Neumonía por Legionella pneumophila. Experiencia en un Hospital Universitario de Buenos Aires

Carlos M. Luna¹, Javier Brea Folco¹, Patricia Aruj¹, Karina Rébora¹, Claudia Balsebre¹, Rubén Absi², Carlos Vay², Carmen De Mier², Angela Famiglietti²

¹División Neumonología, Departamento de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina; y
²Secciones Inmunoserología y Bacteriología, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires

Dirección Postal: Dr. Carlos M. Luna, Acevedo 1070, 1828 Banfield, Argentina
Fax: (54-11)4202-6068 e-mail: cymluna@fmed.uba.ar

Resumen
La enfermedad de los legionarios es una causa de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) reconocida en todo el mundo. En Latinoamérica su incidencia es desconocida.  En este estudio se analizó a 9 pacientes con NAC por Legionella pneumophila atendidos entre 1997 y 2001 en el Hospital de Clínicas José de San Martín de la Universidad de Buenos Aires. Se registraron datos de antecedentes, enfermedad actual, contactos, exposición laboral, examen físico, pruebas de laboratorio y uso previo de antibióticos, y se tomó en cuenta la presencia de criterios de gravedad. Nueve pacientes presentaron diagnóstico de NAC por Legionella,  ninguno refirió antecedentes de viajes recientes; cuatro de ellos debieron ser internados en unidades de cuidado intensivo. Siete pacientes tenían antecedentes de tabaquismo, 4 tenían EPOC y un paciente linfoma no-Hodgkin. Nuestra casuística corrobora la baja especificidad de la clínica y estudios complementarios para predecir esta etiología. El aislamiento de Legionella es dificultoso, la seroconversión permite el diagnóstico retrospectivo y requiere plazos prolongados y el antígeno urinario aporta un diagnóstico inmediato. Cuando la legionelosis aparece en casos aislados, como ocurriría en Argentina, si no se piensa en esta etiología no se llegará al diagnóstico. Legionella pneumophila es un patógeno de NAC en nuestro medio, debe buscarse mejor, particularmente en pacientes graves, inmunodeprimidos y en fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Palabras clave: Neumonía bacteriana; Bacilos gram-negativos; Enfermedad de los legionarios

Abstract
Neumonia due to Legionella pneumophila. Experience gathered in a University Hospital in Buenos Aires. Legionnaires’ disease is a well recognized cause of community acquired pneumonia (CAP) all around the world. In Latin America its incidence remains unknown. This study analyzed a cohort of 9 patients with CAP due to Legionella pneumophila observed from 1997 to 2001, in the Hospital de Clínicas José de San Martín, University of Buenos Aires. Clinical history included recent illnesses, work exposure, physical exam, prior antibiotic use and severity of illness criteria. None of the 9 patients had a history of recent travels, and 4 of them required admission in intensive care unit (ICU). Seven patients had a cigarette smoking history, four of them also had COPD, and one patient had a non-Hodgkin lymphoma. This study confirms the low specificity of clinical and general laboratory criteria to predict this etiology. Legionella isolation is difficult, and serological testing allows retrospective diagnosis but takes several weeks, while urinary antigen test gives a bed-side diagnosis. When Legionella appears in isolated cases, as happens in Argentina, it should be necessary to have a high index of suspicion to successfully arrive at an etiological diagnosis. Legionella pneumophila is a pathogen causing CAP in our area. A surveillance should be established preferably focused on selected populations including severe CAP, immunocompromised hosts and patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Key words: Bacterial pneumonia; Gram-negative bacilli; Legionnaires’ disease; Etiology

La enfermedad de los legionarios fue descripta luego de un brote epidémico de neumonía por Legionella pneumophila en personas que asistieron a una convención de legionarios en Filadelfia, EE. UU. en 1977¹. Esta causa de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) ha sido reconocida en 5 continentes. El serogrupo 1 de L. pneumophila es dentro de este género el más común. En nuestro país y en la mayor parte de Latinoamérica han habido contadas comunicaciones de casos de NAC o neumonía nosocomial por este agente^2-6 aun cuando existe seroprevalencia (títulos ³ 1/64 por inmunofluorecencia indirecta) en hasta el 5% en la población^{7, 8}. Esto quizás sea debido a un uso escaso de los recursos diagnósticos, a falta de predisposición hacia la búsqueda del  microorganismo, a que este sea una causa poco frecuente de NAC en esta área del mundo⁹.  Se evaluó en forma retrospectiva a un grupo de pacientes con diagnóstico de esta enfermedad atendidos en el Hospital de Clínicas José de San Martín de la Universidad de Buenos Aires entre 1997 y 2001, se compararon las características propias de esta neumonía con los hallazgos en otros pacientes con NAC y se muestran 4 casos clínicos ilustrativos.

Materiales y métodos

Se evaluaron en forma retrospectiva 697 pacientes con diagnóstico clínico de NAC, tanto internados como ambulatorios, atendidos entre los años 1997 y 2001 en el Hospital de Clínicas José de San Martín de la Universidad de Buenos Aires. Los datos de los pacientes habían sido obtenidos prospec-tivamente de una población atendida en el Hospital por un cuadro clínico de NAC, se había evaluado en forma sistemática y completa la etiología; habiéndose descripto la metodología en detalle en otro trabajo¹⁰. Se definió NAC como la presencia de un infiltrado radiológico de reciente instalación acompañado de un criterio clínico mayor (tos, expectoración o fiebre) o de dos criterios menores (dolor pleurítico, disnea, alteración del estado mental, síndrome de condensación o recuento de leucocitos mayor a 12 000/mm³). Para el diagnóstico de NAC severa se utilizaron los siguientes criterios¹¹:
1) Hipotensión sostenida, shock, sepsis o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). 2) Falla multiorgánica (2 o más órganos: renal = oliguria, o urea mayor de 50, o diálisis; neurológica = Glasgow menor de 10; cardíaca = frecuencia cardíaca mayor de 140 latidos/min y/o tensión arterial menor de 90/60 mmHg; hepática = pruebas de función alteradas. 3) Taquipnea severa (mayor de 35 respiraciones/min) y/o mala mecánica respiratoria (tiraje y/o alternancia toraco-abdominal y/o uso de músculos accesorios). 4) Hipoxemia grave (PaO₂/FiO₂ menor de 250) o hipercapnia aguda con acidosis (PaCO₂ mayor de 50). 5) Secreciones abundantes con tos inefectiva. 6) Compromiso infeccioso extrapulmonar grave (meningitis, pericarditis). 7) Descompensación aguda grave de enfermedades preexistentes (EPOC, cetoacidosis diabética, insuficiencia cardíaca severa, insuficiencia hepática aguda).
Se registraron datos de antecedentes personales, enfermedad actual, vacunación, viajes recientes, contacto con personas enfermas, contacto con animales, exposición laboral, examen físico, de laboratorio y administración previa de antibióticos. También se calculó el Indice de Gravedad de la Neumonía, de Fine y col¹². En todos los casos se realizaron durante la primera visita hemocultivos y exámenes serológicos tendientes a detectar Micoplasma pneumoniae, Chlamydia sp, Legionella pneumophila, y virus respiratorios. En alrededor de la mitad de los casos se practicó examen directo y cultivo del esputo y serología durante la convalecencia. A partir de julio de 2000 se comenzó a determinar el antígeno urinario para neumococo y Legionella (serogrupo 1) por método inmunocromatográfico (BINAX Now^®, Portland, ME, USA). Antes de esta fecha la búsqueda de Legionella fue hecha sólo por serología y/o cultivos.
Siguiendo criterios antes definidos por otros autores se diagnosticó enfermedad debida a Legionella en los pacientes que presentaban cultivo positivo, antígeno urinario positivo o serología con cuadruplicación de título basal medido por inmunofluorescencia indirecta (IFI) durante la convalecencia, a un título ³ 1/128¹³.  Por otro lado, se consideró agente etiológico probable Legionella  en aquellos con  título único ³ 1/256, antígeno positivo en líquido pleural o inmunofluorescencia directa (IFD) positiva tanto en esputo como en líquido del lavado broncoalveolar^{10, 13, 14}. Todos los pacientes fueron seguidos al menos durante un mes o hasta su deceso.
Para comparar las variables paramétricas entre los pacientes con neumonía por Legionella y el resto de las NAC se utilizó la prueba de t  de Student y para las variables discretas la prueba de chi cuadrado o test exacto de Fisher según correspondiera.

Resultados

Se llegó al diagnóstico etiológico de la NAC en 293 pacientes (42%).  Se practicó 2ª serología entre 3 y 6 semanas luego del comienzo de la NAC en 324 (46.5%). Del total de los pacientes, 205 (29.4%) habían recibido algún antibiótico antes de la consulta al hospital por NAC.
Nueve pacientes presentaron diagnóstico definitivo o probable de NAC por Legionella.  La edad era de 66 ± 16 años; en 8 de estos 9 pacientes realizó la segunda serología. Ocho pacientes habían sido internados a causa de la NAC, 3 en la Unidad de Terapia Intensiva (UCI) (2 de ellos de inicio y uno durante el curso de la enfermedad), el restante se atendió en forma ambulatoria. La clase de Fine fue 2 en la paciente atendida en forma ambulatoria, 3 en un paciente (internado en sala general), 4 en cuatro pacientes y 5 en los tres restantes. Cinco pacientes (55.6%) presentaron criterios de NAC severa, siendo internados 4 en área de cuidados intensivos y falleciendo 2 de ellos (22.2%). El porcentaje de internados en UCI (44.4%) fue mayor respecto al observado en el resto de las NAC: 15.4% (p=0.018), mientras que la mortalidad a los 30 días en el resto de las NAC fue de 18.6%. Ningún paciente refirió antecedentes de viajes recientes. Un paciente trabajaba en el mantenimiento de una caldera y se exponía a agua aerosolizada proveniente de sus cañerías, mientras que en los restantes no se encontró una fuente de exposición certera para contraer esta enfermedad. Entre los factores comórbidos se encontró que 4 pacientes cumplían criterios clínicos y/o espirométricos de EPOC, 6 presentaban historia de tabaquismo (con un máximo de 40 paquetes/año y una media de 27.6 paquetes/año), la prevalencia de este hábito es en países desarrollados -como EE.UU.- del 23.5%¹⁵  y en nuestro grupo de pacientes del 66.7%; y un paciente presentaba un linfoma no-Hodgkin, habiendo recibido quimioterapia 3 semanas antes del diagnóstico de neumonía. Del  total  de pacientes cinco tenían  etiología  definida: 4 por cuadruplicación de títulos de  IFI  a  un título ³ 1/128 (pacientes 1, 2, 7 y 9 en Tabla 2) y 2 por antígeno urinario positivo (pacientes 8 y 9 en Tabla 2, el número 9 reunió ambos criterios diagnósticos); los 3 restantes tenían etiología probable: 2 por IFI ³ 1/256 en la muestra inicial y 1 por presencia de antígeno positivo en líquido pleural. Se llegó al diagnóstico a través de la serología en 6/9 o sea en el 66.7% de estos casos, mientras que en el resto de las NAC se arribó al diagnóstico etiológico por ese método en un 46.2%. Los únicos hallazgos significativos en pacientes con legionelosis respecto del resto de la población con NAC fueron el nivel de leucocitos en el recuento de glóbulos blancos y la frecuencia de EPOC (Tablas 1 y 2).

Presentacion de casos

A modo ilustrativo se presentan 4 casos:

Caso 1: Paciente de 53 años, sexo femenino, fumadora de 25 paquetes/año, que ingresó en noviembre de 1997 por tos seca y fiebre. A su ingreso presentaba hematocrito: 32%, leucocitos: 17 300/mm³ glucemia: 88 mg%, urea: 39 mg%, SaO₂: 86% (con una FiO₂ de 0.21). En la radiografía de tórax presentaba un infiltrado intersticio-alveolar bilateral. Se inició tratamiento con ceftriaxona 2 gramos c/24 horas intravenoso y roxitromicina 150 mg c/12 horas por vía oral.  Presentó serología con un título para IFI inicial negativo y un título >1/128 a los 30 días. Evolucionó favorablemente.
Caso 2: Paciente de 58 años de edad, sexo femenino; con antecedentes de tabaquismo de 30 paquetes/año, hipertensión arterial, consultó en septiembre de 2000 por fiebre y dolor torácico. Recibió como tratamiento amoxicilina 500 mg c/12 horas por vía oral. Su respuesta inicial fue mala, ingresando con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica constatándose un infiltrado pulmonar y derrame pleural derecho compatible con empiema pleural que requirió colocación de un tubo de drenaje, cambiándose el tratamiento a ceftriaxona 2 gramos por día y clindamicina 150 mg c/12 horas IV.  Presentaba leucocitos: 14 500/mm³, glucemia: 110 mg%, LDH: 280 UI/ml. En el líquido pleural tenía LDH: 1364 UI/ml, proteínas: 4.2 g/%, pH: 7.38 y relación pleura/suero para LDH: 4.8 y para proteínas: 0.66. El cultivo del líquido pleural fue negativo y la determinación del antígeno en líquido pleural resultó positiva para L. pneumophila serogrupo 1. La evolución fue favorable.
Caso 3: Paciente de 72 años, sexo femenino, fumadora de 30 paquetes/año, ingresó en marzo de 2001 por fiebre de 3 días de evolución, disnea, y tos con expectoración purulenta. Posteriormente se agregó cefalea y deterioro del sensorio requiriendo internación. Presentaba leucocitos: 19 300/mm³, urea: 24 mg%, glucemia: 175 mg%, TGO 47, TGP 47 y SaO₂ 94%. En la radiografía de tórax se observaba una condensación en el lóbulo superior derecho con broncograma aéreo, presentando una imagen más clara en su interior que se interpretó inicialmente como una cavitación que fue descartada por una tomografía computada (Fig. 1). Inició tratamiento con ceftriaxona persistiendo febril a las 72 horas, en ese momento se realizó determinación de antígeno urinario que resultó positiva. Se agregó claritromicina IV, 500 mg c/12 horas al tratamiento, con buena evolución.

Caso 4: Paciente de 56 años, sexo masculino fumador de 20 paquetes/año con criterios de EPOC, que ingresó en junio de 2001 por fiebre, disnea, tos seca, confusión y letargia. Como antecedente recabado retrospectivamente, trabajaba con una caldera, estando expuesto a aerosoles producidos por el vapor a presión sobre el agua estancada en los caños. Al examen presentaba hipoventilación generalizada, roncus y sibilancias. Presentaba leucocitos: 10 200/mm³, SaO₂ 88% respirando aire, Na: 128 mEq/l.  En la radiografía de tórax tenía un infiltrado algodonoso con broncograma aéreo campo medio e inferior derechos (Fig.2 A). Se inició tratamiento con ceftriaxona 2 gramos IV y claritromicina 500 mg c/12 horas vía oral. El paciente requirió ventilación mecánica, a las 24 horas la oxigenación (PaO₂/FiO₂ = 103 mmHg) y la radiografía de tórax (Fig. 2 B) empeoraron.  Se practicó determinación de antígeno urinario para  L. pneumophila serogrupo 1, que resultó positivo, también fue positiva la inmunofluorescencia directa del lavado broncoalveolar. Se reemplazó la claritromicina por ciprofloxacina IV 400 mg c/12 horas y se agregó rifampicina 600 mg c/12 horas, la evolución resultó favorable.

Fig. 2.– A: Radiografía de tórax de ingreso del paciente del caso número 4 (56 años, sexo masculino). Se aprecia extenso compromiso alvéolo-intersticial bilateral. B: Radiografía del mismo paciente obtenida a las 24 horas de ingreso. Se aprecia significativo aumento de la densidad del infiltrado en el pulmón contralateral. En ese momento se confirmó el diagnóstico etiológico por positivización del antígeno urinario y de la inmunofluorescencia indirecta del lavado bronquio-alveolar (LBA).

Discusión

Dentro de los factores predisponentes analizados, observamos que en su gran mayoría correspondió a pacientes con EPOC y tabaquismo importante. Estos hallazgos concuerdan con los descriptos en las distintas publicaciones que citan además el alcoholismo, la diabetes, la edad avanzada, y el inmunocompromiso (infectados por HIV y receptores de transplante de órganos) como factores predisponentes.
Si bien se han descripto signos, síntomas y hallazgos de laboratorio que aumentan la probabilidad de neumonía por Legionella (cefalea, letargia y confusión, diarrea, insuficiencia respiratoria aguda, hiponatremia y aumento de CPK por rabdomiolisis)^{1, 16, 19} e incluyendo algunos de ellos en scores validados¹⁹, nuestra casuística corrobora la baja especificidad de los mismos para el diagnóstico (aproximadamente 50%), aunque confirmamos que son hallazgos frecuentes en presencia de legionelosis ante una NAC severa (55% de nuestros pacientes) y la ausencia de respuesta al uso de beta lactámicos (45% de nuestra serie). Dos de nuestros pacientes presentaron hiponatremia, pero ésta fue asintomática. Tres de los 9 pacientes provenían de hogares geriátricos, lo que quizás sugiera el uso frecuente de antibióticos previamente y la consiguiente selección de gérmenes, como así también, como fue demostrado en otros trabajos, la posible presencia de Legionella pneumophila en el sistema de agua potable²⁰. Otra característica de este grupo fue la presencia de fiebre como marcador, algo más alta que en el resto de las etiologías. También es de destacar la presencia de un número significativamente mayor de pacientes con EPOC y una tendencia a un uso mayor de tabaco. Quizás estas observaciones tengan puntos en común, en donde la mayor gravedad de los pacientes tenga relación con un pulmón enfermo, secundario al tabaquismo entre otras causas.
El aislamiento de Legionella es dificultoso y supone una exhaustiva búsqueda por parte del microbiólogo, por lo cual requieren especial consideración los métodos diagnósticos disponibles. La mayoría de los pacientes con neumonía por L. pneumophila no expectora. Legionella tiene lento crecimiento fuera del huésped y requiere medios selectivos suplementados, la sensibilidad del cultivo de esputo oscila entre 10 y 20% siendo aún menor para el hemocultivo, y la serología tiene una sensibilidad de 75% respecto al cultivo y de 80% respecto de cualquier otro test positivo; requiriendo sin embargo seroconversión con cuadruplicación (³ 1/128) de títulos respecto al basal, lo cual supone plazos prolongados, permitiendo un diagnóstico retrospectivo que disminuye el rendimiento del test si las muestras de con-valescencia son tomadas prematuramente²¹. La posible presencia de falsos positivos con la serología es cuestionable ya que se han descrito en infecciones por otras bacterias, siendo difícil distinguir esto de coinfección por la baja sensibilidad global de los tests de diagnóstico de Legionella. En cuanto al rastreo por IFD, comparado con serología, cultivo y antígeno urinario, su sensibilidad es de 50%; mientras que la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) posee una sensibilidad  cercana al 90% siendo capaz de detectar ADN equivalente a un microorganismo, siendo útil para estudios ambientales.  La especificidad de la IFD sería del 100%, y la de la PCR cercana al 100% de acuerdo a evaluaciones recientes^{22, 23} .
Aproximadamente el 80% de los pacientes con esta infección excretan en su orina Legionella pneumophila en algún estadio de su enfermedad, pudiéndose detectar la presencia de antígeno por enzime-linked immuno-sorbent assay (ELISA), radioinmunoensayo (RIA) o por inmunocromatografía (IC). Comparado con el cultivo, la sensibilidad de la detección del antígeno urinario es entre 40% y 80% pero su especificidad se encuentra entre el 97 y el 100%^24-26. La sensibilidad es menor por IC, pero esta última técnica aporta la ventaja del diagnóstico inmediato. El test de antígeno urinario puede persistir positivo por largos períodos, dada la prolongada excreción en algunos pacientes²¹.
En este trabajo se comenta un caso de enfermedad de los legionarios en el cual el diagnóstico fue realizado por detección de antígeno del serogrupo 1 en líquido pleural. El método diagnóstico fue la positividad para el antígeno en líquido pleural por IC lo que permitió un tratamiento específico en una paciente con empiema¹⁴. Los niveles detectables de antígeno en líquido pleural, esputo y otros fluidos deberían ser investigados más exhaustivamente empleando este test para el diagnóstico diferencial.
En conclusión: cuando la legionelosis cursa en forma de brotes, difícilmente pasará inadvertida, sin embargo cuando se presenta en casos aislados, tal como ocurriría en nuestro medio, si no se sospecha entre las etiologías probables, jamás se llegará al diagnóstico. Quizás el hallazgo más relevante de este estudio sea la confirmación de la presencia de Legionella pneumophila como etiología en nuestro medio. Su incidencia según este estudio parece ser baja, aproximadamente el 2% de todas las neumonías y 4% de aquéllas con etiología confirmada, pero esta incidencia podría ser mayor. La baja incidencia podría ser real y/o debida a la falta de uso sistemático de los métodos diagnósticos, y también puede atribuirse a la aplicación de tratamientos empíricos para NAC que cubren Legionella pneumophila, y que podrían decapitar su manifestación serológica o en cultivos.

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Recibido: 4-08-2003
Aceptado: 10-11-2003