Uso de infliximab en pacientes de un centro reumatológico *

Ingrid Strusberg , Ana M. Bertoli , Ruth C de Pizzolato , Gonzalo Fierro , Alberto M. Strusberg

Centro Reumatológico Strusberg, Córdoba

Dirección postal: Dra. Ingrid Strusberg, Centro Reumatológico Strusberg, Av. Emilio Olmos 247, 5000 Córdoba, Argentina.Fax: 0351-4-251996 e-mail: inistrus@ciudad.com.ar

* El resumen de este trabajo ha sido publicado en Ann Rheum Dis 2003,62 (suppl 1) 432 (Abstract AB0235) y en Rev Arg Reumat 2003 (supl 1): 42 (Resumen 3017)

Resumen
    El objetivo de este estudio fue obtener información postmarketing sobre el uso de infliximab en un centro reumatológico de atención ambulatoria. Se realizó un análisis retrospectivo y prospectivo de las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de artritis reumatoidea ( n=37 ), artritis psoriásica ( n=5 ), enfermedad mixta del tejido conectivo ( n=1 ) y espondilitis anquilosante ( n=2 ) que recibieron infliximab (3 mg / kg ) desde agosto de 2000 a junio de 2003. El análisis descriptivo se realizó con porcentajes, media o mediana y desviación estándar o intervalo intercuartilo . La prueba de Wilcoxon se utilizó para el análisis apareado de dosis de antiinflamatorios no esteroideos y metotrexato , anterior y posterior a la administración de infliximab. Se consideraron significativos valores de p £ 0.05. Se incluyeron 45 pacientes a los que se les administraron un total de 207 infusiones. En 2 pacientes el infliximab se discontinuó debido a lumbalgia severa durante la infusión y en otros 2 por anafilaxia intrainfusional. Otras reacciones adversas ocurridas durante las infusiones fueron moderadas y respondieron adecuadamente al tratamiento estándar. Se presentó un caso de artritis séptica de rodilla por estafilococos. Un caso de artritis reumatoidea con insuficiencia renal compensada recibió infliximab en dosis de 1.9 mg / kg cada 30 días, sin cambios en la función renal. Al momento, ningún paciente ha desarrollado tuberculosis activa. Debido a la mejoría clínica, se redujo la dosis de corticoides en 14/39 (35.9%) pacientes, de antiinflamatorios no esteroideos en 15/43 (34.8%) y de metotrexato en 12/34 (35.3%). En esta serie de casos se muestra el perfil de seguridad de infliximab, la posibilidad de reducir la dosis de drogas concomitantes, así como algunos enfoques individuales sobre situaciones para las cuales no disponemos de guías basadas en la evidencia médica, y en las que los reumatólogos debemos tomar decisiones según las necesidades clínicas.

Palabras clave: Infliximab; Factor de necrosis tumoral a ; Artritis reumatoidea; Espondilitis anquilosante; Artritis psoriásica; Enfermedad mixta del tejido conectivo

Abstract
Use of infliximab in patients of a rheumatologic center. The objective of this study was to obtain post-marketing information about the use of infliximab in an ambulatory setting. We studied–retrospectively and prospectively - the case records of patients with rheumatoid arthritis (n=37), psoriatic arthritis (n=5), mixed connective tissue disease (n=1), and ankylosing spondylitis (n=2) who received infliximab (3 mg/kg) from August 2000 to January 2003. Descriptive values were given as percentage, mean or median, and standard deviation or interquartile range. Wilcoxon test was used for paired analysis of pre/post doses of corticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and methotrexate therapy. A p value £ 0.05 was considered significant. Forty-five patients were included. A total of 207 infusions were administered. In 4 patients the treatment was permanently discontinued due to severe back pain during the infusion (2 cases) and serious anaphylactic reactions (2 cases). Other adverse reactions occurring during infusions were mild and successfully managed with standard treatment. A case of staphylococcal septic arthritis resolved with standard antibiotic treatment. No patient had evidence of active tuberculosis. One patient with rheumatoid arthritis and chronic renal insufficiency, received treatment with infliximab 1.9 mg/kg, every 30 days, with no changes in renal function. Due to improvement of symptoms, 14/39 (35.9%) patients could decrease the doses of corticosteroids, 15/43 (34.8%) decreased the doses of antiinflammatory drugs and 12/34 (35.3%) decreased methotrexate dosage. Although some questions remain to be elucidated, this case series shows the drug safety profile, the possibility to reduce concomitant drug doses, as well as individual approaches for situations where there are not yet guidelines available, so that rheumatologists have to make decisions based on clinical needs.

Key words: Infliximab; a tumor necrosis factor; Rheumatoid arthritis; Ankylosing spondylitis; Psoriatic arthritis; Mixed connective tissue disease

El factor de necrosis tumoral alfa (FNT a ) es una citoquina proinflamatoria que juega un papel central en la fisiopatogenia de la artritis reumatoidea (AR) y otras enfermedades inflamatorias. El anticuerpo monoclonal quimérico infliximab , es un potente agente antiinflamatorio que se une al FNT a con gran afinidad y especificidad, neutralizando las propiedades biológicas de esta citoquina.
Sobre la base de los resultados de estudios clínicos controlados, el infliximab ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) de EE.UU. para su utilización en AR^1-3 y enfermedad de Crohn⁴ y, recientemente, en Europa para espondilitis anquilosante (EA)^{5, 6}. Además, existe evidencia de su eficacia en psoriasis⁷ y artritis psoriásica ( APs )^{8, 9}.
Desde su comercialización, el uso de infliximab en enfermedades reumáticas ha enfrentado a los médicos en general y a los reumatólogos en particular a nuevos desafíos clínicos, tales como indicaciones de quimioprofilaxis para tuberculosis (TBC)¹⁰, la conveniencia de cambiar desde o hacia otra droga biológica, adecuado manejo de reacciones adversas¹¹, definición de pacientes no respondedores, nuevas indicaciones¹², variación de la medicación concomitante de acuerdo a la respuesta terapéutica, etc.
El objetivo de este estudio es obtener información postmarketing acerca del uso de infliximab en un centro de atención ambulatoria con el fin de establecer el perfil de seguridad, cambios en las dosis de la medicación concomitante (corticoides, antiinflamatorios no esteroideos y metotrexato ) y cambios en valores de velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR) luego de iniciado el tratamiento.

Materiales y métodos

Se analizaron retrospectiva y prospectivamente las historias clínicas de 45 pacientes ambulatorios de un centro reumatológico privado con diagnóstico de AR (n=37), APs (n=5), enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) (n=1) y EA (n=2) que recibieron infliximab desde agosto de 2 000 a junio de 2003. La administración de infliximab se realizó en dosis de 3 mg / kg de peso en infusión endovenosa durante 2 horas según esquema y especificaciones del fabricante.
Los pacientes recibían concomitantemente drogas modificadoras del curso de la enfermedad (metotrexato , leflunomida y/o hidroxicloroquina), glucocorticoides (prednisona , metilprednisona) y antiinflamatorios no esteroideos (AINES).
El diagnóstico de AR se realizó según los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología de 1987¹³, el de APs según los criterios del Grupo Europeo de Estudio de las Espondiloartropatías¹⁴, el de EA según los criterios de New York modificados¹⁵ y el de EMTC según los propuestos por D. Alarcón Segovia y colaboradores¹⁶.
Para el análisis descriptivo, se utilizaron porcentajes para las variables nominales y media o mediana y desviación estándar (DE) o intervalos intercuartilos 25-75 (IIC) para variables cuantitativas. Para el análisis apareado de dosis de glucocorticoides, AINES y metotrexato anterior y posterior a la administración de infliximab, así como para la comparación entre los valores de VSG y PCR pre y post tratamiento se utilizó la prueba de Wilcoxon. Valores de p £ 0.05 fueron considerados significativos. Se utilizó el programa SPSS versión 10.0.

Resultados

Características de la muestra

Se administraron un total de 207 infusiones (mediana 4, IIC 3-6.5) a 36 mujeres y 9 hombres con una edad media de 51.8, DE 12.8 años y una duración mediana de la enfermedad de 12.1, IIC 5–18 años. En la Tabla 1 se describen algunas características del grupo de pacientes con AR.

Ocurrencia de reacciones adversas

Durante el período de seguimiento (mediana 15, IIC 8-18 meses), se registraron un total de 56 reacciones adversas. El 66.6% ocurrieron en el transcurso de los 3 primeros meses desde el inicio del tratamiento. Las reacciones anafilácticas intra-infusionales y las complicaciones infecciosas fueron los 2 tipos de reacciones adversas más frecuentemente observadas.

Reacciones periinfusionales

Las reacciones adversas periinfusionales se definen como aquellas que ocurren dentro de las 24 horas desde el inicio de la infusión. De éstas, se registraron 18 eventos que ocurrieron durante las infusiones y que fueron atribuidos al infliximab. Debido a la gravedad del cuadro, 4 pacientes debieron discontinuar el tratamiento, 2 debido a lumbalgia intensa y 2 por cuadro de anafilaxia grave. Otras fueron moderadas y respondieron adecuadamente a difenhidramina, ranitidina y paracetamol. El detalle de todas las reacciones se lista en la Tabla 2.

Complicaciones infecciosas

La mayoría de las reacciones adversas infecciosas fueron banales, con excepción de un caso de artritis séptica de rodilla por estafilococos en una paciente con APs . El cuadro se presentó a los 2 meses del inicio del tratamiento y resolvió con tratamiento antibiótico estándar.
Con el objeto de identificar tempranamente pacientes en situación de riesgo para el desarrollo de primoinfección o reactivación tuberculosa, se elaboró una anamnesis para detectar factores de riesgo (Anexo) que se complementó con radiografía de tórax y prueba de Mantoux con 0.1 ml de derivado proteico purificado (PPD) equivalente a 2 UT. Si el paciente presentaba una reacción de Mantoux ³ a 5 mm de induración, hallazgos radiológicos como nódulos, lesiones fibróticas y/o engrosamiento pleural compatibles con infección TBC antigua, pero sin evidencia de enfermedad activa, y/o se detectaban antecedentes epidemiológicos, se iniciaba quimioprofilaxis con isoniacida 300 mg por día. El 93.3% de los pacientes presentaron PPD de 0 mm. En base a lo mencionado, sólo un paciente con reacción de Mantoux con 6 mm de induración y fibrosis pulmonar, recibió profilaxis durante 12 meses conjuntamente con infliximab, con buena tolerancia y sin evidencia de reactivación de TBC. El mismo se encuentra actualmente en tratamiento con infliximab pero sin quimioprofilaxis desde hace 10 meses. Hasta el momento ningún paciente ha desarrollado TBC clínicamente activa.

Casos de interés

- Un caso de EMTC caracterizada por fenómeno de Raynaud, manos edematosas, títulos altos de anticuerpos anti-ribonucleoproteína y poliartritis resistente al tratamiento con corticoides, AINES y 15 mg semanales de metotrexato, inició tratamiento con infliximab según dosis y esquema habitual para AR. A pesar de una excelente respuesta luego de la primera infusión, evidenciada por una disminución en el recuento de articulaciones doloridas e inflamadas, durante la segunda infusión presentó un cuadro de anafilaxia severa caracterizada por urticaria, edema de manos, pies, párpados y glotis por lo cual debió suspender el tratamiento.
- Otro caso con AR e insuficiencia renal compensada, recibió infliximab en dosis de 1.9 mg / kg cada 30 días sin cambios en la función renal.
- Una paciente que recibió etanercept durante 15 meses, con pérdida de eficacia en los últimos tres, respondió a infliximab y permanece estable después de 7 dosis (12 meses).

Cambios en la medicación concomitante

Se logró reducir la dosis de corticoides en 14/39 pacientes (35.9%) y de AINES en 15/43 (34.8%). En 12/34 (35.3%) pacientes, se disminuyó la dosis de metotrexato y 5/9 (55.5%) disminuyeron la dosis de otras drogas inductoras de remisión, entre ellas hidroxicloroquina y leflunomida. Tanto la reducción de la dosis de corticoides como de AINES fue estadísticamente significativa ( p = 0.05 y p = 0.03 respectivamente)

Variaciones de parámetros bioquímicos

Se observó un descenso significativo en los valores de VSG ( p= 0.004) y PCR ( p= 0.02) luego de iniciado el tratamiento con infliximab .

Discusión

Varias citoquinas con rol fisiopatogénico han sido identificadas en AR y otras enfermedades inflamatorias. Entre ellas, el FNTa emergió como un mediador proinflamatorio dominante y por ende, como un blanco molecular ideal para la terapéutica. Entre los antagonistas del FNT a disponibles en el mercado se encuentran el etanercept, adalimumab e infliximab. Este último es un anticuerpo quimérico murino-humano que bloquea la unión del FNTa a su receptor celular.
Si bien este producto está aprobado para su uso en AR, enfermedad de Crohn y EA, actualmente otras indicaciones son objeto de investigación¹². Se debe hacer notar que, la EMTC no es una indicación aprobada para el uso de infliximab. Aquí se presenta un caso aislado en el que la paciente tuvo una excelente respuesta clínica luego de la primera infusión con esta droga.
A pesar de que con este tratamiento es posible reducir la medicación concomitante (en esta casuística, glucocorticoides y AINES), las nuevas terapias biológicas, entre ellas infliximab, son considerablemente más costosas que los tratamientos convencionales de estas enfermedades¹⁷, pero si se demostrara una adecuada relación riesgo-beneficio, podrían ser una opción valedera incluso para su uso en un estadio más temprano de la enfermedad.
Su eficacia quedó demostrada en varios estudios clínicos^1-9, sin embargo no deja de preocupar la asociación con ciertos eventos adversos, entre ellos reacciones anafilácticas, infecciones, reactivación de TBC, cáncer y enfermedad autoinmune.
En los estudios clínicos de eficacia, las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea, diarrea y dolor abdominal¹⁸. Las reacciones peri-infusionales (cefalea, náusea, urticaria) fueron más frecuentes en el grupo infliximab que en el grupo placebo pero, en general, su incidencia fue baja, menor al 5%. La anafilaxia fue rara (0.1%)¹¹. En nuestra muestra, la mayoría de los eventos adversos fueron de tipo alérgico, banales, a excepción de dos reacciones anafilácticas graves que obligaron a la discontinuación del tratamiento. La lumbalgia, que se presentó durante la infusión de infliximab, mejoró con la administración de antihistamínicos H1-H2 y corticoides, por lo que se infiere que corresponde a un síntoma de anafilaxia, y dependiendo de su intensidad, podría ser un indicador para suspender esta terapéutica.
Debido al papel que el FNTa tiene en la defensa del huésped, existe inquietud sobre la posibilidad de que la supresión de esta citoquina pueda aumentar la susceptibilidad a infecciones serias y al cáncer. Si bien durante los ensayos clínicos no se evidenció una mayor incidencia de infecciones graves¹⁹, existen datos posteriores a la comercialización, sobre el desarrollo de infecciones bacterianas graves²⁰ y por gérmenes oportunistas^{21, 22}, especialmente sobre reactivación de TBC en países endémicos¹⁰. Es por ello que, antes de iniciar tratamiento con infliximab se sugiere la pesquisa rutinaria tanto de infección tuberculosa activa (enfermedad) como de infección tuberculosa latente (ITBL). En el caso de diagnosticar la primera, está contraindicado iniciar tratamientos anti-TNFa^{23, 25, 26, 27} .
La Sociedad Torácica Americana propone que la reacción de Mantoux se considere positiva cuando sea ³ 5 mm en grupos de alto riesgo^{24, 25, 27}. No existen recomendaciones específicas para pacientes con enfermedades reumáticas, sin embargo se considera que los pacientes con AR, EA y APs pertenecen al grupo de alto riesgo para desarrollar TBC activa (enfermedad) en el caso de que se contagiaran con M. tuberculosis, debido a que son enfermos que reciben tratamiento inmunosupresor y corticoterapia prolongada^{24, 25}. Es muy importante definir adecuadamente el punto de corte para la interpretación de la reacción de Mantoux , ya que de ello depende la conducta a seguir en cada caso. Si bien algunos autores proponen que el punto de corte sea de 10 mm²⁶, la adición de un inhibidor anti-TNFa aumenta aún más el riesgo de reactivación de ITBL y, por lo tanto, si se desea iniciar este tipo de tratamientos se debería considerar el límite más estricto (5 mm)^{25 , 27}, independientemente de la vacunación con BCG, obligatoria en la República Argentina, que es un país de relativamente alta prevalencia de TBC^{24, 28}.
No existe consenso sobre la manera más adecuada de diagnosticar y tratar la ITBL ^{23-26, 27}. La clasificación y definiciones propuestas por la Sociedad Torácica Americana son de gran utilidad²⁴. Si el paciente presenta PPD positiva, bacteriología negativa sin hallazgos clínicos o radiológicos de infección activa, se considera como ITBL. En este caso, primero se debe reevaluar el riesgo/beneficio de iniciar terapias anti-TNFa, y, de necesitar este tratamiento, es imperioso comenzar con isoniazida 300 mg /d –u otro esquema según criterio del médico tratante– previo al comienzo del agente anti-TNFa^{23-26, 27}. La duración del tratamiento para ITBL es variable según las series estudiadas, pero se ha demostrado que isoniazida 300 mg /d por 9 meses reduce el riesgo de desarrollar infección tuberculosa activa en al menos un 70%^{27, 28}.
Otra situación controvertida es la anergia a PPD. En nuestra serie de pacientes, la mayoría de ellos presentaron una PPD de 0 mm. Lo que se recomienda en estos casos (sin BCG previa) es repetir la intradermorreacción de Mantoux entre 1 a 3 semanas luego de la primera PPD. El segundo resultado es el que se debe considerar adecuado para definir si el paciente es PPD positivo o negativo. Si es PPD positivo, se considera que el paciente estaba previamente infectado y debe realizar el tratamiento correspondiente^{24, 27}.
Se observó un caso de neoplasia en esta casuística. El análisis de casos informados de neoplasia, especialmente de enfermedad linfoproliferativa , no parece sugerir por el momento un riesgo aumentado de enfermedad maligna con el uso de este agente ^{11, 29}.
El desarrollo de enfermedades autoinmunes^{30, 31} es otro evento con una clara relación temporal al uso de infliximab. Al momento, no hemos observado ningún caso de lupus eritematoso sistémico ni de enfermedad desmielinizante.
La insuficiencia cardíaca moderada a grave es una contraindicación formal para el uso de infliximab. En dosis altas (10 mg / kg ), esta droga confiere un aumento en el riesgo de hospitalización y/o muerte cuando se administra a pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional III y IV de la New Heart Association³². En esta serie de casos, ningún paciente tenía diagnóstico previo de insuficiencia cardíaca; tampoco se observaron casos nuevos durante el seguimiento y los eventos cardiovasculares registrados no requirieron internación.
En conclusión, si bien se presentan algunas modalidades individuales, aún quedan por consensuar pautas de uso generalizado: diagnóstico y tratamiento de ITBL en países de prevalencia elevada, dosis adecuadas de infliximab en insuficiencia renal, definición y tratamiento de reacciones anafilácticas e indicación para discontinuar pacientes con este tipo de reacciones adversas. Todos estos eventos no deseados podrían minimizarse con un correcto screening para diversas enfermedades infecciosas y, en particular TBC, comunicación estrecha con el paciente y un adecuado control durante la infusión por equipo médico y de enfermería entrenados.
Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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Recibido: 27-02-2004
Aceptado: 16-09-2004