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Medicina (Buenos Aires)
versión impresa ISSN 0025-7680versión On-line ISSN 1669-9106
Medicina (B. Aires) v.64 n.4 Buenos Aires jul./ago. 2004
Escherichia coli enterohemorrágica y síndrome urémico hemolítico en Argentina
Mariana A. Rivero, Nora L. Padola, Analía I. Etcheverría, Alberto E. Parma
Laboratorio de Inmunoquímica y Biotecnología (CIC), Dpto. de Sanidad Animal y Medicina Preventiva, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional del Centro, Tandil
Dirección postal: Dra. Mariana A. Rivero, Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Pinto 399, 7000 Tandil, Argentina. Fax: (54-02293) 42-2357. E-mail: mrivero@vet.unicen.edu.ar
Resumen El síndrome urémico hemolítico (SUH).es un desorden multisistémico caracterizado por presentar insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Constituye la principal causa de insuficiencia renal aguda y la segunda causa de insuficiencia renal crónica y de transplante renal en niños en la Argentina. Actualmente, nuestro país presenta el registro más alto de SUH en todo el mundo, con aproximadamente 420 casos nuevos declarados anualmente y una incidencia de 12.2/100 000 niños menores de 5 años de edad. Se reconocen múltiples agentes etiológicos, aunque se considera a la infección por Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC) como la principal etiología de SUH. La gran mayoría de brotes epidémicos y casos esporádicos en humanos se han asociado con el serotipo O157:H7, aunque otros serotipos han sido también aislados, y éstos son un subgrupo de E. coli verocitotoxigénico (VTEC)..El bovino es considerado el principal reservorio de VTEC. El contagio al hombre frecuentemente se debe al consumo de alimentos cárneos y lácteos contaminados, deficientemente cocidos o sin pasteurizar, o al contacto directo con los animales o con sus heces, consumo de agua, frutas o verduras contaminadas. También puede producirse contagio mediante el contacto interhumano.
Palabras clave: Síndrome urémico hemolítico; Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC); Bovinos; Argentina.
Abstract
Enterohemorrhagic Escherichia coli and hemolytic-uremic syndrome in Argentina. The hemolytic-uremic syndrome (HUS) is a multisystemic disorder that is characterized by the onset of acute renal failure, microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. It is the most common cause of acute renal failure and the second cause of chronic renal failure and renal transplantation in children in Argentina. Our country has the highest incidence of HUS in the world, with approximately 420 new cases observed each year with an incidence of 12.2 cases per 100 000 children in the age group 0-5 years. Numerous etiologic factors have been associated with HUS but the infection with enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) is considered the most common cause. The majority of outbreaks and sporadic cases in humans have been associated with serotype O157:H7, although other O:H serotypes have been isolated, and they are a subgroup of Verocytotoxin-producing Escherichia coli (VTEC). Cattle are the principal reservoir of VTEC. Infections in humans are a consequence of consumption of undercooked meat, raw milk and other contaminated food or water. Direct contact with animals or people infected is another source of infection.
Key words: Hemolytic-uremic syndrome; Enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC); Cattle; Argentina.
Clínica y epidemiología
El síndrome urémico hemolítico (SUH) es un desorden multisistémico caracterizado por presentar insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia grave, con microangiopatía de selectiva localización renal y manifestaciones de lesión isquémica en otros órganos como sistema nervioso central, retina, miocardio, páncreas e intestino. Esto da lugar a un cuadro clínico englobado en la denominación genérica de microangiopatía trombótica1, 2..El SUH fue descripto por primera vez por V. Gasser en Suiza, en 1955. Posteriormente, se detectaron casos en países de Europa, América del Norte, Sudamérica, Sudáfrica, Australia, India y Japón. En Argentina, los primeros casos fueron estudiados por el Dr. Carlos Gianantonio a partir de 1964. Actualmente, nuestro país presenta el registro más alto de SUH en todo el mundo, con aproximadamente 420 casos nuevos declarados anualmente y una incidencia de 12.2/100 000 niños menores de 5 años de edad3, 4. En la ciudad de Buenos Aires se determinó una incidencia de 22/100 000 niños menores de 4 años5. Es una enfermedad endémica con un aumento estacional de casos en primavera y verano. Afecta principalmente a niños entre los 6 meses y los 5 años de edad. Generalmente, los pacientes son niños eutróficos, de clase media, con buenas condiciones sanitarias y ambientales6. El SUH es la principal causa de insuficiencia renal aguda y la segunda causa de insuficiencia renal crónica y de transplante renal en niños en la Argentina1, 7, 3. En la infancia típicamente es precedido por un cuadro de dolor abdominal y diarrea acuosa y/o sanguinolenta. Pueden asociarse vómitos y fiebre8. Posteriormente, el paciente se vuelve más irritable, presenta palidez, petequias y púrpura. Evoluciona a la oliguria o anuria y, si fuera tratado con exceso de líquidos, puede presentar un cuadro de sobrecarga hídrica acompañado de edema, aumento de peso, hipertensión y congestión pulmonar. Las manifestaciones neurológicas incluyen convulsiones, ataxia, letargia, y coma. El aparato gastrointestinal puede sufrir infarto, intususcepción, perforación, prolapso rectal, apendicitis o hepatomegalia9. Existen también formas subclínicas donde únicamente se presenta leve trombocitopenia y escasos hematíes fragmentados en sangre periférica1, 10.
Los análisis de laboratorio en estos pacientes suelen mostrar: anemia severa y trombocitopenia, glóbulos rojos fragmentados (células en casco, esquistocitos), aumento de reticulocitos, leucocitosis con predominio de neutrófilos (asociado a peor pronóstico)11, hiponatremia, hipercalemia, acidosis, hipocalcemia, hipoproteinemia a expensas de la albúmina y gamaglobulina, hiperlipemia e hipercolesterolemia, elevación sérica de urea y creatinina, aumento de LDH sérica, macro o microhematuria, proteinuria, prueba de Coombs negativa, aumento de LDH y triglicéridos, aumento de productos de degradación del fibrinógeno, hiperglucemia (en caso de daño pancreático).
Etiología
Entre las múltiples causas pueden mencionarse: infecciosas (E. coli, Shigella, Salmonela, Streptococcus pneumoniae, Yersinia, Campylobacter, Aeromonas, Clostridium difficile, virus de Epstein Barr), idiopáticas, familiares, desórdenes autoinmunes (lupus eritematoso sistémico , embarazo y período postparto, tumores malignos, fármacos (ciclosporina, mitomicina, cisplatino, anticonceptivos orales), hipertensión maligna.
Se considera a la infección por E. coli enterohemorrágica como la principal etiología de SUH.
Fisiopatología
En los vasos sanguíneos se produce ulceración endotelial, con depósito de fibrina; las plaquetas se activan y adhieren a dicho sitio, generando trombosis y alteración de la función del órgano blanco. Principalmente, se afectan intestino, riñón y SNC. Se observa caída del filtrado glomerular debido a la microtrombosis, llevando a la retención de urea, creatinina, ácido úrico y fosfatos. Debido al consumo de plaquetas se produce trombocitopenia, con aparición de hemorragias espontáneas. La interacción endotelial-plaquetaria y el reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares agrava aún más el daño endotelial. Se produce anemia hemolítica debido a la destrucción de los glóbulos rojos en la sangre al circular por los vasos dañados12, 2.
Tratamiento y evolución
El paciente con diagnóstico de SUH debe ser siempre internado.El tratamiento consiste en:
1. Corrección de trastornos hidroelectrolíticos y del estado ácido-base.
2. Transfusión en caso de anemia y/o trombocitopenia grave (75% de los casos).
3. Inicio precoz de la alimentación por vía oral.
4. Manejo de la hipertensión corrigiendo la sobrecarga hídrica y en algunos casos mediante la utilización de agentes antihipertensivos como enalapril, propranolol, nifedipina, etc.
5. No se deben utilizar agentes que inhiban la motilidad intestinal ya que prolongan la duración de la diarrea y aumentan el riesgo de padecer SUH13.
6. Los antibióticos en general no son útiles para el tratamiento y aumentan la gravedad del cuadro14.
7. Ante la sospecha de SUH se debe evitar la sobrehidratación hasta haber realizado el diagnóstico de certeza.
En cuanto a la evolución de la enfermedad: el 50-75% de los pacientes deben ser sometidos a diálisis peritoneal intermitente o hemodiálisis, recuperándose sin secuelas luego de 2 a 3 semanas. La tasa de letalidad es alrededor del 3%; el 20-30% sufren formas persistentes de nefropatías o formas secuelares de insuficiencia renal y el 10 a 15% requieren transplante renal. El compromiso cardíaco es raro, pero puede conducir a la insuficiencia cardíaca debido a cardiomiopatía o miocarditis1.
Escherichia coli productora de verocitotoxinas como principal agente etiológico.
Escherichia coli es un bacilo Gram negativo que forma parte de la microflora anaeróbica facultativa del tracto intestinal del hombre y de algunos animales. Existen cepas de E. coli capaces de producir un amplio espectro de enfermedades, entre ellas infección urinaria, septicemia, meningitis o enfermedad diarreica. Los virotipos causantes de diarrea se clasifican en: enterotoxigénico (ETEC), enteropatogénico (EPEC), enteroagregativo (EAggEC), enterohemorrágico (EHEC), enteroinvasivo (EIEC) y de adherencia difusa (DAEC)15.
Las cepas comprendidas dentro del virotipo EHEC, así denominadas debido a la capacidad que tienen de producir colitis hemorrágica (CH), se caracterizan por compartir caracteres clínicos, patogénicos y epidemiológicos con la cepa O157:H7 y son un subgrupo de E. coli verocitoxigénico (VTEC) o E. coli productor de toxina Shiga (STEC)16.
En el hombre, la infección por VTEC puede manifestarse clínicamente como: estado de portador asintomático, diarrea acuosa, CH, púrpura trombocitopénica trombótica o SUH17, 18, 19.
VTEC presenta las siguientes características que determinan su virulencia:
a) Producción de verocitotoxinas (VTs): verocitotoxina 1 (VT1) y verocitotoxina 2 (VT2), así denominadas por su efecto citopatogénico sobre células Vero20. Se denominan también Shiga-like toxins (SLTs) por su relación biológica y estructural con la toxina Shiga sintetizada por Shigella dysenteriae tipo I o, según una nueva nomenclatura, Shiga toxins (Stx)21, 22. Estas toxinas son proteínas multiméricas compuestas por dos polipéptidos, un pentámero de adhesión formado por cinco subunidades B y una subunidad A (fracción enzimáticamente activa). Una vez fijada a su receptor a través de la subunidad B, las VTs son internalizadas dentro de las células blanco (endoteliales, epiteliales y hematíes que presentan en su membrana el grupo glicolipídico P1) por un mecanismo de endocitosis. La subunidad A es clivada liberando un fragmento A1 cuya actividad catalítica resulta en un bloqueo irreversible de la síntesis proteica. La secuencia de la toxina VT1 está altamente conservada, mientras que existe variación en las secuencias de VT2, resultando en numerosas variantes23, 24.
b) Presencia de grandes plásmidos enterohemorrágicos (megaplásmido o Mp) que se encuentran presentes en casi la totalidad de las cepas productoras de CH y SUH en humanos y codifican para una fimbria de adherencia, una hemolisina EHEC (HlyEHEC)25 y una adhesina autoaglutinante de VTEC (Saa). Los genes saa de distintas cepas VTEC presentan una gran variación en su tamaño26.
c) Posee un mecanismo especial de adherencia al enterocito, denominado "attaching and effacing" o adherencia y borrado que se caracteriza por una íntima adherencia de la bacteria a la célula intestinal. El fenómeno está codificado por un conjunto de genes típicos de EPEC y VTEC, contenidos en una región cromosomal denominada LEE o locus de borrado del enterocito27. Dentro de esta región se encuentra el gen eaeA, cuyo producto es una proteína de membrana externa denominada intimina28, 29, 30. En cepas negativas para LEE se ha encontrado el gen saa en el Mp, pudiendo ser éste uno de los mecanismos que intervienen en la adherencia de estas cepas carentes de intimina26.
Transmisión y prevención
El bovino es considerado el principal reservorio de VTEC17, 31. Generalmente excreta VTEC en sus heces y esto constituye una fuente de infección para el hombre 32, 33, 34. Durante la faena en el frigorífico y también en el ordeñe, es posible la contaminación de la carne y la leche respectivamente35. La dosis infectiva es sumamente baja, sólo 100 bacterias pueden producir la enfermedad. El contagio al hombre frecuentemente se debe al consumo de alimentos cárneos y lácteos contaminados, deficientemente cocidos o sin pasteurizar, o al contacto directo con los animales o con sus heces, consumo de agua, frutas o verduras contaminadas36, 37. También puede producirse contagio mediante el contacto con personas que se encuentren eliminando VTEC (el tiempo promedio de eliminación es de 17 días luego de la aparición de los síntomas)5, 38, 39; 40, 41.
El seguimiento epidemiológico debe ser riguroso. La contaminación puede reducirse drásticamente si se extreman las medidas higiénicas. Como prevención es importante realizar un estricto control del cumplimiento de las normas de faena e higiene, pasteurización de la leche, ya sea para consumo o como materia prima de productos derivados35. A nivel del consumidor, debe asegurarse que los productos lácteos y jugos de frutas cumplan con las normas anteriormente mencionadas y evitar la ingestión de alimentos cárneos excesivamente rojos o jugosos, utilizar diferentes utensilios para alimentos crudos y cocidos, evitar el contacto de la carne cruda con otros alimentos (contaminación cruzada), conservar la cadena de frío, utilizar agua potable para consumo y preparación de los alimentos, lavar cuidadosamente frutas y verduras, principalmente aquellas que vayan a ingerirse crudas, lavarse las manos luego de ir al baño y antes de preparar alimentos, bañarse en aguas recreacionales habilitadas.
Avances epidemiológicos logrados en Argentina
El primer informe de la existencia de E. coli O157:H7 en el intestino del ganado bovino en Argentina data de 198742. Se conocen diferentes serotipos de VTEC. Si bien O157:H7 es el más frecuentemente encontrado en diversas partes del mundo43, 44, la realidad en la Argentina parece ser otra. Sólo el 50% de los casos de SUH corresponden al serotipo O157:H7, aislándose del resto de los pacientes a cepas no-O157:H75, 45-48.
Una gran variedad de serotipos de VTEC fueron aislados a partir de bovinos y alimentos derivados, describiéndose en detalle varios genes de virulencia codificados en el cromosoma bacteriano o en plásmidos (Tabla 1). Se realizaron asociaciones entre serotipos VTEC, genes de virulencia y fagotipía, correspondientes a cepas aisladas de hamburguesas y carne molida, con otras halladas en bovinos en pastoreo, en alimentación a corral y en matadero34, 49, 50, 51. También se realizaron aislamientos de VTEC en quesos de pasta blanda52.
Tabla 1.- Serotipos y genotipos de virulencia de VTEC aislados de bovinos y alimentos derivados
Origen, serotipo y genotipo de virulencia
Bovinos a campo (pastoreo y feedlot) O2:H5 (VT2, Mp), O2:H25 (VT2), O5:H- (VT1, eae, Mp), O5:H27 (VT1, eae, Mp), O15:H21 (VT2), O20:H7 (VT1, VT2), O20:H19 (VT1, VT2, Mp+), O25:H19 (VT2), O26:H11 (VT1, eae, Mp), O26:H11 (VT2, eae, Mp), O38:H? (VT1, eae, Mp), O39:H49 (VT2, Mp), O74:H28 (VT2, Mp), O79:H19 (VT2, Mp), O88:H21 (VT1, VT2), O91:H21 (VT2, Mp+), O103:H2 (VT2, eae, Mp), O103:H2 (VT1, VT2, eae, Mp), O103:H- (VT1, VT2, eae, Mp), O113:H21 (VT2), O116:H21 (VT2, Mp), O117:H7 (VT2), O118:H16 (VT1, eae, Mp), O120:H19 (VT2, Mp+), O141:H7 (VT1, VT2), O141:H8 (VT2, Mp), O145:H- (VT2, eae), O145:H- (VT1, eae, Mp), O146:H21 (VT2, eae, Mp), O165:H- (VT2, eae, Mp), O168:H8 (VT2), O171:H2 (VT2), O174:H21 (VT2), O174:H21 (VT1, VT2, Mp), O175:H8 (VT2), O178:H19 (VT2), ONT:H21 (VT1, VT2, Mp+), ONT:H21 (VT2), ONT:H- (VT2), O157 (VT2, eae, Mp)
Bovinos en frigorífico (prefaena) O117:H7 (VT2), O168:H8 (VT2), O171:H2 (VT2), O174:H21 (VT2), O174:H21 (VT1, VT2, Mp), O20:H7 (VT1, VT2), O141:H7 (VT1, VT2), O2:H5 (VT2, Mp), O39:H49 (VT2, Mp), O74:H28 (VT2, Mp), O79:H19 (VT2, Mp), O20:H19 (VT1, VT2, Mp), O39:H49 (VT1, VT2, Mp), O103:H- (VT2, eae, Mp), ONT:H21 (VT2), ONT:H- (VT2), O113:H21 (VT2, en bandeja de eviscerado)
Carne picada O8:H19 (VT2), O8:H16 (VT1), O116:H21 (VT2, Mp), O171:H2 (VT2), O174:H21 (VT2), O157:H7 (VT2, eae, Mp), ONT:H7 (VT2), ONT:H21 (VT2)
Hamburguesas O8:H19 (VT2, Mp), O8:H16 (VT2, Mp), O20:H19 (VT1, VT2, Mp), O39:H49 (VT2, Mp), O117:H7 (VT2), O113:H21 (VT2), O113:H21 (VT2, Mp), O91:H21 (VT2, MP), O162:H7 (VT2), O22:H? (VT1, VT2), O22:H8 (VT1, VT2, Mp), O88:H21 (VT1, VT2), ONT:H- (VT2), ONT:H? (VT2), ONT:H8 (VT1, VT2, Mp)
Queso de pasta blanda O8:H19 (VT2, Mp)
Agradecimientos: M.A. Rivero es becaria de la Fundación Florencio Fiorini. A. E. Parma y A. I. Etcheverría son miembros de C.I.C. Este trabajo se realizó con fondos otorgados por Foncyt, C.I.C. y Secyt-UNICEN.
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Recibido: 12-12-2003
Aceptado: 7-01-2004
