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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.65 n.1 Buenos Aires ene./mar. 2005

 

Proptosis ocular izquierda y obstruccion de la via aerea superior en un linfoma de Cavum

Editores: Dres . Roberto Freue y Alejandro Grinberg

Reunión anatomoclínica efectuada en el Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari el 20-IX-2002

D. F. F. N°: 102972, Sexo femenino, 74 años. Fecha de ingreso: 15/07/02 Fecha de defunción: 21/07/02 Autopsia N° 3257.
La primera internación de esta paciente en nuestra institución fue el 04/03/02 por insuficiencia respiratoria aguda asociada a obstrucción de la vía aérea superior. Requirió traqueotomía y asistencia respiratoria mecánica por 7 días. Tenía un tumor de cavum caracterizado por biopsia como linfoma B de células grandes, difuso, CD20 (+), CD43 (-), CD45RO (-), y CD30 (-). Recibió radioterapia. Fue evaluada en forma ambulatoria con buena evolución inicial. Se retira la cánula de traqueotomía y la   sonda de alimentación. El 19/06/02 se realiza TAC que muestra disminución de masa. Sus antecedentes personales eran: ex tabaquista, etilismo crónico, hipertension arterial, infarto de miocardio 10 años antes, claudicación intermitente a los 100 m, padre fallecido por cáncer de laringe. Consulta nuevamente el 15/07/02   por astenia, adinamia e hiporexia. Estaba normotensa y afebril. Presentaba adenomegalias cervicales e inguinales bilaterales y axilares izquierdas, duras e indoloras, nódulos subcutáneos en abdomen, dorso y antebrazos, disminución de pulsos arteriales en miembros inferiores, proptosis de ojo izquierdo con congestión conjuntival, matidez en campo pulmonar inferior derecho, hepatomegalia de 2 cm del reborde costal, y esplenomegalia, debilidad en miembros inferiores con reflejos osteotendinosos ausentes. Rx de torax: mediastino ensanchado y derrame pleural derecho. ECG: T negativa en DI, DII, AVF y plana en AVL, V5, V6. Gases arteriales ( FiO2 0.21): PO2: 57 mm Hg; PCO2: 35 mm Hg; pH: 7.40, HCO3: 21meq/l.
Se interpreta el cuadro como progresión de su enfermedad de base y se interna. Se realiza pleurocentesis derecha, obteniéndose 700 ml de líquido serohemático con parámetros de exudado y 8100 células nucleadas/mm3, con predominio linfocítico. El 16/07/02: Se realiza TAC de tórax, cuello y macizo facial y ecografía abdominal donde se evidencia progresión de la masa inicial y adenopatías supra e infradiafragmáticas. La muestra de LCR obtenida por punción lumbar presenta características normales. La paciente es evaluada por el servicio de oftalmología: se observa quemosis conjuntival y úlcera corneana izquierda, la presión intraocular es normal y los reflejos pupilares están conservados. Fondo de ojo derecho es normal, izquierdo con pupila de bordes difusos sin compromiso vítreo.
Posteriormente la paciente presenta disnea y taquipnea súbitas. Al examen físico PA: 110/60, FC: 70, FR: 33, T: 37° rectal; buena entrada de aire bilateral, rales subcrepitantes diseminados, matidez en base derecha y signos de mala perfusión periférica. Se realizan análisis de gases arteriales ( FiO2 0.21) PO2 46 mm Hg , PCO2 40 mm Hg , pH 7.34, HCO3 21.6 meq /l SAT 79% a/A 0.43. Se realiza Rx de tórax donde se observa disminución del derrame pleural derecho e imagen de consolidación en pulmón derecho. Se realizan hemocultivos, urocultivo y cultivo de secreciones bronquiales. Se instaura oxigenoterapia a bajo flujo, ceftriaxona 1g por día y se administra bolo de 1 g de metilprednisolona. Gases (cánula nasal de O2): PO2 61 mm Hg , PCO2 43.6 mm Hg , pH 7.31, HCO3 21 meq /l, SAT 88%. El 18/07/02 se administra un segundo bolo de metilprednisolona. Se observa una disminución del tamaño de los nódulos cutáneos y mejoría de la proptosis . El 19/07/02 se realiza traqueotomía y se inicia asistencia respiratoria mecánica. Se recibe informe de anatomía patológica del líquido pleural: positivo para células neoplásicas (linfoma). Evoluciona hipotensa con insaturación, sin respuesta a expansión de volumen. Se comienza con dopamina hasta 33 g / kg / min con PA sistólica de 90 mm Hg. Evoluciona oligoanúrica y con cambios compatibles con isquemia subendocárdica anterior en el ECG. Se realiza ecocardiograma en el cual se evidencia derrame pericárdico leve. Durante el transcurso del día siguiente evoluciona con shock refractario, produciéndose paro cardiorrespiratorio sin respuesta a las maniobras de resucitación.

Discusión radiológica

Dra. Gabriela Di Paola : En la radiografía de la internación de marzo, se observa la presencia de traqueotomía sin lesiones a nivel del parénquima pulmonar, con una relación cardiotorácica aumentada y una aorta elongada y discretamente calcificada. La del día 15 de julio, cuando se vuelve a internar, evidencia la presencia de una opacidad que compromete campo medio e inferior pulmonar derecho, con bloqueo del seno costofrénico y otra opacidad menor contralateral que impresionan como derrame pleural. En la placa del 17 de julio se observa disminución del derrame pleural derecho y una consolidación con presencia de broncograma aéreo que compromete el campo medio e inferior derecho. En las placas posteriores hasta el fallecimiento no se observan cambios significativos.

Dr. Ricardo Re: La primera tomografía de la paciente es de marzo de 2002 e involucra cuello, tórax, abdomen y pelvis. El hallazgo principal fue la presencia de un tumor que ocupaba la fosa pterigoidea del lado izquierdo, con compresión casi completa de la luz de la orofaringe, de superficie corte homogénea, que no permite individualizar las diferentes estructuras anatómicas como el músculo pterigoideo interno, con compromiso también de las glándulas submaxilares y sublingual del lado izquierdo, sin presentar compromiso óseo ni de senos paranasales, ocupa la parte inferior de la nasofaringe. En las imágenes de cuello se ve el paquete yugulocarotídeo izquierdo indemne y sin adenopatías acompañantes. En el tórax tiene engrosamiento pleural bilateral, mayor en el lado derecho, con algunos tractos fibrosos pleurodiafragmáticos y aumento de tamaño global de la silueta cardíaca , con dilatación de la aorta ascendente que además está calcificada. No presenta adenopatías en el mediastino, ni en las regiones axilares. En el parénquima pulmonar tiene septos engrosados, que impresionan secuelares. No se observan lesiones significativas en abdomen y pelvis. En la tomografía de control del 13 de junio se observa que la masa inicial ha disminuido de tamaño con respecto al estudio anterior, pero está ocupado el seno frontal en forma bilateral. La siguiente tomografía es del 16 de julio con compromiso de los senos frontales y de la órbita izquierda (Fig. 1) con desplazamiento del músculo recto interno del ojo y una imagen de partes blandas que está por detrás, que se continuó en la fosa nasal. La masa de la fosa pterigoidea parece aumentada de tamaño nuevamente con proyección hacia la región lateral del cuello, con adenopatías que acompañan al paquete yugulocarotídeo del lado izquierdo.

Discusión clínica

Dr. Roberto Freue: Esta paciente sobrevivió sólo cuatro meses al diagnóstico de linfoma. Tenía como antecedentes etilismo y tabaquismo de larga data,   hipertensión desde hacía más de veinte años y aproximadamente diez años antes había sido internada por un probable infarto agudo de miocardio. Recibía atenolol, nifedipina y aspirina. Dos meses antes de la primera consulta en el Instituto comenzó a notar prurito faríngeo y disfagia alta con odinofagia. Fue tratada con varios esquemas antibióticos sin mejoría, por lo cual el día 4 de marzo de 2002 consultó con la Dra. Tato, quien observó en el la cavidad oral una masa que abombaba la faringe. En la fibrolaringoscopia se evidenció que esa masa provenía del cavum. Se solicitó una tomografía, que es la primera que describió el Dr. Re y se internó el 12 de marzo para realizar una biopsia de la lesión. Ese mismo día tuvo disnea, taquipnea y desarrolló hipercapnia por obstrucción de la vía aérea. Se realizó intubación orotraqueal e ingresó en asistencia respiratoria mecánica. Se le efectuó una traqueotomía y pudo realizársele el "destete" del respirador. Además se le colocó una sonda nasogástrica de alimentación. En la biopsia de la masa se informó el diagnóstico de linfoma B de células grandes, difuso. Se lo consideró extranodal, agresivo y se procedió a hacer todos los estudios por imágenes para su estadificación. Se interpretó que el único compromiso que tenía era de la rinofaringe y el cavum. Las lesiones pulmonares se interpretaron como crónicas ya que tenía engrosamiento pleural bilateral sin derrame y se correlacionaba con lesiones parenquimatosas que parecían antiguas. Se indicó radioterapia 4000 Cy en el área donde estaba el linfoma, en territorio cervical y en ambas fosas supraclaviculares. Mi duda es si esta paciente debería haber comenzado con este tratamiento o debería haber recibido quimioterapia. Creo que aun con compromiso localizado, en un linfoma agresivo, se plantean varios esquemas que combinan quimioterapia inicial y luego radioterapia, CHOP convencional y luego radioterapia abreviada o CHOP abreviado (3 ciclos) y radioterapia en dosis convencionales. El linfoma B de células grandes es considerado agresivo. Esta variante histológica es la más frecuente dentro de los linfomas no Hodgkin , hallándose aproximadamente en el 30% de los casos. La presentación extranodal ocurre en un 40% de los casos. Al momento del diagnóstico, esta paciente tenía los siguientes criterios de mal pronóstico de acuerdo al sistema IPI1: edad superior a 60 años, por lo menos dos localizaciones extranodales (pleura y la vía aérea superior) y un mal perfomance status. Estos tres puntos ponen a la paciente en un grupo de alto riesgo que se correlaciona con una sobrevida menor al 50% a los cinco años. Luego del alta no volvió a la consulta por 40 días. Fue evaluada por la Dra. Tato, el 29 de abril, comprobándose que se había sacado por su cuenta la cánula de traqueotomía y suspendido la prednisona. Tenía el traqueostoma cerrado, y había vuelto a comer por boca, por lo cual se retiró la sonda de alimentación. El 7 de mayo consultó con hematología; no tenia nuevas masas y la anemia estaba mejorando.
A mediados de mayo terminó la radioterapia. En la tomografía de control se vio que la masa había disminuido, aunque no remitido, y había compromiso de los senos frontales que no tenía previamente. Reingresó el 15 de julio por astenia y adinamia extremas, proptosis del ojo izquierdo, adenopatías palpables cervicales e inguinales, grandes nódulos subcutáneos en todo el cuerpo y derrame pleural bilateral que no estaba presente en una radiografía de fines de abril, así como elevación marcada de la LDH (mayor de 5000 U.I ./ l), por lo que impresionaba haber tenido progresión acelerada de su enfermedad en menos de un mes. El servicio de   oftalmología consideró que no tenía indicación de descompresión de la órbita y se indicaron tres bolos de metil-prednisona, obteniéndose mejoría de la proptosis así como de los nódulos subcutáneos. También se le realizo pleurocentesis, con mejoría transitoria de la disnea. En el líquido pleural tenía células de estirpe linfomatosa. En vida de la paciente se evidenció compromiso extranodal extenso (senos paranasales, vía aérea superior, pleural, y subcutáneo) y nodal supra e infradiafragmático; 48 horas después del ingreso pasó a terapia intensiva por hipotensión y disnea, con obstrucción de la vía aérea superior, se recolocó la cánula de traqueotomía e ingresó a asistencia respiratoria mecánica sin mejoría del intercambio gaseoso. Era difícil interpretar en ese momento la causa de la insuficiencia respiratoria, una de las posibilidades era que hubiese desarrollado edema agudo de pulmón cardiogénico, basándose en las siguientes consideraciones: se la había expandido, y luego aparecieron rales crepitantes bilaterales, se observaron cambios electrocardiográficos compatibles con injuria subendocárdica anterior extensa por lo que podría estar cursando un infarto no transmural con falla de bomba. Otras de las posibilidades era que tuviese un taponamiento cardíaco, pero esto fue descartado con un ecocardiograma que mostró derrame pericárdico mínimo. También se evaluó la posibilidad de shock séptico con hipotensión refractaria al tratamiento con inotrópicos. Los focos evaluados fueron: celulitis retro-orbitaria (descartado en conjunto con el servicio de oftalmología) y respiratorio, ya que desarrolló tos con expectoración mucopurulenta, y luego del drenado pleural quedó una imagen que impresionaba como consolidación con patrón alveolar en la placa, por lo cual empezó tratamiento antibiótico. Falleció a menos de 48 horas del ingreso a UTI.

  Dr. José Luis Plana: En la primera internación, esta paciente no tenía un buen performance status , y hubo que realizarle una traqueotomía de urgencia, colocarla en asistencia respiratoria mecánica, y colocarle una sonda de alimentación enteral . Se realizaron los estudios de estadificación, que no revelaban ningún otro sitio de compromiso ni en tórax ni en abdomen y en la biopsia de médula ósea no tenia infiltración. Tenía un linfoma no Hodgkin B extranodal con compromiso del anillo de Waldeyer. Se podrían haber hecho estudios de tubo digestivo ya que la asociación del linfoma en esa localización con otro compromiso gastrointestinal es alto, entre un 3 y 11%. Aun si hubiéramos sospechado que tenía compromiso pleural era difícil plantearse en una paciente como la que estoy describiendo un tratamiento quimioterápico. El estadio inicial para nosotros fue 1E y la decisión fue hacerle radioterapia local. Además se indicó 1mg/ kg de metilprednisona y con esto la paciente evolucionó favorablemente, se notó una rápida disminución de la masa cervical y mejoró sus síntomas locales. Se fue de alta y no consultó por 40 días, a pesar de que la tratamos de contactar telefónicamente. Cuando volvió a la consulta ya había iniciado la radioterapia en el hospital Roffo y había suspendido el tratamiento con corticoides sin consecuencias. La siguiente consulta fue el 18 de junio, un mes después de haber terminado la radioterapia. Se había retirado la cánula de traqueotomía por su cuenta, y también la sonda nasogástrica tolerando la vía oral. Tenía una importante dermatitis actínica en todas las regiones donde había recibido radioterapia (huecos supra-claviculares, cuello y la máscara facial) Refería disminución de la agudeza visual en el ojo izquierdo que me impresionó como probable secuela de la radioterapia. Desde ese momento no la vi más hasta la última internación. Tuvo una pésima evolución en ese periodo. La frecuencia de los linfomas del anillo de Waldeyer está subestimada en las series más antiguas. En las más recientes tienen una frecuencia significativa en el grupo de linfomas extranodales pero no extralinfáticos (aproximadamente 15% en el grupo con compromiso del tubo digestivo). Más del 95% son linfomas difusos de células B grandes, aunque están descriptos también linfomas foliculares, de manto (en general son localizaciones de linfomas generalizados con compromiso secundario del anillo de Waldeyer ). Hay descripciones infrecuentes de linfomas de Hodgkin o de linfomas T o linfomas B ricos en células T, pero ocurren en Oriente. Con esta paciente intentamos en la última internación hacerle los bolos de metilprednisolona con los que tuvo alguna mejoría inicial, con mala evolución posterior.
Dr. Eduardo De Vito: Además de la obstrucción de la vía aérea superior y el compromiso pleural, muy probablemente tenga infiltración pulmonar por el linfoma, que si bien en vida es raramente diagnosticado, en la autopsia su hallazgo es más frecuente. No se pudo realizar un examen funcional respiratorio luego de la primera internacion para descartar la posibilidad de obstrucción residual después que la paciente se sacó la cánula de traqueotomía. Tenía 57 mm Hg de PCO2 y un pH de 7.18 (acidosis respiratoria aguda por obstrucción de vías aéreas superiores). La presencia de hipercapnia sugiere obstrucción crítica, y en general de instalación rápida. Los fenómenos locales de edema o hematoma, hacen que la obstrucción que pudiese no ser tan importante se haga súbitamente crítica, que es posiblemente lo que pasó. Luego del ingreso a asistencia respiratoria mecánica, con oxígeno al 100% tenía una PO2 muy baja. El derrame pleural bilateral pudo haber contribuido, así como la neumonía. Otra posibilidad es el edema agudo de pulmón no cardiogénico que se establece cuando la presión intrapleural es muy negativa por obstrucción de vías aéreas superiores, con presión wedge normal y aumento muy notable de lo que se llama la presión transmural, es decir la diferencia de presión entre intravascular y extravascular por el esfuerzo respiratorio que supera la presión oncótica y es la que produce el edema de pulmón. Esto está muy bien descripto en la epiglotitis aguda de los niños, que tienen edema agudo de pulmón y cuando se alivia la obstrucción, los pacientes revierten esa situación en menos de seis horas. Al día siguiente del ingreso a asistencia respiratoria mecanica la hipoxemia mejoró.

  Dr. Alejandro Adilardi : Los factores de riesgo cardiovascular de esta paciente eran tabaquismo crónico e hipertensión arterial. En el ecocardiograma se observaba hipertrofia de ventrículo izquierdo, función sistólica en el límite inferior de la normalidad y fibrocalcificación de la válvula aórtica. La aorta torácica estaba elongada y dilatada. En los electrocardiogramas tenía una posible secuela necrótica en cara inferior y poco crecimiento de la onda R en cara anterior, lo cual hacía dudar sobre la localización del infarto previo. Durante el cuadro agudo final desarrolló en el electrocardiograma injuria e isquemia subepicárdica persistente en la cara anterior y antero-lateral por probable infarto no Q (o un transmural que no llegó a completarse). Esta podría haber sido la causa de la hipotensión refractaria. El derrame pericárdico leve podría deberse a insuficiencia cardíaca o a compromiso pericárdico por el linfoma.

  Dr. Oscar Rivero: A pesar de que tenía 74 años, un bajo perfomance status, la traqueotomía y la insuficiencia ventilatoria, no me queda clara la indicación inicial de radioterapia. Este no es el tratamiento de un linfoma de células grandes. Entiendo que la estrategia era continuar con otro tratamiento.

  Dr. José Luis Plana: El primer tratamiento fue el de la obstrucción respiratoria, aunque si el estadio era 1E probablemente la radioterapia podría haber sido efectiva. La sobrevida libre de enfermedad a cinco años de los estadios 1E suele ser entre el 60 y el 80% y en los estadios 2E de 30%. Nuestro propósito fue mejorar el estado general de la paciente, poder sacarle la cánula de traqueotomía, la sonda nasogástrica y eventualmente iniciar un esquema CHOP.

  Dr. Oscar Rivero: Los corticoides son muy útiles en la oncología y en la hematología, con resultados iniciales favorables y son también muy útiles en cuidados paliativos .

  Dra. Malena Molina: Coincido en que había que resolver la situación aguda inicial, para después instaurar el tratamiento definitivo. Los linfomas de células grandes no son un grupo homogéneo en cuanto a su evolución con el tratamiento. En los últimos años se han realizado estudios moleculares de los linfomas de células grandes con estudio de ADN y se ha encontrado que no es una única enfermedad. El tipo clásico se origina en el centro germinativo, tiene BCL6 y CD20. En muchos casos con mala evolución, la celula neoplásica es un linfocito estimulado de sangre periférica con marcadores clonales diferentes y alta incidencia de CD44. Estos linfocitos se adhieren al ácido hialurónico de los tejidos y de los vasos y entonces se ve enfermedad extensa en un corto tiempo, con muy mala respuesta. Sería importante individualizar a este grupo para evaluar la instauración de un tratamiento distinto.

  Dr. Aquiles J. Roncoroni : Yo creo que la enferma va a presentar compromiso pulmonar, además de las lesiones pleurales. La obstrucción de la vía aérea se corrige con la intubación y no requiere asistencia respiratoria mecánica si es ésa la única lesión. Si por la alteración ventilatoria se producen lesiones cerebrales puede requerir asistencia respiratoria mecánica pero este no era el caso. También llama la atención que esta enferma tenga bicarbonato normal estando en shock , no se si es porque le estaban suministrando dosis masivas de bicarbonato. El mecanismo compensador de la hipoalbuminemia que genera ascenso del bicarbonato no llega a explicar en esta paciente este último punto.

  Dr. Roberto Freue : Tenia 1.7 g/l de albuminemia por lo que si se corrige el anion gap por la albúmina, éste estaba aumentado. Si bien el valor del bicarbonato plasmático es normal no era normal para la hipercapnia que tenía.

  Dr. Aquiles J. Roncoroni: ¿ Por qué tenía bicarbonato normal cuando estaba en shock irreversible? Los Individuos que están en shock tienen hiperlactacidemia y frecuentemente no es atribuible a disoxia como uno piensa, sino que frecuentemente podría deberse a hipermetabolismo glúcido por un lado, a inhibición de la piruvato deshidrogenasa por endotoxinas y la producción exagerada de aniones por el hígado en vez de captación.

Discusión anatomoclínica

Dr. Juan A. Costa: La necropsia mostró un extenso compromiso, más allá de lo previsto clínicamente, de órganos, serosas (principalmente pleura), ganglios (cervicales y periesplénicos) y piel, por el linfoma que, en zonas como vasos (arterias ilíacas) y conductos (vías biliares intrahepáticas y uréteres) presentaba la peculiaridad de disponerse en forma "envainante"; esta peculiaridad parece estar relacionada con la expresión de CD44 detectada en el mismo. No se observó compromiso en médula ósea, y en pulmones la mayor parte del compromiso linfomatoso estaba ubicada en la pleura con muy escaso compromiso parenquimatoso (extensión por los septas vecinos a la pleura); en relación con el compromiso seroso se apreció derrame pleural bilateral. En cerebro se halló compromiso meníngeo en la zona de la base (meninge perihipofisaria) y en estómago se encontró un área ulcerada de 2 cm de diámetro cuya base corresponde a infiltración de la pared gástrica por el linfoma. El tipo histológico se corresponde con el ya descripto en los estudios biópsicos efectuados en vida de la paciente. La respuesta al tratamiento parece haber sido pobre visto la escasa necrosis ganglionar presente. Llama la atención en este caso la rápida evolución entre la detección del linfoma y la muerte, hecho poco frecuente en los linfomas extranodales, especialmente en los originados en la zona orofaríngea como es éste el caso.
El cuadro de muerte se vincula a isquemia subendocárdica de cara anterior y anterolateral del ventrículo izquierdo que provocó severa hipotensión e isquemia como lo evidencia la observación de necrosis tubular "vera" en el parénquima renal; había compromiso linfomatoso en la pared de ambas aurículas y focalmente en pericardio con la presencia de un escaso derrame pericárdico de 50 ml. Como evidencia de su cardiopatía previa se observó grave arterioesclerosis de aorta y ramas y leve hipertrofia ventricular izquierda (16 mm). Como signos de shock final se observó pérdida focal de lípidos adrenales y edema meníngeo.
Otros hallazgos fueron la presencia de un pequeño adenoma tubular pediculado en colon transverso2-5.

Diagnóstico anatómico (A 3257)

1) Linfoma B de células grandes, difuso, con extenso compromiso ganglionar, seroso, cutáneo y visceral. Derrame pleural bilateral.
Signos de " shock ": pérdida de lípidos adrenales. Necrosis tubular aguda "vera"   Edema meníngeo.

2) Grave arterioesclerosis de aorta y ramas. Leve hipertrofia ventricular izquierda (16mm). Necrosis subendocárdica reciente en VI
3) Ausencia quirúrgica de vesícula biliar. Adenoma tubular pediculado en colon transverso.

1 The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive Non-Hodgkin's lymphoma. NEJM 1993; 329: 987-94.
2 Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403: 503-11.
3 Aguiar RC, Yakushijin Y, Kharbanda S, et al. BAL is a novel risk-related gene in diffuse large B-cell lymphomas that enhances cellular migration. Blood 2000; 96: 4328-34.
4 Yakushijin Y, Steckel J, Kharbanda S, et al. A directly spliced exon 10-containing CD44 variant promotes the metastasis and homotypic aggregation of aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1998; 91, 4282-91.
5 Küppers R, Klein U, Hansmann ML. Cellular origin of human B-cell Lymphomas. NEJM 1999; 341,1520-9.

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