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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.64 n.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar./abr. 2004

 

De agua y sal somos. Premios Nobel de Fisiología o Medicina y de Química 2003

     Confirmando, una vez más, la arbitrariedad de los límites entre las disciplinas científicas, en el año 2003 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue compartido por un químico y un físico mientras que fueron dos médicos quienes recibieron el Premio Nobel de Química.
     El profesor Gunnar von Heijne, al presentar a los ganadores del Premio Nobel de Química, hizo referencia al hecho de que, en la época de Alfred Nobel, las academias entretenían y educaban al público en el transcurso de ceremonias abiertas durante las que explicaban los avances científicos. Propuso a los asistentes al acto de entrega de las distinciones, realizado en Estocolmo el 10 de diciembre de 2003, una experiencia sencilla y que sólo requiere hacer algo que, señaló, resulta apropiado para la entrega de un Premio Nobel: pensar. Pero, los asistentes debían hacerlo solo durante ¡cinco segundos! Invitó luego a cada una de las personas a reflexionar sobre lo que había sucedido. En primer lugar, experimentaron un brusco incremento en la actividad cerebral mientras se preguntaban si correspondía pensar en ese momento de la ceremonia, lo que fue seguido por cascadas de señales nerviosas generadas mientras pensaban, para regresar finalmente al estado de reposo. Toda esta actividad descansa, en realidad, en uno de los compuestos químicos más simples imaginables: la sal común, los iones sodio, potasio y cloro, que se desplazan de uno a otro lado de la membrana de las células nerviosas, generando con ese movimiento las señales que activan la mente."¡Unos pocos granos de sal haciendo que piense una persona, un puñado de sal para lanzar a pensar a un gran auditorio!", ironizó. Mientras esta actividad cerebral se desarrollaba, prosiguió, nuestros riñones trabajaban en silencio, como siempre lo hacen, reabsorbiendo agua desde la orina hacia la sangre pero, en este caso, transportando volúmenes enormes, aún en esos cinco segundos. Precisamente, los premiados Peter Agre y Roderick MacKinnon, han descripto a nivel atómico los mecanismos bioquímicos que controlan dónde, cuándo y con qué frecuencia los iones y el agua entran y salen de las células. Sus estudios nos han descubierto una fantástica familia de máquinas moleculares –canales, compuertas, válvulas– imprescindibles para el funcionamiento celular.
     Peter Agre es un estadounidense de 54 años de edad que se graduó de médico en 1974 en la Johns Hopkins University School of Medicine de Baltimore, EE.UU., escuela de la que es hoy profesor de Química Biológica y de Medicina. Su hallazgo de 1988 fue inesperado porque, trabajando en un problema diferente, se topó con una proteína en la membrana de los eritrocitos que rápidamente logró vincular con el canal del agua que los investigadores habían intentado localizar en vano durante más de un siglo. El inesperado descubrimiento de las acuaporinas –así fueron llamadas estas proteínas de 28 kD de las que ya se han identificado 11 variedades en mamíferos– inauguró un nuevo campo de estudio y condujo a una serie de investigaciones bioquímicas, fisiológicas y genéticas de los canales de agua en bacterias, plantas y mamíferos. Hoy resulta posible seguir en detalle el trayecto de una molécula de agua a través de la membrana celular, así como comprender por qué puede pasar sólo el agua –un billón de moléculas por segundo y por cada canal– y no otras moléculas o iones. En sólo poco más de diez años, se ha logrado una comprensión casi total, a nivel atómico, de la función de los canales de agua y su papel en la patología ha sido documentado. El descubrimiento inesperado de Agre –un reumatólogo que estudiaba los antígenos Rh en la membrana de los eritrocitos– revolucionó el análisis del transporte de agua y sentó sólidas bases bioquímicas para un área fundamental de la fisiología y la medicina1. Como en casi todas las historias vinculadas con los hallazgos en biología, el de las acuaporinas representó un enorme progreso en nuestra comprensión de un proceso fundamental pero, al mismo tiempo, ha aumentado, en lugar de disminuir, la complejidad de las preguntas que nos debemos formular.
     Roderick MacKinnon, también nacido en los EE.UU., tiene 47 años y se graduó de médico en 1982 en la Tufts Medical School de Boston, desempeñándose en la actualidad como Profesor de Neurobiología Molecular y Biofísica en el Howard Hughes Institute de la Rockefeller University de Nueva York. A diferencia de Agre, MacKinnon se propuso intentar hacer algo que se consideraba imposible: determinar la estructura tridimensional, a nivel atómico, de los canales iónicos, inicialmente el del potasio. Pensó que para comprender cómo funcionaban, era imprescindible verlos. Dedicó su carrera a perseguir ese objetivo, en el que tuvo un éxito inesperado, del que posiblemente haya sido el primer sorprendido, cuando en 1998 logró determinar la estructura espacial del canal de potasio del Streptomyces lividans. Estableció las características finas de los filtros moleculares, lo que ha permitido"ver" a los iones fluir a través de canales que pueden ser abiertos y cerrados por diferentes señales celulares. Las investigaciones estructurales y mecánicas de MacKinnon han permitido desentrañar las bases moleculares de la selectividad de los canales por los iones, los mecanismos de control y de inactivación, abriendo posibilidades totalmente novedosas para realizar estudios bioquímicos, biofísicos y teóricos de la función de los canales iónicos. Estos descubrimientos proporcionan también bases sólidas para comprender muchas enfermedades nerviosas, musculares y cardíacas2.
     Como señala von Heijne, estas historias que ilustran cómo la bioquímica contemporánea llega hasta el nivel atómico en su intento por comprender los procesos fundamentales de la vida, encierran una poderosa lección. Demuestran que no existe una sola manera de hacer ciencia. Esta comprobación es importante para quienes tienen a su cargo apoyar la actividad de investigación, que debe estar lo suficientemente bien financiada y con la necesaria versatilidad como para preparar el camino para la casualidad inesperada y también para la persecución metódica, concentrada, a menudo riesgosa, de problemas científicos considerados como fundamentales.
     Destaca otro aspecto importante y es el hecho de que los descubrimientos que motivaron la distinción, además de representar contribuciones decisivas a la bioquímica de las membranas celulares, están caracterizados por un evidente componente estético. Esos trabajos han descubierto una notable"economía de diseño" en la estructura atómica de los canales de agua y de iones, asombrosa en su simplicidad y perfección. Al contemplar esas maravillosas maquinarias moleculares, uno piensa:"¡Por supuesto, así es cómo debe ser, así es cómo debe funcionar!" ¿Qué más se puede pedir a la ciencia?
     Tal vez en este contexto resulte oportuno reflexionar sobre estos aspectos –el apoyo a diferentes estrategias para hacer ciencia y la belleza intrínseca en los grandes descubrimientos– en lugar de describir los complejos detalles estructurales de los canales de agua y de iones. Estos se pueden analizar en dos recientes artículos de revisión publicados por ambos científicos premiados3, 4. La discusión acerca de la significación de la belleza en las grandes teorías y hallazgos científicos, escapa a este ámbito. Pero al menos es preciso no olvidar que la búsqueda de esa belleza oculta en la naturaleza constituye uno de los motivos más poderosos para hacer ciencia.
     En relación al apoyo de la investigación, cuando se postula la necesidad de estudiar asuntos que tengan un impacto directo sobre algún aspecto de la realidad, muchas veces se olvida que la historia de la ciencia ofrece permanentes ejemplos de hallazgos casuales que, en una mente preparada, proporcionan pistas que conducen a resolver problemas que parecen muy alejados del objetivo inicial. Gracias a estos estudios, hoy es posible comprender mejor cómo funcionan en condiciones normales y patológicas el riñón, el corazón, los músculos y el sistema nervioso. Por esa razón, también, un interrogante de importancia crítica para la fisiología y la medicina, como es la determinación del funcionamiento de los canales presentes en las membranas de las células, encontró su respuesta en la química, que es el campo en el que se otorgó el premio.
     El agua, en particular sus átomos de hidrógeno, también está vinculada con el desarrollo de uno de los procedimientos de visualización de imágenes más poderosos de que disponemos: el basado en la resonancia nuclear magnética. Es como resultado del trabajo de quienes recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2003 –el químico Paul Lauterbur y el físico Peter Mansfield– que los médicos cuentan con posibilidades insospechadas para explorar, de manera no invasiva, los más íntimos detalles del cuerpo humano mediante esa técnica. A partir del descubrimiento en 1896 de la aplicación de los rayos X, las posibilidades de obtener imágenes del cuerpo humano se han ido expandiendo hasta límites impensables hace solo pocas décadas. Es esta una de las áreas de la medicina que más rápidamente ha evolucionado y que, al identificar las más diversas patologías, permitió mejorar de manera sorprendente su tratamiento.
     Las investigaciones realizadas a comienzos de la década de 1970 por Paul Lauterbur, un químico estadounidense de 74 años, que actualmente trabaja en la Universidad de Illinois en los Estados Unidos de América y por el físico británico Sir Peter Mansfield, de 70 años, que desarrolló su carrera en la Universidad de Nottingham en Gran Bretaña, proporcionaron los elementos básicos que permitieron desarrollar un procedimiento del que se benefician a diario millones de personas en todo el mundo.
     Como ya se comentara a propósito de las aplicaciones prácticas del conocimiento científico, este caso también confirma que ellas surgen de investigaciones que poco o nada tienen que ver con el resultado final. En otras palabras, no se llegó a la resonancia magnética buscando un procedimiento para diagnosticar enfermedades sino que ese desarrollo fue el resultado de investigaciones básicas acerca de la naturaleza íntima de la materia que se remontan a fines del siglo XIX. Los estudios iniciados con el descubrimiento de la estructura del átomo por Thomson y Rutherford, continuaron en las investigaciones de numerosos físicos teóricos como Planck, Bohr, Schrödinger y Heisenberg, que contribuyeron a develar la estructura y las propiedades de las partículas atómicas. Es en esta revolución de la física teórica donde se debe buscar el fundamento de la técnica que acaba de ser premiada.
     La saga de la resonancia magnética está íntimamente relacionada con las vinculaciones entre la ciencia de Europa y la de los Estados Unidos de América durante el siglo XX. Las investigaciones de Isidor Rabi durante la década de 1930 en la Universidad de Columbia, le permitieron descubrir las interacciones internas en las moléculas e identificar una serie de resonancias que hicieron posible"ver" la manera en que se vinculan entre sí los átomos individuales y también el modo en que son influenciados por las moléculas vecinas. Estos hallazgos, que le valieron el Premio Nobel de Física en 1944, revolucionaron el análisis químico y proporcionaron el fundamento para el desarrollo de la resonancia magnética como la herramienta diagnóstica que hoy conocemos.
     Retomadas estas investigaciones luego de la Segunda Guerra Mundial, los grupos de Edward Purcell en Harvard y de Felix Bloch en Stanford descubrieron simultáneamente la resonancia magnética en la materia condensada, un avance en relación con los hallazgos de Rabi, que les valió el premio Nobel de Física en 1952.
     El advenimiento de las computadoras de alta velocidad para procesar las imágenes resultó fundamental para concretar la resonancia magnética tal como hoy la conocemos. Los trabajos pioneros en ese análisis, en los que se basa la tomografía axial computada, fueron realizados por Godfrey Hounsfield y Allan Cormack, quienes también recibieron el Premio Nobel en 1979.
     A fines de la década de 1960 Raymond Damadian, un médico de Nueva York, concibió la idea de utilizar la resonancia magnética para detectar signos precoces de cáncer y en 1971 demostró que el comportamiento de los tumores de ratas difería del tejido normal. Se debe a Paul Lauterbur la idea de crear gradientes de campos magnéticos, combinándolos con la tecnología de las múltiples proyecciones y la reconstrucción de imágenes características de la tomografía computada, para obtener imágenes, en un principio bidimensionales, en base al análisis de las ondas de radiofrecuencia emitidas. La técnica, descripta en 1973, se basa en el alineamiento de los electrones en las moléculas de agua mediante la aplicación de un campo magnético externo. Esas moléculas, al volver a su estado anterior, generan una señal de resonancia cuya detección informa acerca de la posición de los átomos. Peter Mansfield y Peter Grannell llegaron a resultados similares en Nottingham y, a partir de sus trabajos publicados en 1973, mejoraron las condiciones que, luego de la primera imagen del dedo de un ser humano vivo obtenida en 1976, permitieron desarrollar estudios diagnósticos a gran velocidad a partir de la década de 1980.
     Que los responsables de los avances que hicieron posible esta tecnología de tan enorme impacto obtendrían el premio Nobel, no era secreto para nadie. El problema era cuando y, sobre todo, quienes. Nicholas Bloembergen, Nobel de Física 1981 señalaba:"Lo que me preocupa es que el Instituto en Suecia no haya premiado aún este gran descubrimiento. Creo que esto se debe a la controversia acerca del papel que desempeñó Raymond Damadian". En torno a la participación de este investigador, que muchos reconocen como el padre de la resonancia magnética, se ha desatado una gran polémica que el otorgamiento de este premio Nobel ha reavivado, ya que es ampliamente conocido el hecho de que los estudios de Damadian constituyeron la base de los de Lauterbur.
     La ciencia, como actividad humana, está expuesta a todas las contingencias que definen a las relaciones entre las personas. Desde un comienzo el campo vinculado con las aplicaciones médicas de la resonancia magnética ha estado sometido a sucesos que ponen en evidencia una competencia despiadada, que ha llevado a algunos protagonistas hasta ignorar contribuciones realizadas por potenciales competidores, una conducta que no es infrecuente en la investigación científica contemporánea. Los meses que han transcurrido desde el otorgamiento del Premio Nobel, no han hecho más que profundizar el debate acerca de los criterios que guían al Comité Nobel en el otorgamiento de la distinción. No son pocos quienes han sostenido que Damadian debía haber sido tenido en cuenta, él mismo entre ellos, lo que lo llevó a publicar costosos anuncios en los principales periódicos estadounidenses reivindicando los que considera sus derechos. Justificó esta acción respondiendo a periodistas suecos a quienes señaló que"En más de un siglo, los anales de la historia de la ciencia dan cuenta de las víctimas de sus acciones. Consideré que había llegado el momento de que escucharan a una de esas víctimas. Quienes deciden no son responsables ante nadie. No hay derecho a la apelación y se ubican a sí mismos como los árbitros definitivos y finales de toda la verdad científica. ¿De dónde proviene ese derecho?". Sugestivamente, en 1988 Damadian compartió con Lauterbur uno de los mayores honores de los EE.UU., la Medalla Nacional de Tecnología, otorgada por el presidente de ese país por su descubrimiento de la resonancia magnética.
     Se reitera así lo sucedido en otras oportunidades recientes como, por ejemplo, la postergación del hondureño Salvador Moncada cuando en 1998 se destacó el descubrimiento del óxido nítrico como una molécula que participa en la transmisión de señales en el sistema cardiovascular, o la del argentino David Sabatini en oportunidad de premiarse en 1999 el hallazgo de que las proteínas poseen señales intrínsecas que gobiernan su transporte y localización en la célula.
     Nadie duda que la obtención de imágenes mediante la resonancia magnética es uno de los más importantes avances en el intento de estudiar la anatomía y la estructura de los tejidos vivos llegando a los sitios más recónditos de nuestros cuerpos, en especial el cerebro, en minutos y sin invadir a la persona. Los progresos técnicos en este campo continúan y, en estos momentos, se está desarrollando la resonancia magnética funcional que permite estudiar, no ya la anatomía, sino la actividad de los órganos. El funcionamiento del corazón y de diversas áreas cerebrales en relación con diferentes tareas, constituyen campos activamente explorados.
     Cuando un paciente ingresa en el centro del imán que constituye el elemento esencial del equipo y mientras sus átomos se ordenan, puede combatir la claustrofobia que el procedimiento genera, pensando que lo que le sucede no hubiera sido posible sin más de medio siglo de investigaciones básicas que siguieron al hallazgo de Rabi y que es el resultado de estudios cruciales de físicos y químicos interesados en conocer las propiedades magnéticas de átomos y moléculas. En otras palabras, sin la investigación básica, totalmente alejada de la finalidad para la que ahora se la aplica, esas imágenes que estudiará su médico, serían inimaginables. 

Guillermo Jaim Etcheverry

e-mail: jaimet@mail.retina.ar

1. King LS, Yasui M. Aquaporins and disease: lessons from mice to humans. Trends Endocrinol Metab 2002; 13, 355-60.
2. Hatta S, Sakamoto J, Horio Y. Ion channels and diseases. Med Electron Microsc 2002; 35, 117-26.
3. Agre P, Kozono D. Aquaporin water channels: molecular mechanisms for human diseases. FEBS Lett 2003; 555: 72-8 (http://www.elsevier.nl/febs/1697/19/33/article.html).
4. MacKinnon R. Potassium channels. FEBS Lett 2003; 555: 62-5 (http://www.elsevier.nl/febs/1697/19/31/article.html).