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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680On-line version ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.64 no.4 Buenos Aires July/Aug. 2004

 

Hipercalcemia hipocalciúrica debida a una mutación de novo del gen del receptor sensor de calcio.

Marcelo Sarli, Erich Fradinger, José Zanchetta

Instituto de Investigaciones Metabólicas, Universidad del Salvador, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Marcelo Sarli, República de la India 2755, 1425 Buenos Aires, Argentina. Fax:  (54-11) 5031-9705. E-mail: msarli@yahoo.com

Resumen
El objetivo  de este trabajo es presentar el inusual caso clínico  de una paciente de 34 años que consultó para establecer diagnóstico de certeza y conducta terapéutica ante una hipercalcemia asintomática, detectada en un examen bioquímico de rutina. La elevación de la calcemia en ausencia de inhibición de la secreción de parathormona orientó hacia una patología paratiroidea. La persistencia de la hipercalcemia concomitante con hipocalciuria y coincidente con una relación clearance de calcio/clearance de creatinina inferior a 0.01,  hicieron sospechar el diagnóstico de hipercalcemia hipocalciúrica familiar. La falta de antecedentes familiares llevó a realizar un estudio molecular de la paciente y su grupo familiar. Los resultados de los estudios nos permitieron concluir que la paciente es portadora de una mutación de novo (inactivante) del gen del receptor sensor del calcio. Se incluyen los datos del estudio molecular y una breve revisión bibliográfica del tema.

Palabras clave: Hipercalcemia hipocalciúrica familiar; Mutaciones del receptor sensor del calcio.

Abstract
Hypocalciuric hypercalcemia due to
de novo mutation of the calcium sensing receptor.
The aim of this paper is to refer the unusual case of a 34 years old woman who consulted because of asymptomatic hypercalcemia, detected in a biochemical routine examination. The elevated values of serum calcium without blunted parathyroid hormone secretion suggested a parathyroid pathology. The concomitance of hypocalciuria with hypercalcemia and a calcium clearance/creatinine clearance ratio less than 0.01 reverted the diagnosis of familial hypocalciuric hypercalcemia, the first option. The absence of familial background led to the molecular study of the patient and her family. The latter confirmed the diagnosis of a de novo inactivating mutation of the calcium sensing receptor. Details on the molecular study and a brief review of this subject are included.

Key words: Familial hypocalciuric hypercalcemia; Calcium sensing receptor mutations.

     En los últimos veinte años se produjeron grandes avances en el conocimiento de la epidemiología, diagnóstico y fisiopatología paratiroidea.
     La medición sistemática de la calcemia a partir de la década del 80 mostró la verdadera incidencia de estas entidades1, 2. A partir de la década del 90, luego de la descripción de la estructura del receptor sensor del calcio3,  fue posible  comprender los verdaderos mecanismos moleculares de los trastornos de la homeostasis cálcica4. El receptor sensor de calcio es una proteína de superficie perteneciente a la superfamilia de los GPCRs (G-protein-coupled receptors). Se expresa en la superficie de células paratiroideas y en otras células que intervienen en la homeostasis cálcica. El receptor activa fosfolipasas C, D y A2. También estimula el flujo del calcio extracelular al interior de la célula activando canales iónicos permeables al Ca2+.  La clonación del receptor de calcio permitió identificar patologías del metabolismo mineral que son causadas por anormalidades en la estructura del mismo. Entre ellas destacan la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y el hiperparatiroidismo secundario severo (debidos a mutaciones inactivantes) y la hipocalcemia autosómica dominante (debida a mutacion activante del receptor).
     El motivo de este trabajo es presentar el caso de una paciente con patología paratiroidea, portadora de una mutación inactivante de novo del gen del receptor sensor del calcio. Este trabajo incluye los datos del estudio molecular de la paciente y su familia y una breve revisión bibliográfica del tema.

Caso clínico

Se trata de una paciente de 34 años que consultó para evaluar una hipercalcemia detectada en análisis de rutina. Su único síntoma era pirosis, que se encontraba en tratamiento con medicación antiácida no absorbible, administrada según sintomatología. No refería historia de litiasis renal, y por el contrario los valores de calciuria eran  inusualmente bajos en relación con los de calcemia total e iónica. No tenía ninguna de las causas farmacológicas o paraneoplásicas de hipercalcemia conocidas. No refería antecedentes familiares de hipercalcemia ni de hipercalcemia con hipocalciuria. Al examen físico se halló una paciente completamente sana. Talla:1.46 m, peso: 46 Kg. TA: 110/70 mm Hg. La Tabla 1 muestra una reseña de los valores bioquímicos de la paciente.

TABLA 1.Valores bioquímicos de la paciente. Es de destacar la persistencia de la hipercalcemia concomitante con valores normales de parathormona (PTH) y relativamente bajos de calcio en orina de 24 horas*

* Valores de referencia; calcio total (8.8-10.5 mg%); calcio iónico (4.5-5.2 mg%); fósforo (3.0 - 4.5 mg%); PTH intacta (10-65 pg/ml); PTH molécula media (20-120 pg/ml); calcio urinario (hasta 200 mg/24 hs)

     Las radiografías de cráneo y manos no mostraron reabsorción subperióstica ni otras alteraciones que hicieran sospechar hiperparatiroidismo. Una ecografía de cuello mostró una glándula tiroides de características normales. Examinada la región paratiroidea tanto superior como inferior no se evidenciaron lesiones focales quísticas o sólidas sospechosas de patología paratiroidea.
     Un centellograma paratiroideo con sestamibi Tecnecio99 no mostró captaciones anormales en cuello ni mediastino en tiempos tempranos y tardíos, permitiendo descartar adenomas o hiperplasia paratiroidea. La densidad mineral ósea (LUNAR) en radio ultradistal fue de 0.343 g/cm2 (91% de densidad para la edad y Z score de –0.94). En el radio 33% fue de 0.647 g/cm2 (91% de densidad para la edad y Z score de –0.94).
     Ante la presencia de hipercalcemias e hipocalciurias relativas persistentes y la falta de impacto de la hormona paratiroidea sobre sus órganos blancos, se sospechó una hipercalcemia hipocalciúrica familiar como primer diagnóstico.
     Con la finalidad de confirmar o descartar esta posibilidad, se calculó la relación clearance de calcio/ clearance de creatinina siendo de 0.005. Este valor fue inferior a 0.01, considerado como indicativo de hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Concomitantemente, se estudiaron las calcemias y las calciurias de ambos padres y la única hermana de la paciente. Las determinaciones bioquímicas de toda la familia fueron normales, de manera que no pudo establecerse un patrón familiar de enfermedad. Ante la discordancia de los hallazgos se decidió realizar el estudio molecular de la paciente y su familia. El ADN genómico fue extraído de sangre periférica para cada miembro de la familia, amplificado en una porción del exón 3 del gen del receptor de calcio con primers tales de crear un sitio de restricción y digerido con BstB1. La secuencia original (c.554G) predice una arginina en la posición 185 y por lo tanto es reconocido por la enzima, generando un producto de 263 pb en todos los miembros de la familia (calles 2 a 5). En la paciente (calle 5), la secuencia mutante (c.555A) que predice una glutamina en posición 185 no es reconocida por lo que se observa también  un amplicón no digerido de 288 pb. La secuenciación identificó una sustitución de nucleótido (554 G-A), prediciendo una mutación R185Q. Esta mutación ha sido observada tres veces en hipercalcemia hipocalciúrica familiar5, 7. La base de datos actualizada de las mutaciones halladas se puede consultar en http://www.casrdb.mcgill.ca.
     Las otras tres muestras analizadas (padre, madre y hermana) fueron negativas, sugiriendo que la paciente presenta una mutación de novo.
     Los resultados se resumen en la Fig. 1.


Fig. 1.
– Estudio de mutaciones por análisis de restricción. Electroforesis en gel mostrando el patrón de bandas para la paciente (5), su hermana (4), su padre (3) y su madre (2) junto a un marcador molecular de 100 pb.

Discusión

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es una entidad caracterizada por hipercalcemia leve a moderada, cuyos valores generalmente no superan un 10% del límite superior de la normalidad. La única excepción a esta regla son los casos congénitos homocigotas, en los que calcemias extremas ponen la vida en peligro de no mediar la intervención médica. Los síntomas y complicaciones de la hipercalcemia, presentes en otras enfermedades, están ausentes en esta patología de curso benigno. A pesar de esto los pacientes no son absolutamente asintomáticos, ya que entre ellos es común el diagnóstico de: pancreatitis, litiasis vesicular y condrocalcinosis8. Los niveles de parathormona son inusualmente bajos para los niveles de calcemia, lo que demuestra una alteración en los mecanismos de sensado de la calcemia por parte de las células paratiroideas. De manera característica los pacientes con hiperparatiroidismo primario (HPP) presentan niveles de parathormona intacta claramente elevados concomitantemente con hipercalcemia. Excepcionalmente existe dificultad para diferenciar pacientes con HHF con un 5 a 10% de los pacientes con HPP que cursan con niveles de PTH en el límite superior de la normalidad. Muchas veces el diagnóstico diferencial entre ambas entidades es difícil. Recientemente se ha descripto el caso de una paciente con diagnóstico clínico y molecular de HHF que desarrolló en su evolución un adenoma paratiroideo, lo que plantea dudas sobre los límites entre ambas entidades9. El diagnóstico diferencial no es sólo académico, sino que tiene importantes implicancias terapéuticas, ya que la HHF tiene contraindicación de tratamiento quirúrgico y el HPP lo requiere en aproximadamente el 50% de los casos. Otra importante característica de la HHF es la inusualmente elevada reabsorción tubular de calcio y magnesio, lo que se refleja como valores bajos de calciuria de 24 horas. En la mayoría de los pacientes con HHF, la relación entre el clearance de calcio/clearance de creatinina es menor a 0.01, siendo esta relación mucho mayor en los pacientes con hiperparatiroidismo primario u otras formas de hipercalcemia10. Este dato bioquímico es un aporte importante en el caso clínico que motiva esta presentación, sobre todo si tenemos en cuenta la ausencia de otros casos familiares.
     Presentamos de esta manera el primer caso clínico, en nuestro medio, estudiado desde el punto de vista molecular. Revisamos someramente esta patología, haciendo especial hincapié en su diagnóstico diferencial con el hiperparatiroidismo primario y en los mecanismos moleculares implicados en su patogenia.

Agradecimientos: Se agradece especialmente al Dr. David Cole y a Betty Y.L. Wong (Departaments of Laboratory Medicine and Pathobiology, Medicine and Genetics, University of Toronto, and Bansting Institute, Toronto, Ontario, Canada) por la realización del estudio molecular de la paciente y su familia.

Bibliografía

1. Heath H, Hodson S, Kenedy M. Primary hyperparathyroidism. Incidence, morbidity and potencial economic impact in a comunity. N Engl J Med 1980; 302: 189-93.
2. Mundy G, Cove D, Fisken R. Primary hiperparahyroidism. Changes in the pattern of clinical presentation. Lancet 1980; 1: 1317-20.
3. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi D, Butters RR, et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+- sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 1993; 366: 575-80.
4. Arnold A, Shattuck T, Mallya S, Krebs L, Costa J, Gallagher J, Wild Y, Saucler K. Molecular pathogenesis of primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 2002; 17 (suppl): 30-6.
5. Pollak M, Brown EM, Chou YWH, et al. Mutations in the human Ca2+-sensing receptor gene cause familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. Cell 1993; 75: 1297-303.
6. Heath H III, Odelberg S, Jackson CE, et al. Clustered inactivating mutations and benign polymorphisms of the calcium receptor gene in familial benign hypocalciuric hypercalcemia suggest receptor functional domains. J Clin Endocr Metab 1996; 81: 1312-7. 
7. Bai M, Pearce SHS, Kifor O, et al. In vivo and in vitro characterization of neonatal hyperparathyroidism resulting from a de novo, heterozygous mutation in the Ca 2+ - receptor gene: normal maternal calcium homeostasis as a cause of secondary hyperparathyroidism in familial benign hypocalciuric hypercalcemia. J Clin Invest 1997; 99: 89-96.
8. Heath, D. Familial Hypocalciuric Hipercalcemia. In: J. P. Bilezikian, et al (eds). The Parathyroids. New York: Raven Press; 1994. p 699-710.
9. Burski K, Tourjussen B, Paulsen A, Borman H, Bolleslev J. Parathyroid adenoma in a subject with familial hipocalciuric hypercalcemia: Coincidence or causality?. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1015-6.
10. Marx SJ. Hyperparathyroidism and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 2000; 343: 1863-75.
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Recibido: 18-12-2003
Aceptado: 23-04-2004

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