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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680On-line version ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.64 no.3 Buenos Aires May/June 2004

 

Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo. Utilidad de los Corticoides

Célica L. Irrazábal1, Abelardo A. Capdevila1, Carlos Sosa1, Marina C. Khoury2, Miguel A. Jorge1, Carlos R. Gherardi1

1División Terapia Intensiva, Hospital de Clínicas José de San Martín,
2Cátedra de Metodología de la Investigación, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Célica L. Irrazábal, Hospital de Clinicas Jose de San Martín, Av. Córdoba 2351, 1120 Buenos Aires, Argentina. Tel/Fax. (54-11) 5950-9088. e-mail: cirraza@ciudad.com.ar

Resumen
En Argentina, el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) representa el 7.7% de las admisiones en terapia intensiva y está asociado con una alta morbilidad y mortalidad (58%). Con frecuencia la muerte puede ser atribuida a más de una causa. La hipoxemia refractaria es una causa de muerte poco frecuente (15%) y en muchos casos puede coexistir con disfunción multiorgánica, sepsis o shock séptico. La utilidad de los esteroides como parte del tratamiento es aún motivo de debate a pesar de las múltiples series de casos y estudios clínicos publicados. En el artículo se evalúa la utilidad de los esteroides en el SDRA a través de la revisión de la bibliografía disponible. Se concluye que los esteroides estarían indicados en un pequeño subgrupo de pacientes con SDRA no resuelto o tardío, después de descartar o controlar una infección activa.

Palabras clave: S índrome de distrés respiratorio agudo; Injuria pulmonar aguda; Neumonitis aguda; Insuficiencia respiratoria aguda; Esteroides; Corticoesteroides

Abstract
Acute respiratory distress syndrome. Role of steroids
. The acute respiratory distress syndrome (ARDS) represents 7.7% of the intensive care population, and is associated with great morbidity and mortality (58%). Frequently, the mortality can be attributed to more than one cause. Refractory hypoxemia is uncommon (15%) and most of the patients also have multiple organic dysfunction, sepsis or septic shock. Although there are many publications concerning series of cases and clinical trials using steroids as a part of the treatment of ARDS, this issue remains controversial. In this article the role of steroids in the ARDS is evaluated by analysis of the available literature. We conclude that steroids are useful in a subgroup of patients with unresolving ARDS, after ruling out an active infection or after treatment with antibiotics.

Key words: Acute respiratory distress syndrome; Acute lung injury; Acute pneumonitis; Acute respiratory failure; Steroids; Corticosteroids

El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es la manifestación pulmonar de una grave enfermedad inflamatoria sistémica secundaria a un insulto inicial1, 2.Su mortalidad oscila entre el 40 y el 50%3, es producida frecuentemente por sepsis bacteriana, disfunción multiorgánica, o la enfermedad subyacente4. Sin embargo, para algunos autores5 la insuficiencia respiratoria sería una de las causas más importantes de muerte en la etapa tardía del SDRA.
     En un estudio prospectivo de cohorte realizado en cuatro terapias intensivas de hospitales docentes de Argentina, el SDRA representó el 7.7% de las admisiones y la mortalidad fue 58%; un tercio de estas muertes ocurrieron durante los primeros 3 días y posteriormente la mortalidad disminuyó en forma gradual. De los pacientes que fallecieron el 56% presentaron más de una causa de muerte. La hipoxemia refractaria fue una causa infrecuente (15%), coexistió con disfunción multiorgánica, sepsis o shock séptico en el 89% de los casos6.
     Basados en los conocimientos más profundos sobre la mecánica pulmonar y la fisiopatología del SDRA, las nuevas líneas de investigación se orientan a modificar las técnicas de soporte ventilatorio3, 7, 8 y al estudio de fármacos que pueden modificar la respuesta inflamatoria como son los antagonistas de las endotoxinas, los antioxidantes, los vasodilatadores, las antiproteasas, los inhibidores de las citoquinas y los antiinflamatorios, particularmente los corticoides.
     Se considera que los esteroides moderan la respuesta inflamatoria que caracteriza al SDRA9, 12, 22, mejoran la función pulmonar y disminuyen la mortalidad. Sin embargo, su indicación ha sido motivo de controversia y debate a lo largo de los años. Múltiples informes de series de casos y estudios clínicos han evaluado la utilidad de los esteroides en las distintas etapas evolutivas del SDRA, independientemente de la causa que lo produce, utilizando diferentes esquemas de tratamiento, pero sus resultados han sido controvertidos.
     El objetivo de este artículo es analizar la utilidad de los esteroides en el SDRA a través de una revisión de la literatura.

Antecedentes

Desde Ashbaugh13 en 1967, los esteroides han sido propuestos como parte del tratamiento del SDRA por su efecto antiinflamatorio y antiedematoso.
     Algunos autores14  sugieren que los esteroides reducen la mortalidad en pacientes con SDRA o con riesgo para desarrollarlo. El primer grupo corresponde a los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) con neumonía por Pneumocystis carinii y el segundo grupo a pacientes con riesgo de desarrollar SDRA por embolia grasa15.
     Otros autores16-19 observaron que los esteroides no previenen la instalación del SDRA, no mejoran la función pulmonar, ni disminuyen la mortalidad y además se asocian a una alta tasa de infección.
     Meduri publicó desde 1991 seis estudios20-25 destinados a evaluar la respuesta clínica, el perfil biológico y morfológico de los pacientes con SDRA. Para este autor, los esteroides tienen un lugar en los pacientes que sobreviven al insulto inicial y evolucionan hacia la etapa de reparación del SDRA. Este tipo de lesión se relaciona con la persistencia de un estímulo inflamatorio y con niveles aumentados de citoquinas tanto en el pulmón como en la circulación sistémica26. Se definió en forma arbitraria el comienzo de esta etapa desde las 72 horas de iniciado el proceso; puede evolucionar hacia la recuperación completa o la muerte a corto plazo por insuficiencia respiratoria directa o indirectamente relacionada con fibroproliferación pulmonar progresiva4, 27, 28. La sepsis es la complicación más frecuente (40 a 90%). La mortalidad oscila entre el 15 y 40% y es directa o indirectamente atribuible a insuficiencia respiratoria por fibroprolife-ración pulmonar29.

Análisis de la bibliografía

Se realizó una búsqueda y revisión de todos los artículos obtenidos a través de una búsqueda en Medline (National Library of Medicine, Bethesda, MD), Biblioteca Cochrane, MDConsult, Bireme, Ebsco online y Ovid con las siguientes palabras claves: acute respiratory distress syndrome, acute lung injury, acute pneumonitis, acute respiratory failure, steroids, corticosteroids and gluco-corticoids.
     El resultado de la búsqueda fueron 40 publicaciones desde 1967 hasta la actualidad, pero sólo en 16 se evaluaba la utilidad de los corticoides en el SDRA:
     a) 3 series de casos descriptivos de SDRA13, 30, 31
     b) 10 estudios evaluaron la respuesta clínica a los esteroides 10, 16-19, 20, 21, 23, 32, 33: 3 estudios fueron descriptivos, prospectivos, no controlados10, 20, 21; 4 fueron prospectivos, aleatorizados, controlados y doble ciego16-19; 2 estudios retrospectivos32, 33; 1 estudio fue aleatorizado, controlado, prospectivo y doble ciego23.
     c) 3 estudios evaluaron los mediadores de la respuesta inflamatoria del huésped al tratamiento: uno pros-pectivo, aleatorizado controlado24, uno prospectivo, aleatorizado, controlado y doble ciego25, uno pros-pectivo, con controles históricos34.
     Estos trabajos fueron analizados según los objetivos, los diseños, el número de pacientes, los métodos diagnósticos utilizados, tipo de esteroide, dosis y duración de los tratamientos y sus resultados.
     Debido a la diversidad de criterios utilizados por los autores en la inclusión de pacientes y parámetros de evaluación de los resultados obtenidos, es necesario aclarar algunos términos que faciliten su comparación.
     Se tomó la definición de SDRA elaborada por la Conferencia de Consenso Europeo-Americano35 en 1994 que incluye los siguientes criterios: relación entre la presión arterial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno menor de 200, independientemente de la presión positiva de fin de espiración; presencia de infiltrados pulmonares bilaterales en la radiografía de tórax y ausencia de evidencia clínica de insuficiencia cardíaca o presión pulmonar enclavada menor de 18 mm Hg. Esta definición es de difícil aplicación en los estu-     dios publicados antes del año 1994, principalmente por los diferentes criterios de valoración del grado de hipoxemia.
     Los resultados expresados en estos estudios como mejoría en la función pulmonar y mortalidad se refieren a cambios significativos en los índices de oxigenación: PaO2/PAO2 (cociente entre la presión parcial arterial  y la presión alveolar de O2), PaO2/FiO2 (cociente entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción inspirada de oxígeno) y del score de injuria pulmonar36 y de la mortalidad (registrada desde el diagnóstico hasta 45 días después del alta de terapia intensiva) posterior al uso de esteroides.

Análisis de los resultados clínicos

De acuerdo a la respuesta a los esteroides encontrada por los autores los estudios fueron clasificados en los que presentaron una respuesta satisfactoria al uso de esteroides y los que no la presentaron (Tablas 1 y 2).

Tabla 1.– Trabajos publicados con respuesta no satisfactoria a los esteroides

Tabla 2.– Trabajos publicados con respuesta satisfactoria a los esteroides

     La primera diferencia surge de los diseños utilizados en cada grupo según la respuesta a los esteroides. Todos los estudios que no presentaron una respuesta satisfactoria concluyeron que los esteroides no son útiles en prevenir la instalación del SDRA, no mejoran la función pulmonar y tampoco disminuyen la mortalidad. Sus diseños son prospectivos, aleatorizados, controlados y doble ciego. En cambio, los que presentaron respuesta satisfactoria muestran que los esteroides son útiles en mejorar la función pulmonar y disminuir la mortalidad. Pero esta conclusión se basa en 5 estudios clínicos20, 21, 23, 32, 33, de los cuales sólo uno es prospectivo aleatorizado, controlado y doble ciego.
     De la comparación de las características de los pacientes incluidos en estos estudios, surge que en el grupo de respuesta no satisfactoria no todos los pacientes cumplieron con los criterios diagnósticos actuales de SDRA y se observa un predominio de pacientes con sepsis o shock séptico (Tabla 1). En cambio, en el grupo de estudios de resultados satisfactorios todos los pacientes cumplieron con los criterios de SDRA y sólo algunos de ellos eran sépticos (Tabla 2).
     Otra diferencia entre ambos grupos es la dosis de corticoides, el momento de su administración y la duración del tratamiento. En el grupo sin respuesta satisfactoria a los esteroides16-19 se utilizaron altas dosis de metilprednisolona (MP) (30 mg/kg cada 6 horas durante períodos cortos), administrados en el momento del inicio de la enfermedad (Tabla 1). En cambio, entre los estudios con respuesta satisfactoria hay 2 trabajos que describen series de casos13, 30 en los que no se conoce exactamente la dosis utilizada y en los restantes (ver Tabla 2) las dosis de esteroides no superaron los 2-3 mg/kg/día de MP durante más de dos semanas, después de una dosis de carga de 200 mg, administrados después de haber descartado la presencia de infección o después de haber iniciado el tratamiento con antibióticos.
     Respecto de las infecciones secundarias al tratamiento con esteroides los resultados expresados por los autores no son concluyentes. En el grupo de respuesta no satisfactoria, Bone18 refiere que el tratamiento con MP en pacientes sépticos se asocia con un mayor número de infecciones secundarias, sin embargo Bernard17 y Luce19 no observaron diferencias significativas en la incidencia de infección entre el grupo tratado con esteroides y el grupo control. Weigelt16 encontró un incremento de complicaciones infecciosas tempranas en el curso del tratamiento con esteorides aunque no pudo establecer una relación con el incremento de la mortalidad. En el grupo de respuesta satisfactoria10 comunicó 2 episodios infecciosos en 2 pacientes que sobrevivieron al tratamiento. Meduri21 reconoce una mayor incidencia de infección, especialmente respiratoria, cuanto más tardía sea la respuesta a los esteroides. Este mismo autor, en el único trabajo publicado prospectivo, aleatorizado, controlado y doble ciego23 sobre la utilidad de los esteroides en el SDRA no resuelto, no encontró diferencias significativas en la incidencia de infección entre los pacientes tratados y no tratados con esteroides.

Relación entre la indicación de esteroides y marcadores de la respuesta inflamatoria

Dado lo controvertido de los resultados sobre este tema, ha sido necesario profundizar sobre estudios complementarios y sobre marcadores inflamatorios que permitieran avalar el uso de esteroides.
     En 4 trabajos, previo a la aplicación de esteroides, se realizaron estudios tendientes a identificar un patrón específico de patología pulmonar que avale la indicación de esteroides en los pacientes con SDRA que no mejoraron a pesar de haber resuelto la causa desencadenante, y en los que se descartó la presencia de infección activa (Tabla 3). En algunos de estos estudios se utilizaron diferentes métodos diagnósticos destinados a identificar un patrón común. Los estudios realizados con 67Galio mostraron incremento de la captación pulmonar. Las muestras tomadas por fibrobroncoscopia permitieron descartar la presencia de infección e identificar un predominio de neutrófilos en el examen citológico. La comparación de los informes de anatomía patológica mostró características semejantes a las descriptas por Meduri en 199120 y definidas como SDRA tardío o no resuelto (Tabla 4).

Tabla 3.– Estudios realizados previo al uso de esteroides en los trabajos analizados

Tabla 4.– Cambios histológicos en el SDRA no resuelto: etapa intermedia o proliferativa y tardía o fibrótica

     Esta entidad presenta un perfil biológico caracterizado por una persistente y exagerada elevación de factor de necrosis tumoral a, interleukinas (IL) 1B, IL6, IL8, factor inhibidor de la migración, propéptido procolágeno aminoterminal tipo I (PINP) y tipo III (PIIINP)37-39 que estimulan el proceso de fibroproliferación alveolar. Existen 3 trabajos publicados que evaluaron los marcadores de la respuesta inflamatoria del huésped al tratamiento con esteroides, el primero de ellos34 es prospectivo y descriptivo y los otros 2 son aleatorizados, prospectivos, controlados y doble ciego24, 25; sus conclusiones se describen en la Tabla 5. Durante la primera semana de evolución del SDRA los niveles de citoquinas disminuyen progresivamente en todos los pacientes sobrevivientes, mientras que permanece persistentemente elevadas en los no sobrevivientes34. El efecto antifibrótico de los esteroides se asocia con la resolución de la disfunción pulmonar y extrapulmonar24 y la disminución de las citoquinas inflamatorias. El PINP y PIIINP pueden ser útiles para controlar la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento24. La administración prolongada de MP produce una significativa reducción de la concentración plasmática de TNF a, IL 1B, IL-6 ACTH y cortisol. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento prolongado con MP acelera la resolución de la respuesta inflamatoria sistémica y disminuye la resistencia adquirida a los glucocorticoides en el SDRA24, 25.

Tabla 5.– Trabajos que estudiaron la respuesta de los marcadores inflamatorios y esteroides

Discusión

De los estudios analizados surge que las poblaciones de pacientes estudiados son diferentes: el grupo que no presentó repuesta satisfactoria al tratamiento con esteroides tiene predominio de pacientes sépticos y no todos cumplen con los criterios diagnósticos de SDRA, y recibieron el tratamiento con esteroides al inicio de la enfermedad. En cambio en el grupo que presentó respuesta satisfactoria todos los pacientes cumplían con los criterios diagnósticos de SDRA, no todos eran sépticos o si presentaron infección activa iniciaron el tratamiento con esteroides después de iniciar el tratamiento con antibióticos.
     Los esquemas utilizados en los estudios evaluados fueron diferentes con relación a la dosis, momento de iniciación y duración del mismo. De este análisis y de la comparación de los resultados obtenidos en los pacientes tratados con esteroides de ambos grupos, surge que los esteroides no son útiles en la prevención del SDRA y además pueden ser riesgosos cuando son utilizados en altas dosis en pacientes sépticos17, 40.
     El único trabajo publicado prospectivo y doble ciego que muestra una disminución significativa de la mortalidad sin mayor incidencia de complicaciones infecciosas, fue realizado en un pequeño número de pacientes; pero la principal crítica metodológica es la forma de distribución aleatoria. La disminución significativa de la mortalidad se observó después de haber realizado el cruce de pacientes11, 41, 42 ("cross over" del grupo control hacia el grupo de tratamiento frente a los resultados negativos en el grupo control) y al alta hospitalaria. De este estudio surge el concepto que los pacientes tratados con esteroides no deben tener infección activa, o deben ser tratados previamente con antibióticos por lo menos durante 3-5 días, y que se deben realizar cultivos seriados para la detección precoz de infecciones durante el tratamiento.
     En conclusión, la evidencia bibliográfica sugiere que los esteroides estarían indicados en un pequeño grupo de pacientes con SDRA no resuelto o tardío, después de descartar o controlar una infección activa. El reconocimiento clínico de esta entidad es de capital importancia en la identificación de los pacientes en los que potencialmente pueden ser útiles los esteroides. Su histología corresponde a un patrón de fibrosis intraalveolar e intersticial con proliferación de fibroblastos y fragmentos de membrana hialina, similar a lo descripto por Fukuda43 y colaboradores.
     El esquema de tratamiento que se propone consiste en MP en dosis de 200 mg en bolo y luego 2-3 mg/kg/día, repartido en 4 dosis y descenso escalonado a lo largo de 4 semanas, acompañado de un estrecho control de infecciones.

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Recibido: 9-09-2003
Aceptado: 14-01-2004

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