Moléculas de adhesión: su papel en la fisiopatologIa cardiovascular

Ariel Jaitovich^{1,  2}, Guillermo Jaim Etcheverry¹

 ¹Departamento de Biología Celular e Histología, ²Departamento de Medicina Interna, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Ariel Jaitovich, Departamento de Biología Celular e Histología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155,  1120 Buenos Aires, Argentina. E-mail: arieljaitovich@hotmail.com

Resumen
Las moléculas de adhesión son receptores de membrana que participan en  diversas funciones vinculadas al tráfico celular, a las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular. Tres grupos de estas moléculas, conocidas como"adhesinas", están relacionados con la enfermedad cardiovascular: integrinas, selectinas y superfamilia de inmunoglobulinas. Intervienen en los fenómenos de activación y disfunción endotelial y se vinculan a la patogenia de la enfermedad coronaria, la injuria por reperfusión, el rechazo del corazón transplantado, la miocarditis, la miocardiopatía hipertrófica, etc. Se asocian también con el mecanismo de acción de las estatinas. El dosaje de los niveles séricos de las moléculas de adhesión  tiene valor diagnóstico y predictivo de diversas enfermedades cardiovasculares. Esta revisión enfoca las variadas funciones de las adhesinas y se orienta sobre diversas posibilidades terapéuticas derivadas de su conocimiento.

Palabras clave:  Moléculas de adhesión; Disfunción endotelial; Activación endotelial; Enfermedad coronaria; Injuria por reperfusión; Miocardiopatía hipertrófica.

Abstract
Adhesion molecules. Their role in cardiovascular physiopathology. Adhesion molecules are membrane receptors that mediate several functions related to cell traffic, cell-cell interactions, and cell-matrix contact. There are three important groups associated to cardiovascular disease: integrins, selectins, and the immunoglobulin superfamily. They are involved in the endothelial disfunction and activation processes, and are related to the pathogenesis of coronary artery disease, reperfusion injury, allograft vasculopathy, myocarditis, hypertrophic myocardiopathy, etc. Also, they are related to the mechanism of action of statins. Serologic titer of these molecules has diagnostic and predictive value on diverse cardiovascular diseases. This review focuses on the functions of adhesins and discusses various therapeutic possibilities based on their recognition.

Key words: Adhesion molecules; Endothelial disfunction; Endothelial activation; Coronary artery disease; Reperfusion injury; Hypertrophic myocardiopathy.

     Las moléculas de adhesión son receptores de membrana que intervienen  en diversas funciones relacionadas con el tráfico celular; con interacciones entre células; y con la adhesión de células a la matriz extracelular. Participan en procesos tan variados como crecimiento, diferenciación, migración y apoptosis¹.
     En el caso específico del aparato cardiovascular, las interacciones adhesivas se vinculan tanto con su desarrollo y funcionamiento normales como con sus alteraciones patológicas. Actúan regulando la formación del trombo; facilitando la infiltración leucocitaria; participando en la migración y proliferación de las células musculares lisas y estimulando el depósito de tejido cicatrizal². En los últimos años, ha aumentado sustancialmente el interés por conocer las diversas propiedades de las moléculas que median estos procesos.
     Hasta el presente, se han descripto tres grupos de moléculas de adhesión vinculadas con la enfermedad cardiovascular: integrinas, selectinas y moléculas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. El objetivo de este trabajo consiste en revisar las diferentes funciones que las moléculas de adhesión desempeñan en la patogenia de las enfermedades cardiovas-culares, lo que permitirá en algunos casos comprender diversos procesos de importante complejidad. También se explicarán posibles alternativas terapéuticas basadas en la manipulación farmacológica de las mencionadas moléculas.
     Inicialmente, se describirá la estructura de las moléculas de adhesión y sus roles generales en el tráfico celular. Luego se analizará su importancia en la fisio-patología de aquellas enfermedades cardiovasculares en que juegan un papel destacado. Finalmente, se describirá la utilidad diagnóstica y predictiva del dosaje de las concentraciones séricas de las adhesinas.

Estructura y función de las moléculas de adhesión

Integrinas. Se trata de receptores glucoproteicos compuestos por dos subunidades, denominadas cadenas a y b. Como su nombre lo sugiere, facilitan la integración celular al medio circundante mediante la adhesión de diferentes células entre sí, y entre células y la matriz extracelular, pudiendo generar diversas señales intracelulares. A diferencia de otros receptores, poseen muy baja afinidad por sus ligandos y se encuentran presentes en un número mayor. Estas características constituyen la base del efecto velcro, que permite a las células adherirse débil pero simultáneamente a un gran número de moléculas de la matriz extracelular, logrando de este modo "explorar" su medio ambiente sin perder totalmente su afinidad con el mismo. Las integrinas más destacadas son las pertenecientes a la subfamilia b₁, que participa principalmente en la adhesividad de las células al fibrinógeno, colágeno y laminina; a la subfamilia b₂, expresada exclusivamente por los leucocitos, que promueve la adhesión e infiltración de estas células al endotelio mediante la interacción con moléculas miembros de la familia de las inmunoglo-bulinas; y a la subfamilia b₃, que está representada tanto por el receptor IIb/IIIa (a_IIbb₃) -relacionado con la agregación plaquetaria-, como por la molécula a_vb₃ -vinculado con la angiogénesis y el crecimiento de la placa de ateroma-. Se sabe que el proceso de remodelación secundario al infarto agudo del miocardio se halla estrechamente vinculado a la expresión de integrinas diferentes de las existentes en el tejido no injuriado, y que dicha variación condiciona en forma crítica los procesos de cicatrización, vascularización y muerte celular, con profundas consecuencias funcionales para el órgano dañado². Recientemente se ha descripto un gran número de subunidades a y b, previamente desconocidas, aunque sus funciones biológicas no han sido aún aclaradas^{3, 4}.
     Selectinas. Descriptas durante la década de 1980^{5, 7}, se denominó a las selectinas de acuerdo con el tipo celular en el que fueron originalmente halladas: selectina L (linfocitos), selectina P (plaquetas) y selectina E (endotelio). Son moléculas que, en presencia de calcio, se ligan a hidratos de carbono y glucoproteínas, hecho que las diferencia de las demás adhesinas, capaces de unirse exclusivamente a ligandos proteicos. Su principal función es conectar y "sujetar" los leucocitos al endotelio, estableciendo un vínculo transitorio y relativamente débil, que permite a los mismos"rodar" sobre la pared vascular⁸, pudiendo posteriormente, o bien disociarse rápidamente del endotelio, o eventualmente adherirse al mismo en forma más estable a través de las integrinas. De producirse esto último, el leucocito puede extravasarse e infiltrar la pared vascular, dando lugar a una compleja secuencia de eventos inflamatorios que, tal como se verá más adelante, constituyen fenómenos dominantes de diversas enfermedades cardio-vasculares.
     Superfamilia de inmunoglobulinas. Estas moléculas deben su nombre al hecho de que poseen una o más regiones similares a las moléculas de anticuerpos (Ig símiles)⁹. Se clasifican en tres subgrupos: ICAM (intercellular adhesion molecule), VCAM (vascular cell adhesion molecule) y PECAM (platelet endothelial cell adhesion molecule). Las ICAM-1 y 2 se expresan en el endotelio, linfocitos y otros leucocitos, y se relacionan principalmente con el tráfico leucocitario a través de diferentes tejidos, mediante la interacción con las integrinas b₂. La VCAM-1 se expresa en la superficie endotelial y participa en la extravasación leucocitaria, particularmente de linfocitos, basófilos, eosinófilos y monocitos. La PECAM-1 afecta la interacción de las integrinas leucocitarias y otros miembros de la super-familia de las inmunoglobulinas mediante el aumento de la actividad de las mencionadas integrinas. Otra   de sus funciones importantes es la de regular la migración de los leucocitos a través del endotelio, y la de promover la liberación de proteasas por parte de los neutrófilos, favoreciendo su tráfico por el espacio extracelular¹⁰.

Mecanismos físicos y químicos de la disfunción y activación del endotelio

La disfunción y activación del endotelio¹¹ constituyen fenómenos precoces en la génesis de la enfermedad ateromatosa y se relacionan con la disminución del nivel de óxido nítrico liberado a la luz y la pared vascular; y con la expresión selectiva de diversas moléculas de adhesión, respectivamente. En su ya clásica"hipótesis de respuesta a la injuria", Ross y Glomset postulan que el acontecimiento inicial en la formación de la placa de ateroma es la denudación endotelial ¹². Este evento, sostienen, permite la extravasación de componentes plas-máticos, plaquetas y monocitos que, tras adherirse al tejido conectivo subendotelial, liberan diversos mediadores y determinan la proliferación del músculo liso, la síntesis de componentes de la matriz extracelular, y la acumulación de proteoglicanos y fibras de colágeno. Finalmente, los monocitos transformados en macrófagos, acumulan lípidos en su interior constituyendo las"células espumosas", que facilitan la progresión de la placa.
     Sin embargo, estudios posteriores no lograron demostrar una relación necesaria entre denudación endotelial y formación de la placa de ateroma¹³. Esta observación alertó sobre el hecho de que el estado funcional del endotelio podría resultar tan importante como su integridad morfológica.
     Los conceptos de disfunción y de activación del endotelio fueron entonces propuestos para describir al conjunto de  transformaciones fenotípicas que alteran los mecanismos regulatorios que normalmente operan en el endotelio indemne¹⁴. Vasorreactividad alterada, aumento de la permeabilidad a las proteínas plasmáticas, y adhesividad selectiva de los leucocitos mononucleares son ejemplos de dichos mecanismos. La disfunción y activación determinan el aumento en la expresión superficial de moléculas de adhesión, que permite a los leucocitos invadir la lámina íntima vascular y desencadenar fenómenos inflamatorios locales, poniendo en marcha, prototípicamente, la formación de la placa de ateroma¹⁵.
     La función y actividad del endotelio se encuentran condicionadas tanto por estímulos humorales o químicos, como por estímulos biomecánicos o físicos. En relación a los primeros, resulta interesante destacar que, si bien diferentes tipos de injuria pueden operar como"gatillos", los cambios básicos que se producen a nivel celular y molecular son de un número relativamente limitado. Esta es la razón por la que factores de riesgo tan diversos como el tabaquismo o la diabetes, producen en el órgano endotelial consecuencias similares. Con respecto a los segundos, se sabe que ciertos estímulos físicos influyen sobre la biología del endotelio en forma independiente de la acción de mediadores químicos. Para entender este fenómeno, es necesario comprender que las fuerzas que actúan sobre la pared vascular pueden ser descompuestas en dos vectores: uno perpendicular a dicha pared, representado por la presión arterial; y otro paralelo a la misma, representado por la fricción de la columna hídrica de la sangre sobre el endotelio, más conocida como"shear stress". Diferentes patrones de"shear stress" son capaces de modular la expresión de los genes codificantes de las moléculas de adhesión leucocitaria, como por ejemplo ICAM-1 y VCAM-1¹⁶.  La participación de estímulos biomecánicos en la modulación de la función y actividad endoteliales y otros procesos, constituye un paradigma relativamente nuevo de estimulación celular^{17, 20}, que permite explicar las razones de la formación de placas de ateroma en sitios anatómicos precisos, como ser curvaturas y bifurcaciones vasculares, hecho que había sido ya reconocido por Rokitansky y Virchow^{18, 19} en el siglo XIX.

Papel de las moléculas de adhesión en la enfermedad cardiovascular

Aterogénesis, trombosis y reestenosis

La adhesión de linfocitos T y monocitos al endotelio vascular activado está mediada por la acción de las integrinas b₁²¹. Así mismo, el músculo liso activado expresa la VCAM-1, que podría jugar un papel importante en la retención de leucocitos en la placa de ateroma, manteniendo activo el fenómeno inflamatorio local²². Se ha demostrado también  la presencia de la integrina a_vb₃en la lesión ateroesclerótica, hecho importante ya que dicha molécula se relaciona con el proceso de angio-génesis, que constituye un condicionante esencial en el crecimiento de la placa²³. El bloqueo de la integrina a_vb₃ podría significar por tal motivo un posible blanco terapéutico, ya que interferiría con el crecimiento de la placa de ateroma al impedir el desarrollo de su vascu-larización.
     La formación del trombo representa un aspecto importante en la patogenia de la vasculopatía periférica y de los síndromes coronarios agudos. La activación de la glucoproteína IIb/IIIa produce agregación plaquetaria, incluso en condiciones en las que se encuentra bloqueada la vía del ácido araquidónico. Por eso, agentes capaces de antagonizar con dicha glucoproteina han sido probados con éxito en diversos procesos dominados por la trombosis²⁴.
     Durante la reestenosis consecutiva a la angioplastia coronaria se incrementa la expresión de integrinas leucocitarias²⁵. En un modelo de angioplastia murina se ha demostrado un patrón de expresión temporal variable de la ICAM-1 en diferentes sectores de la pared vascular: ocurre, en el músculo liso, luego de 48 hs de realizada la dilatación con balón, mientras que en el endotelio se produce luego de varios días²⁶. Dicha variabilidad posibilitaría el desarrollo de antagonistas de la adhesión celular aún más selectivos, dirigidos contra estas moléculas, y capaces de interferir específicamente en períodos críticos del desarrollo del fenómeno de reestenosis.
     Saikku y colaboradores propusieron a finales de la década de 1980 la posible asociación entre ateroes-clerosis e infección con Chlamydia pneumoniae²⁷ (revisado en la referencia 28). Se ha demostrado que este germen es capaz de desencadenar activación del endotelio, con posterior adhesión y extravasación de leucocitos, efectos que fueron bloqueados mediante la utilización de anticuerpos monoclonales dirigidos contra integrinas b₁ y b₂. También se demostró en este modelo el aumento en la transcripción del ARN mensajero y la expresión superficial de selectina-E, VCAM-1, e ICAM-1, lo que sugiere la posibilidad de que el microorganismo pueda tener cierta gravitación en la patogenia de la enfermedad coronaria²⁸, y que la administración de antibió-ticos tales como macrólidos puedan ser de utilidad para su tratamiento. Hasta el momento, los resultados de estudios clínicos controlados arrojaron resultados variables en la evolución a corto plazo de pacientes con enfermedad coronaria tratados con antibióticos^{29, 30}. Un estudio de 4.000 pacientes con enfermedad coronaria crónica pretende evaluar la influencia del tratamiento con 600 mg de azitromicina sobre la evolución a largo plazo de la enfermedad y sus complicaciones. Los resultados del estudio estarán disponibles durante este año^{31, 32}.

Injuria por reperfusión

La  injuria por reperfusión es un conjunto de eventos deletéreos que ocurren posteriormente a la reoxigenación del tejido isquémico. En 1960, Jennings y colaboradores sugirieron que la reperfusión podía empeorar la necrosis de los miocardiocitos previamente sometidos a isque-mia³³. Posteriormente, Braunwald y Kloner definieron a la reperfusión miocárdica como"una espada de doble filo"³⁴ señalando que, pese al claro beneficio de la repermeabilización coronaria, ésta era también capaz de generar, paradójicamente, injuria endotelial y daño miocárdico. Evidencias recientes sugieren que el fenómeno de disfunción endotelial precede al daño miocárdico³⁵. Dicha disfunción está caracterizada por la caída crítica en la producción basal de óxido nítrico endotelial, que ocurre entre 2.5 y 5 minutos luego de la reperfusión³⁶, lo que estimula la expresión de moléculas de adhesión con la posterior infiltración vascular^{37, 38}. Finalmente, otras enzimas liberadas por los neutrófilos como ser elastasa, catepsina III y colagenasa, favorecen el"despegamiento" del endotelio y la exposición del músculo liso subyacente a sustancias vasoconstrictoras luminales liberadas por  plaquetas activadas³⁹. Estos eventos facilitan la infiltración tisular de los leucocitos, quienes, tras haber ganado proximidad al miocardio, liberan diversas sustancias citotóxicas tales como radicales libres, citoquinas y enzimas, que dañan al aparato contráctil. Diversos modelos de interferencia con esta cascada de injuria han sido estudiados mediante drogas que actúan como antagonistas competitivos de las moléculas de adhesión y de sus receptores. Se ha comunicado que el tratamiento con el anticuerpo monoclonal DREG-200 dirigido contra la selectina-L, determina una disminución del 60% de la necrosis en el miocardio reperfundido con respecto a los controles no tratados⁴⁰. Así mismo, el pretratamiento con PB1.3, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la selectina-P, sería capaz de prevenir la disminución de óxido nítrico asociada a la reperfusión, abortando parcialmente los eventos dele-téreos asociados⁴¹. Pese a la amplia evidencia experimental, el significado clínico de los hallazgos mencionados es aún controvertido⁴².

Vasculopatía del corazón transplantado

La vasculopatía del corazón transplantado es una forma acelerada de enfermedad coronaria  que compromete exclusivamente los lechos vasculares del injerto⁴³. Constituye la forma clínica del rechazo crónico del corazón transplantado. La ausencia de daño en los vasos nativos enfatiza la naturaleza inmunológica de esta entidad,  modulada por elementos no inmunológicos, como ser los factores de riesgo coronario.
     Los leucocitos del huésped que arriban al injerto tras la reperfusión producen daño endotelial de acuerdo al modelo descripto en la sección previa⁴⁴. Posteriormente, aloantígenos presentados por células endoteliales mediante moléculas del sistema mayor de histocompa-tibilidad, activarían linfocitos T, con posterior liberación de IFg. Este mediador es capaz de estimular la expresión endotelial de ICAM-1, que favorece la adhesión de leucocitos y el proceso inflamatorio vascular característico de la enfermedad coronaria⁴⁵. Se ha señalado a la infección por citomegalovirus (CMV) como causa potencialmente responsable de esta entidad. Proteínas virales expresadas por el endotelio operarían como moléculas de adhesión, y facilitarían la extravasación de leucocitos y el inicio de la injuria vascular⁴⁶.
     Existen evidencias que anticipan posibles beneficios terapéuticos derivados del antagonismo de la adhesión celular. Primero, el tratamiento con estatinas mejora la viabilidad del injerto, independientemente de nivel de LDL sérica⁴⁷. Como veremos más adelante, los efectos no hipolipemiantes de estas drogas se relacionan, al menos en parte, con la interferencia de la adhesión celular. Segundo, la utilización de angiopeptina, un octapéptido análogo de la somatostatina con capacidad de inhibir las ICAM-1, ha producido mejoría en la evolución del lecho endotelial del injerto⁴⁸. Tercero, experimentos en primates mostraron resultados favorables luego de la utilización profiláctica de anticuerpos anti-ICAM-1 y anti-VCAM-1 durante el período pretransplante⁴⁸.

Miocarditis

Los agentes causales más frecuentes de miocarditis viral son los coxsackievirus y adenovirus. Se ha identificado recientemente un receptor común en células de mamíferos, conocido como CAR (coxsackie-adenovirus receptor) que permite la internalización del genoma viral luego de establecido el contacto virus-célula, y constituye un paso crítico en la patogenia de la miocarditis⁴⁹. El receptor CAR pertenece a la superfamilia de inmunoglo-bulinas y opera como una molécula de adhesión a través de mecanismos aún no completamente aclarados. Aparentemente, es capaz de actuar como un receptor de internalización multifactorial para todos los virus de la familia coxsackie B y otros enterovirus⁵⁰. Dentro del arsenal terapéutico potencial para tratar la miocarditis se encuentran los antagonistas del receptor CAR, que podrían bloquear el ingreso del virus a la célula y de este modo abortarían la progresión del cuadro.

Miocardiopatía hipertensiva

Los mecanismos que gobiernan el proceso de claudicación miocárdica producido por la sobrecarga crónica de presión no han sido aún completamente aclarados (revisados extensamente en la referencia 51). Se presume que, al menos parcialmente, se encuentra involucrado el proceso de muerte celular mediado por la vía de la apoptosis^{51, 54}. Este proceso ocurre de manera selectiva, programada, y dependiente de energía⁵⁵. Diversas señales, como hipoxia tisular, injuria por especies reactivas derivadas del oxígeno, producción local de angiotensina II y disrregulación del calcio intracelular; son capaces de desencadenar este mecanismo de"suicidio celular" en el contexto de hipertrofia miocárdica por sobrecarga de presión^{56, 57}. En un trabajo reciente se ha demostrado que la apoptosis miocardiocítica también puede ser generada por la disociación entre las integrinas de dichas células y la matriz extracelular, mediante un fenómeno conocido como anoikis (del griego: que no tiene casa)⁵⁸. La desorganización de las fibras musculares que se produce en la fase de claudicación miocárdica como consecuencia del impacto de fuerzas de tensión aberrantes, sería consecuencia de la"desconexión" entre las integrinas, especialmente la del tipo a₅b₁ y la fibronectina de la matriz extracelular, lo que representaría una señal proapoptótica. No se conocen los condicionantes exactos de dicha desconexión, pero se presume que podrían vincularse a la acción de proteasas de la superficie celular, tales como metaloproteasas de la matriz o proteí-nas del grupo ADAMS (A Disintegrin and Metallopro-    tease)^{59, 60}.

Integrinas y estatinas 

Uno de los aspectos más interesantes de la farmacología molecular, es el relacionado con el descubrimiento de nuevas funciones de drogas cuyos beneficios clínicos se presumían exclusivamente derivados de los mecanismos inicialmente conocidos. Por ejemplo, los inhibi-dores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), desarrollados inicialmente como drogas antihiperten-sivas, revelaron posteriormente beneficios muy importantes en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Dichos beneficios se deben, al menos en parte, a sus cualidades antiapoptóticas⁶¹. El caso de las estatinas, capaces de inhibir la enzima HMG-CoA reductasa, representa también un paradigma de"drogas multifacéticas". El primer principio activo de este grupo fue descripto en 1976, convirtiéndose posteriormente en una herramienta central de la prevención de la enfermedad coronaria⁶². Se sabe ahora que las estatinas poseen roles biológicos diferentes del hipolipemiante, como por ejemplo alteración funcional de células endoteliales, inducción de apoptosis en el músculo liso, inhibición, la proliferación de células tumorales y reducción de la respuesta inflamatoria⁶³. Recientemente se ha demostrado que son capaces de inhibir el proceso inflamatorio vascular interfiriendo con la interacción de la integrina a_Lb₂ con la ICAM-1⁶⁴. Además, gracias al estudio detallado de la estructura cristalográfica del complejo formado entre la integrina a_Lb₂ y la droga lovastatina, fue posible diseñar un compuesto llamado LFA-703, capaz de afectar la interacción de las mencionadas adhesinas, sin influenciar la actividad de la enzima HMG-CoA reductasa^{64, 65}. Este descubrimiento tiene profundas implicancias terapéuticas, ya que una droga superselectiva bloquearía la adhesión celular de manera independiente de la acción sobre las concentraciones séricas de colesterol. El hecho es de capital importancia, ya que cabe mencionar que mientras las estatinas bloquean la enzima HMG-CoA reductasa a muy bajas concentraciones (en el rango nanomolar), la inhibición de la interacción de las moléculas de adhesión requiere concentraciones mayores (en el rango micromolar), lo cual puede no ser fácilmente alcanzable con las dosis estandarizadas para el uso clínico de estas drogas. Al respecto, se ha demostrado recientemente que ciertos beneficios de este grupo de drogas se logran en dosis superiores a las necesarias para controlar los valores de LDL⁶⁶.
     Las estatinas son capaces de afectar al dosaje de marcadores séricos de inflamación, tales como la proteína C reactiva (PCR), en forma independiente de su acción sobre la concentración de LDL. Un ensayo clínico reciente demostró que el mayor beneficio otorgado por lovastatina en la prevención de eventos coronarios ocurre en  los pacientes que presentan alto valor sérico de LDL y los que, aún con niveles bajos de esta lipoproteína, presentan elevación de la PCR^67-8. Sin embargo, no hay hasta la fecha datos concluyentes en relación a la utilidad práctica de la determinación del nivel de PCR como predictor de riesgo coronario, ni de su valor en relación al posible monitoreo del efecto de las estatinas.^{69, 70}

Dosaje plasmático de moléculas de adhesión

En los últimos años, se ha demostrado la presencia de diversas moléculas de adhesión en estado soluble en el plasma y se ha podido correlacionar su concentración con diversas entidades clínicas⁷¹. Se ha comprobado que el título de selectina-P aumenta en la isquemia coronaria en forma proporcional a la severidad de la enfermedad⁷² y que el nivel sérico de selectina-E  está relacionado con un pronóstico desfavorable de la vasculopatía periférica y con la posibilidad de reestenosis luego de realizada una angioplastia⁷³. Recientemente, se describió una elevación precoz (dentro de la primera hora posterior a la admisión hospitalaria) del título de selectina-L en pacientes con infarto agudo de miocardio⁷⁴.
     En el caso de las moléculas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, se demostró una correlación entre los niveles solubles de la ICAM-1 y la posibilidad de eventos coronarios en pacientes sin antecedentes conocidos de enfermedad ateromatosa⁷⁵. El título de VCAM-1 aumenta también en los pacientes con infarto agudo de miocardio y con arteriopatía periférica. En este último caso, la magnitud de la elevación es  proporcional a la extensión de la enfermedad⁷⁶.
     En conclusión: el descubrimiento de las moléculas de adhesión ha revolucionado la comprensión de los mecanismos de tráfico leucocitario a través de diferentes tejidos. En el caso específico del aparato cardiovascular, dichas moléculas han probado ser intermediarios mayores en procesos patológicos de gran importancia, hecho que aumentó el interés por comprender en profundidad las interacciones adhesivas. La enfermedad coronaria del corazón nativo y del injerto, la miocarditis o la injuria por reperfusión, por mencionar sólo algunos ejemplos, representan un vasto y promisorio campo donde las moléculas de adhesión juegan un papel dominante y en el que, durante los próximos años, su manipulación farma-cológica afectará sin duda las estrategias diagnósticas y terapéuticas.

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Recibido: 21-08-2003
Aceptado: 19-04-2004