Terapia antirretroviral (ARV). Avances y deudas que deja el año 2004

A poco más de 17 años del lanzamiento de la primera droga con actividad antirretroviral demostrada, la zidovudina o AZT, la comunidad científica y los pacientes viviendo con el virus HIV pueden dar fe de los extraordinarios avances obtenidos en esta área terapéutica.
Las opciones existentes a fines del año 2004 no se limitan a mostrar potencia suficiente para controlar la replicación viral, rasgo que caracterizaba a las combinaciones hace apenas una década, cuando nacía el concepto de HAART o terapia antirretroviral de alta eficiencia. Hoy, además de potencia, las diferentes opciones compiten en términos de simplicidad posológica, tolerancia, menor toxicidad temprana y de largo plazo, cuestiones todas vinculadas con la adherencia a los tratamientos, problema universalmente admitido como principal responsable del fallo terapéutico. A esta descripción debe añadirse la emergencia de resistencia, cuyos patrones han cambiado notablemente en los últimos años, reflejando la evolución de las estrategias terapéuticas y la introducción de nuevas drogas antirretrovirales. El tratamiento de los pacientes en fallo es al día de hoy un área donde las preguntas exceden largamente a las respuestas.
Durante el año 2004 se licenciaron cuatro nuevos compuestos en nuestro país.
Las principales características de los nuevos regímenes incluyen menor toxicidad de corto y largo plazo, estructura compacta para favorecer la adherencia, y formulaciones capaces de confrontar con la emergencia de cepas resistentes que potencialmente pudieran afectar futuras opciones de tratamiento.
Un ejemplo de eficacia preservada con regímenes simples y compactos es el estudio 934 presentado recientemente, donde se compara la actividad antiviral de efavirenz asociado con la combinación fija de zidovudina-lamivudina o con la combinación, también en una sola píldora, de tenofovir (TDF)-emtricitabina (FTC)¹.
Este estudio aleatorizado incluyó 509 pacientes vírgenes de tratamiento, con seguimiento a 48 semanas. Los parámetros basales en ambos grupos mostraron una mediana de carga viral cercana a las 100 000 copias/ ml y una mediana de CD4 inferior a 240 células/mm³. A 24 semanas el 87% de los pacientes en la rama TDF/ FTC vs 78% en la rama AZT/ 3TC (AZT-lamivudina ) alcanzó el objetivo virológico, esto es carga viral < 400 copias/ml. En este análisis de intención de tratamiento puede observarse que la diferencia hallada, si bien es estadísticamente significativa (P <0.01), se debe esencialmente a discontinuaciones secundarias por efectos adversos: 21% en el grupo tratado con AZT/3TC y 11% en el grupo TDF/FTC. En este estudio las ventajas de un régimen sobre otro parecen asociarse más a la tolerabilidad que a la potencia. TDF representa una innovación terapéutica valiosa. Por tratarse de un inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa, requiere sólo dos pasos de fosforilación intracelular para ser activado, mientras que los inhibidores nucleósidos análogos de la misma enzima requieren tres. Conserva actividad frente a cepas resistentes a otros compuestos de la misma clase. Se dosifica a razón de un comprimido diario y parece carecer de toxicidad mitocondrial significativa. No se han informado series con casos de toxicidad aguda y crónica, aunque se encuentran en estudio la potencial nefrotoxicidad y un eventual efecto osteopenizante, no confirmados en estudios aleatorizados como el previamente citado. Datos recientes indican que deben tenerse en cuenta ciertas precauciones al utilizar este compuesto. Tenofovir y didanosina (ddI), particularmente en su formulación con cubierta entérica resulta una combinación conveniente, para ser utilizada una vez al día. Diversos trabajos han mostrado una caída de los recuentos de CD4, aun en el contexto de supresión virológica a niveles menores a 50 copias/ml. Barrios y col² presentaron recientemente un análisis retrospectivo de 298 pacientes tratados por un año con regímenes que contenían la combinación de tenofovir y didanosina y los compararon con 272 pacientes que recibieron ninguna o sólo una de las drogas mencionadas en su esquema antirretroviral. Todos los   pacientes se encontraban con carga viral < 50 copias/ml. La pérdida de células CD4 en los pacientes expuestos a la combinación mencionada fue notablemente marcada, y llegó hasta 385 células en un año para paciente pretratados y de 165 células para los pacientes que iniciaron su primer tratamiento (después de una ganancia inicial de 148 células). Los pacientes expuestos a ninguna o solamente una de las drogas ganaron 73 células en el caso de los naive, y preservaron o aumentaron sus niveles previos en el caso de los previamente tratados que simplificaron sus tratamientos. La interacción parece asociarse a la dosis y tiempo de exposición a didanosina, así como al peso corporal. El mecanismo que produce esta interacción negativa, está aún por ser dilucidado.
Atazanavir es un nuevo inhibidor de la proteasa, que aporta como ventaja la dosificación en una toma diaria y el presentar menos efectos negativos sobre el metabolismo lipídico que cualquier otro compuesto de su clase. Los estudios en pacientes vírgenes de tratamiento compararon esta droga con nelfinavir o   efavirenz, en todos los casos asociados con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. En los mismos se verificó eficacia virológica similar entre la droga en estudio y el respectivo comparador a las 48 semanas^{3, 4}. La eficacia parece mantenerse en el largo plazo⁵. La droga es habitualmente bien tolerada, con excepción de los casos que presentan hiperbilirrubinemia que no es expresión de hepatotoxicidad, ya que las transaminasas permanecen inalteradas. Atazanavir inhibe la difosfato de uridina-glucuroniltransferasa (UDPGT) 1A1, que también es la enzima encargada de la glucuronoconjugación de la bilirrubina, y es por ello que con este fármaco es habitual el aumento de la bilirrubina total (especialmente la no conjugada)⁶. Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la proteasa (IP) tienen una gran variabilidad interindividual y es frecuente que se obtengan bajos cocientes inhibitorios. Esto ha motivado la práctica común de administrar algunos IP, tales como lopinavir, saquinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir y atazanavir, en combinación con ritonavir (inhibidor del citocromo P450) a dosis subterapéuticas para aumentar sus concentraciones plasmáticas y sus cocientes inhibidores. La potenciación de la farmacocinética de los IP con ritonavir (r) (IP/r) proporciona una exposición al fármaco más predecible, mejora la posología y la adherencia, y además hace que el grado de resistencia necesario para que los IP dejen de hacer efecto y tenga lugar un rebote de la carga viral plasmática (CVP) sea mayor que cuando se administran en monoterapia⁷. También ha sido evaluado atazanavir en pacientes en fallo virológico en el estudio BMS AI424-045. Se incluyó a 358 pacientes (mediana de CVP 4.4 log₁₀ copias/ml y mediana de CD4+ aproximadamente de 300 cél./ml) que fueron aleatorizados en tres ramas: atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día, o atazanavir 400 mg con saquinavir 1200 mg en una dosis diaria, o lopinavir/r a la dosis de 400 mg /100 mg en dos dosis diarias. El objetivo primario del estudio fue estudiar el descenso de la CVP ponderada en el tiempo, que no es inferior si el margen es superior a semanas. En cuanto a la proporción de pacientes con una CVP < 50 copias/ml a las 48 semanas –un objetivo secundario del estudio–, no hubo diferencias significativas entre las ramas de atazanavir/r (38%) y lopinavir/r (46%); pero sí con la de atazanavir/ saquinavir (26%), que resultó claramente inferior⁸. Si bien algunas guías admiten como alternativa el uso de atanazavir (ATV) sin el realce farmacológico con ritonavir a bajas dosis, en la práctica clínica la tendencia es a utilizarlo combinado, como sucede con las otras drogas de la misma clase, excepto nelfinavir, que por no beneficiarse de la asociación con ritonavir es considerado como de potencia inferior al resto. Por otra parte, ATV sufre reducción de sus niveles plasmáticos cuando se lo combina con TDF o efavirenz, por lo que en estos casos es de indicación absoluta el uso de ritonavir para inhibir el sistema CYP450-3A y así contrarrestar dicha reducción. ATV no debe ser administrado en conjunto con inhibidores de la bomba de protones como omeprazol , por presentar interacciones medicamentosas que afectan al antirretroviral.
Fosamprenavir es una prodroga de amprenavir, que permite reducir el número de capsulas por día tanto si se utiliza como IP sin potenciar (2 cápsulas de 700 mg dos veces al día) o potenciado con ritonavir: una cápsula de 700 mg + una de ritonavir dos veces al día, o bien dos cápsulas de 700 mg + dos de ritonavir una vez al día, aunque esta última posología podría ser menos eficaz. Dos estudios compararon fosamprenavir o fosamprenavir asociado a ritonavir contra un régimen basado en nelfinavir^{9, 10}   En ambos se demostró menor tasa de fallo virológico con fosamprenavir. Fosamprenavir en una dosis diaria resultó inferior a lopinavir / ritonavir. No se pudo demostrar «no inferioridad» frente a la misma droga dosificada dos veces al día¹¹.
Enfuvirtide (T-20) es una droga perteneciente a una nueva familia de antirretrovirales, los inhibidores de la fusión, que actúan inhibiendo la fusión del HIV con las células humanas evitando que el virus penetre en ellas e inicie su proceso de replicación. Se administra por vía subcutánea (SC), dos veces al día y tiene como principal efecto adverso las reacciones en el punto de inyección. En dos estudios en fase III (TORO I y TORO II) se ha comparado la actividad antiviral del T-20 en combinación con terapia antirretroviral optimizada, en base al test de resistencia,   frente a una pauta optimizada sin T-20. Entre los dos estudios se ha incluido a casi 1000 pacientes multitratados (el 75% con sida previo) con una mediana de CVP basal > 100 000 copias/ml y una mediana de CD4+ < 100 cél./ml. En ambos se observó que a las 24 semanas el descenso de la carga viral plasmática era significativamente mayor en los pacientes tratados con T-20 que en los pacientes tratados únicamente con la pauta de TAR optimizada. Enfuvirtide produjo un descenso adicional de la CVP de 0.93 log₁₀ en el estudio TORO I y de 0.78 log₁₀ en el TORO II (p < 0.0001)^12,13. En el análisis combinado de los dos estudios, el descenso de la CVP en la semana 48 respecto al basal fue de 1.48 log₁₀ copias/ml para el grupo que recibió T-20 comparado con un 0.63 log₁₀ copias/ ml para los que recibieron sólo tratamiento optimizado (p < 0.0001)¹⁴. La probabilidad de alcanzar una respuesta virológica, independientemente de la definición empleada, fue más del doble en los pacientes tratados desde el inicio del estudio con T-20 respecto al grupo control (descenso de carga viral > 1 log₁₀ del 37% frente al 17%, una CVP < 400 copias/ ml del 30% frente al 12% y una CVP < 50 copias/ ml del 18% frente al 8%) (p < 0.0001). El tiempo hasta el fracaso virológico fue casi el triple en el grupo de T-20 con respecto al grupo control, 32 y 11 semanas, respectivamente (p < 0.0001). Es decir, no sólo el análisis primario de eficacia, sino todos los análisis secundarios de eficacia predefinidos en el diseño del estudio demostraron que el tratamiento de rescate de pacientes con infección HIV multitratados es más eficaz cuando se utilizan estrategias basadas en la combinación de T-20 con antirretrovirales seleccionados según los estudios de genotipificación¹⁵. Los factores pronósticos de buena respuesta en los pacientes en tratamiento con T-20, definida como la obtención de una carga viral < 400 copias/ ml son: una carga viral basal inferior a 100 000 copias/ml , una cifra basal de linfocitos CD4+ > 100 cél ./ml, el haber tomado previamente menos de diez fármacos antirretrovirales y la inclusión de dos o más fármacos activos en el tratamiento de rescate¹⁶. Dada la vía de administración (SC) y el costo de esta medicación, las indicaciones deben ser cuidadosamente analizadas. Si bien debe ser usada en pacientes en fallo, las mejores respuestas se obtendrán en pacientes con opciones remanentes, por lo que se debería tratar de evitar su uso extremamente tardío como monoterapia secuencial, lo que reduce notablemente las posibilidades de éxito.
Lamentablemente, no podemos concluir este balance sin volver a describir las deudas pendientes. Y éstas no son sino las mismas de años anteriores, sólo que agravadas por un mayor número de personas para quienes ni las innovaciones ni los logros previos en este terreno tienen significado alguno. Mas del 95% de las personas que deberían recibir tratamiento antirretroviral, simplemente no acceden al mismo, por falta de recursos. Siguen muriendo a razón de 8500 personas por día. Con 10 000 millones de dólares anuales, el Fondo Global de lucha contra el sida, la tuberculosis y el paludismo podría proveer acceso a 3 millones de pacientes. Dicha suma, sólo a título comparativo, representa la mitad de los capitales fugados de la Argentina en el año 2001 y menos del 20% de los gastos generados por la invasión a Irak hasta la fecha. Cuestión de prioridades.

Pedro Cahn
Fundación Huésped, Angel Peluffo 3932, 1202 Buenos Aires
e-mail: pcahn@huesped.org.ar

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2. Barrios A, Negredo E, Rendon A, et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in patients with complete virus suppression under tenofovir plus didanosine combinations. 44^th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy; October 30- November 2, 2004; Washington, DC;2004. Abstract H1132.
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