Linfoma de células en anillo de sello que simula carcinoma mucosecretante

Ana María Saenz de Chirife, Erica Rojas Bilbao, Liliana Gimenez, Lina Marino, Francisco Celeste

Departamento de Patología, Instituto de Oncología Angel H. Roffo, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Dirección Postal: Dra. Erica Rojas Bilbao, Dublin 4272, 1431 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4962-0300. E-mail: drosso@intramed.net

Resumen
El linfoma de células en anillo de sello es una neoplasia poco frecuente, caracterizada por la presensencia de grandes células de citoplasma vacuolado, claro, similar a los encontrados en adeno-carcinomas mucosecretantes. Se ha descripto en ganglios linfáticos y tejidos extralinfáticos. Se presenta el caso de un paciente varón de 59 años con linfoma de células en anillo de sello localizado en pared lateral de orofaringe. Esta localización creemos que no ha sido descripta anteriormente. La histología mostró células en anillo de sello y el inmunofenotipo tumoral fue: vimentina, CD45, CD20, Ig M y cadenas kappa positivos, siendo la fracción de crecimiento tumoral alta (Ki 67:70%). El paciente evolucionó desfavorablemente y falleció a los dos meses del diagnóstico sin recibir tratamiento.

Palabras clave: Infoma de células en anillo de sello; Linfoma difuso con inclusiones de inmunoglobulinas; Linfoma de orofaringe.

Abstract
Signet ing cell lymphoma mimicking mucin-producing carcinoma. Signet ring cell lymphoma is a rare neoplasm caracterized by large, vacuolated and clear cells mimicking mucin-producing adenocarcinoma. It is localized in nodal and extranodal sites. A case of a 59 years old male, with a diffuse lymphoma signet ring cell type localized on oropharingeal mucosa is reported. The histopathology study showed signet ring cells and the immunophenotype was: vimentine(+), CD45(+), CD20(+), Ig M(+), Kappa chain(+) and high index proliferative activity of neoplastic cells (Ki 67:70%). After a review of the literature and previous reports, we could not find a similar case in this anatomic site. The patient had a unfavourable clinical course and died two months after the diagnosis without receiving any treatment.

Key words: Signet ring cell lymphoma; Diffuse lymphoma with intracellular immunoglobulin; Oropharyngeal lymphoma.

     El linfoma de células en anillo de sello es una neoplasia de células B del centro folicular, caracterizado morfológicamente por células con citoplasma vacuolado y núcleo excéntrico similar al encontrado en adenocarcinomas mucosecretantes del tubo digestivo, mama, liposarcomas y melanomas, con los cuales se plantean los diagnósticos diferenciales. Ha sido descripto en ganglios linfáticos de cabeza y cuello, abdomen, axila y región inguinal. En sitios extraganglionares se observó en vejiga¹, órbita², glándula salival³, médula ósea⁴, sistema nervioso central, estómago⁵, tiroides⁶ y piel⁷. En esta última localización la mayoría de los casos registrados han correspondido a linfomas de fenotipo T.
     La fracción de crecimiento tumoral, utilizando el anticuerpo Ki 67⁸, ha sido estudiada en neoplasias epiteliales : mama y pulmón, en sarcomas de partes blandas y en neoplasias linfoides. En linfomas no Hodgkin la proporción de células positivas con Ki 67 es paralela al grado de malignidad. Así es que las leucemias linfáticas crónicas y linfomas linfocíticos expresan entre el 1 y el 15 % de actividad proliferativa, en contraste con el linfoma de Burkitt en el que las cifras son cercanas al 100%. Hall y col. demostraron que los pacientes con linfomas no Hodgkin de bajo grado con un relativo alto índice proliferativo tienen una peor sobrevida que aquellos con un bajo índice proliferativo. Los objetivos de este trabajo fueron: a) presentar un linfoma de morfología poco habitual, b) la localización orofaríngea que creemos no ha sido publicada antes, c) los diagnósticos diferenciales con otros tumores de igual morfología con el uso de técnicas histoquímicas e inmunohistoquímicas, d) la valoración de la fracción de crecimiento como índice pronóstico.

Caso clínico

Paciente varón de 59 años que consultó por odinofagia y disfonía de tres meses de evolución. Examen físico: Tumoración voluminosa de la orofaringe con engrosamiento de la pared lateral izquierda. La mucosa yugal y la lengua no presentaron alteraciones. No se palparon adenomegalias cervicales. Los estudios hematológicos y de laboratorio fueron normales. La tomografía axial computada mostró engrosamiento de pared izquierda de orofaringe comprendiendo los pilares y la valécula izquierda avanzando hacia la región glosoepiglótica sin invasión de la laringe. La laringoscopía confirmó estos hallazgos y mostró indemnidad de las cuerdas vocales. La punción por aspiración con aguja fina dió resultados no concluyentes por lo cual se tomaron tres biopsias excisionales de hasta 1.2 cm. En el acto operatorio el material se estudió por biopsias por congelación. En el estudio diferido el material fue fijado en formol al 10%, e incluido en parafina, se efectuaron técnicas de hematoxilina y eosina, estudios histoquímicos para mucinas: azul alcián, PAS y PAS diastasa, y técnicas de inmunohistoquímica por el método peroxidasa avidina-biotina. Se efectuaron técnicas para citoqueratinas 7 y 20, pancitoqueratina (AE1 AE3), colágeno IV, Melan A, CD 45, CD 45 RO, CD 20, CD 30,CD 5, CD 10, CD43, BCL1, BCL2, Ig M, Ig G, cadenas kappa, lambda, vimentina y S100. Además se estudió la fracción de crecimiento de las células tumorales con Ki 67 para identificar células en proliferación en las fases G1, S, G2 y M del ciclo celular. Los resultados se expresaron según el porcentaje de células tumorales positivas. Dicha positividad se graduó además empleando un score de 0 a 3 + según intensidad de marcación.
     El estudio por congelación mostró una mucosa pavimentosa infiltrada por tumor maligno indiferenciado. El estudio con hematoxilina-eosina evidenció una mucosa tapizada por epitelio pavimentoso en cuyo corion se observó una proliferación difusa de células neoplásicas grandes, de amplio citoplasma de aspecto vacuolado, núcleo excéntrico y nucleolo evidente. (Fig. 1) Las técnicas utilizadas con PAS y azul alcián no evidenciaron mucinas. Las células tumorales fueron positivas con; CD45 90%(+++), CD20 80%(+++) (Fig. 2), vimentina 90%(+++), Ig M 60%(++), cadenas kappa: 40 %(++), BCL2 30% (++) y Ki 67 70%(+++) (Fig. 3). Fueron negativas con: pancitoqueratinas (AE1AE3), queratinas 7 y 20, S 100, colágeno IV, Melan A, CD45 RO, CD5, CD10, CD30, CD43 y BCL1, cadenas Lambda e IgG.

Fig. 1.– H-E 100x: Mucosa pavimentosa por debajo de la cual se observa proliferación de células atípicas de núcleo excéntrico y amplio citoplasma claro de aspecto vacuolado.

Fig. 2.– CD20 400x: Se demuestra el origen B de las células neoplásicas.

Fig. 3.– Ki67 400x: Se observa una elevada fracción de crecimiento equiparable a los linfomas de alto grado.

Discusión

En el año 1978 Kim y col.⁹ describieron una variante morfológica de linfoma B con células con citoplasma claro, vacuolado e inclusiones de inmunoglobulinas del tipo monoclonal. Lo denominaron linfoma de células en anillo de sello debido a su semejanza con carcinomas productores de mucinas. Estas células de aspecto vacuolado se encontraban mayormente en el centro folicular, confinadas a los folículos neoplásicos, a veces en el área interfolicular y se disponían en un patrón predominantemente folicular¹⁰. Otros linfomas conteniendo inclusiones intracitoplasmáticas habían sido descriptos en el mismo año por Van den Tweel¹¹.
     La presencia de inclusiones intracitoplasmáticas ha sido observada comúnmente en discrasias de células plasmáticas. En linfomas de origen B la presencia de citoplasma vacuolado o inclusiones eosinofílicas tipo cuerpo de Russell ha sido raramente publicada¹². Hay variantes diferentes, según ciertas características citoplasmáticas y el contenido de inmunoglobulinas: a) células con citoplasma claro, vacuolas PAS negativas y que expresa IgG con predominio de cadena liviana lambda. b) con glóbulos eosinofílicos tipo cuerpo de Russell, PAS positivos diastasa resistentes, con producción de IgM¹³. Recientemente fue identificada una tercera variante (c) con inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas PAS negativas, pobremente definidas, que producen indentación nuclear y contienen inmunoglobulinas IgG con predominio de cadenas kappa. La microscopía electrónica mostró que las inclusiones corresponden a material cristalino fibrilar-granular de inmunoglobulinas que se encuentran dentro de microvesículas intracitoplasmáticas. En las células vacuoladas se observan espacios electrón- lúcidos limitados por membranas con esférulas periféricas. En las células con inclusiones tipo cuerpo de Russell se observa por el contrario material electrón-denso dentro de cisternas distendidas de retículo endoplásmico rugoso¹⁴. Según estas apreciaciones ciertos autores postularon el nombre de "inmunocitomas linfoplasmocitoides" para aquellos tumores cuyas células contienen inmunoglobulinas. La etiopatogenia del desarrollo de estas vacuolas sugiere que pueden ser el resultado de una alteración en la síntesis de inmunoglobulinas, retención anómala de sus productos de secreción o combinación de estos mecanismos. También se postula la internalización de antígenos de superficie en un proceso aberrante de reciclaje de membranas¹⁵.
     Para clasificar esta entidad histológicamente se debe considerar que el patrón sea: nodular, difuso o combinado, siendo el primero el más frecuentemente observado. Las células deben ser linfoides pequeñas hendidas, grandes o de ambos tamaños, presentar vacuolas intracitoplasmáticas que desplazan al núcleo a la periferia de la célula; poseer inmunoglobulinas monoclonales en la mayoría de los casos; presencia de cuerpos de Russell y Dutcher. La microscopía electrónica puede revelar vacuolas conteniendo microvesículas.
     En las publicaciones, el patrón predominantemente nodular, encontrado en linfoma de células en anillo de sello, constituido por linfocitos con morfología centro-citoide, ha hecho postular un origen folicular para estas neoplasias. La mayoría son clasificados como grado I o II.
     Nuestro caso presentó una morfología linfoide difusa B a diferencia de la mayoría de los notificados anteriormente que fueron nodulares, y creemos que es el primero publicado con localización extranodal orofaríngea. En la literatura revisada encontramos 24 casos localizados en ganglios y 22 casos en sitios extraganglionares (Tabla 1). En este caso la morfología imita otros tumores de estirpe no linfoide; creemos fundamental la aplicación de técnicas histoquímicas e inmunohistoquímicas para evitar la confusión con otras entidades tales como los adenocarcinomas mucosecretantes, liposarcomas y melanomas. Los adenocarcinomas mucosecretantes con igual morfología que los linfomas de células en anillo de sello son positivos con técnicas para mucinas como azul alcián y muestran reactividad frente a las citoqueratinas¹⁶.

TABLA 1.– Localizaciones de linfoma, en células en anillo de sello

     Los liposarcomas bien diferenciados poseen lipoblastos característicos multivacuolados con indentación e irregularidad nuclear, pero la presencia en ocasiones de células predominantemente univacuoladas puede crear confusión. En estos casos, la expresión de vimentina y S100 en las células tumorales y la presencia de vasos característicos plexiformes permiten el diagnóstico.
     Los melanomas pueden simular en su morfología linfomas de células en anillo de sello, pero son positivos con vimentina, S100, Melan A y HMB45.
     Las células tumorales mostraron una alta fracción de crecimiento (Ki 67: 70%). Esta elevada fracción de crecimiento equiparable al linfoma de Burkitt y linfoma linfoblástico, no ha sido notificada previamente en linfoma de células en anillo de sello. Dicho hallazgo explicaría la evolución tórpida que llevó al óbito dos meses luego del diagnóstico, a pesar de encontrarse con enfermedad localizada. Los escasos seguimientos clínicos de estos pacientes, señalan en general pronóstico favorable para este tipo de linfomas. El reconocimiento de esta entidad y la determinación de la fracción de crecimiento, permitirá predecir el comportamiento biológico y de esta manera, la aplicación de pautas terapéuticas adecuadas, así como ahondar en los mecanismos fisiopatológicos involucrados en su génesis.

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Recibido: 19-09-2003
Aceptado: 2-07-2004