para la iniciación, promoción y neovascularización tumoral^{12, 13}. Por el otro, la tan nombrada vigilancia inmunológica, que sin duda existe¹⁴, establecería un balance homeostático entre aceptación y rechazo, con varios factores a favor y otros en contra de la proliferación tumoral. Esta nueva y más reciente, teoría de la causa del cáncer no hace más que complementar la anterior teoría génica, acentuando la noción nature vs nurture en el sentido de que, si bien hace falta la transformación de la célula, a su vez resulta indispensable la colaboración del micro-ambiente. En este sentido, se está dando cada vez más importancia a la neovascularización de los tumores  con intentos terapéuticos para impedirla empleando diversos factores anti-angiogénicos como, entre otros, la endostatina y la angiostatina propuestas por el grupo de Folkman¹⁵ con resultados todavía polémicos.
    Estos cinco paradigmas proyectan una poderosa visión del cáncer. Los distintos agentes cancerígenos parecerían estar todos relacionados, incluso unificados, en cambios genicos consecutivos englobando tanto activación de proto-oncogénes, como deleciones de anti-oncogenes, siempre que fueran acompañados de estimulación inflamatoria del micro-ambiente. Según Michael Bishop¹⁶  "An enemy has been found, and we are beginning to understand its lines of attack". Este racconto aporta, además, una interesante visión de la investigación básica. Peyton Rous aisló su virus de las gallinas, modestas aves muy alejadas del Homo sapiens. Sin embargo, el virus de Rous abrió una remarcable línea de investigación que les valió el Premio Nobel a 6 investigadores, con descubrimientos de gran envergadura, como la transcriptasa inversa, el oncogén viral, v-src, y su antecesor celular, c-src, los transposones etc. Es que la investigación tiene como objetivo resolver los rompecabezas de la naturaleza con el sólo afán de aumentar el conocimiento, siendo casi imposible prejuzgar su aplicación práctica.
    Se hace evidente que, del análisis crítico de esos cinco paradigmas considerados como sucesivos     –y apoyados por tantos Premios Nobel– surge la forzosa admisión de que a pesar de todos los datos acumulados y de lo mucho que hemos aprendido, aún  no tenemos la solución del problema del cáncer. Lo curioso es que tampoco podemos descartar ninguna de las 5 teorías enunciadas –en cierto sentido, todas continúan  vigentes. En cuanto a la teoría viral, después de convencernos que no se trataba de virus exógenos e infecciosos y de buscar  asiduamente el retrovirus neoplásico en el hombre, se descubrió el HTLV-I/II (human T-leukemia virus),  el cual es humano y también  infeccioso,  ya que se transmite por sangre y por vía sexual. En cuanto al HIV (human immunodeficiency virus) si bien se trata de un lentivirus no directamente oncogénico, la inmunodeficiencia asociada responsable de la aparición de tumores reafirma el concepto de vigilancia inmunológica. Los oncogénes están cada vez más involucrados en las alteraciones citogenéticas que acompañan ciertas neoplasias como, por ejemplo, el cromosoma Philadelphia en la leucemia mieloide crónica. En cuanto a los anti-oncogenes, su importancia se acentúa por el hecho de cada vez más genes y proteínas parecen involucrados, tal el caso de la p53 que se encuentra mutada o inactivada en la mayoría de los tumores.
    Podemos concluir entonces que por más que hemos acumulado muchos datos puntuales no hemos podido armar todavía la totalidad del rompecabezas que engloba el desarrollo de un cáncer.

Christiane Dosne Pasqualini

Academia Nacional de Medicina Buenos Aires
chdosne@hotmail.com

1. Pasqualini CD. Visión retrospectiva de la inmunidad tumoral. Medicina (Buenos Aires) 1996; 56 (Supl. 1): 3-12.
2. Pasqualini CD. Visión retrospectiva de la relación entre los retrovirus y el cáncer. Medicina (Buenos Aires) 1997; 57 (Supl. II): 3-18.
3. Pasqualini CD. Cuatro décadas de oncoinmunología experimental. Bol Acad Nac Med 1998; 58: 429-44.
4. Piazzon I, Nepomnaschy I, Buggiano V, et al. Superan-tígenos y retrovirus del tumor mamario murino. Medicina (Buenos Aires) 1997; 57 (Supl. II): 21-33.
5. Pogo BGT, Holland JF, Wang Y, et al. En busca de secuencias retrovirales relacionadas con el cáncer de mama humano. Medicina (Buenos Aires) 1997; 57 (Supl. II): 75-80.
6. Coffin JM, Hughes SH, Varmus HE. Retroviruses. Cold Spring Harbor NY: Cold  Spring Harbor Laboratory Press, 1997, 843 pp.
7. Shimkin B. Contrary to Nature. Bethesda MD: NIH, 1977, 500pp
8. Harris H, Miller OJ, Klein G, Worst P, Tachibana T. Suppression of malignancy by  cell fusion. Nature 1969; 223: 363-5.
9. Kinzler KW, Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 996; 87: 158-70.
10. Prehn RT. Stimulatory effects of immune reactions upon the growth of  untransplanted tumors. Cancer Res 1994; 54: 908-14.
11. Marx J. A boost for tumor starvation. Science 2003 ;301: 452-4.
12. Pardoll D. Does the immune system see tumors as foreign or self? Ann Rev  Immunol 2003; 2 : 807-39.
13. Park CC, Bissell MJ, Barcellos-Hoff MH. The influence of the microenvironment on the malignant phenotype. Mol Med Today 2000; 6: 324-9.
14. Bishop JM. Cancer: the rise of the genetic paradigm. Genes Develop 1995; 9: 1309-15.
15. Liotta LA, Kohn EC. The microenvironment of the tumor-host interface. Nature 2001; 411: 375-9
16. Bishop JM. How to win the Nobel Prize. An unexpected life in science. Cambridge MA: Harvard University Press, 2003 (ver pág. 763).