Tratamiento de la enfermedad de Chagas con benznidazol y ácido tióctico

La demostración de la eficacia del ácido tióctico (AT), como la de la vitamina E, la superóxido-dismutasa y otros anti-oxidantes ha sido siempre «método/modelo» dependiente, oscilando los resultados desde muy positivos hasta negativos. Mientras que los estudios básicos con anti-oxidantes resultan ser concluyentes, los numerosos problemas que la investigación clínica presenta para demostrar efectos a partir de reacciones que ocurren en milésimas de segundo y dependen de un micro-ambiente cambiante, resultan desconcertantes. Por eso, en estos casos nunca ha sido el resultado sino el método el punto crítico de investigación.
El estudio publicado por S. Sosa-Estani y col.¹, fue originalmente diseñado para verificar si dosis mayores a las utilizadas por D. Carpintero², podían reproducir o mejorar los resultados del AT sobre los efectos adversos del benznidazol (B). Siendo B un compuesto que origina metabolitos oxidativos y AT un atrapador (scavenger) de radicales libres, resulta lógico disminuir la incidencia de intolerancia atribuible a las reacciones oxidativas de B, y no necesariamente del conjunto de sus eventos adversos. Esta discriminación no fue hecha en ninguno de los dos trabajos citados y siendo diferentes las condiciones de reclutamiento de pacientes, en cuanto a la exposición a factores oxidativos y las incidencias de eventos observados en cada trabajo, difícilmente se puedan comparar vis à vis.
De mayor importancia es tener en cuenta los factores dinámicos propios de la interacción. El tipo de reacción molecular 1:1 existente en el efecto scavenger del AT sobre los metabolitos de B, probablemente se haya desnaturalizado por la diferente cinética de acumulación de B respecto de la de AT en la biofase o sitio de interacción. Por ejemplo, la Fig. 1, tomada de la Tabla 2 de la publicación referida, permite observar que la eficacia de AT, en el esquema de dosis completas (línea completa vs. placebo en línea de puntos), se expresa positivamente en la primera parte del experimento, se anula en la mitad, y vuelve a mostrarse positiva sobre el final. Coincide este perfil variable con una probable desproporción de dosis y consiguiente acumulación de metabolitos oxidativos. En efecto, mientras que la cinética de B tiende a la acumulación (T½ intervalo de dosis), la de AT es de reacción y difusión rápida (T½ 18 veces menor al intervalo de dosis), por lo que cabe pensar que una interacción suficiente los primeros días, fue sobrepasada durante el transcurso del experimento y visto que el protocolo admitía un 50% de reducción de la dosis de B en quienes presentaran eventos adversos (precisamente los sujetos susceptibles a la acumulación de B), la interacción haya tendido a equilibrarse sobre el final del experimento. En cualquier caso, la mayor tasa inicial de eventos en los grupos con placebo, pudo haber cambiado la homogeneidad entre grupos, con respecto a la dosis acumulada de B, en los pacientes más críticos del estudio. Los casos de Carpintero fueron tratados con las mismas dosis acumuladas y todos en esquemas completos de AT, sin reducciones de B, y como se muestran efectos adversos al final del tratamiento (datos no publicados) bien puede ser el mismo fenómeno de escape de efectividad que se presume de los datos de Sosa Estani y col.

Los resultados positivos de Carpintero no pueden atribuirse al menor tamaño de su muestra. Si con ella se consiguió rechazar la hipótesis nula experimental y con la muestra mayor de Sosa-Estani y col. no, los cuestionamientos lógicos apuntan a los sesgos de este último trabajo y no al revés. Adicionalmente, las variables parciales analizadas como «tratamientos», deberían haberse hecho como «intentos de tratamientos», estando incluidos pacientes en curso y otros que luego abandonaron, y cuando las dosis totales acumulativas de la Tabla 1 presentan una disparidad entre los indicadores de dispersión (el rango y el ± de desvío estándar) o error estándar. Cabe sospechar la presencia de datos desalineados (outliers) dentro de la muestra, que pueden afectar los resultados.
La conclusión negativa de la publicación proviene de una visión seccional del final del estudio, cuando un análisis longitudinal hubiese proporcionado una contribución más acertada a la interacción entre AT y B. Actualmente se está cuantificando el estado oxidativo del plasma, como variable clínica objetiva de la interacción entre factores oxidantes y AT, que permitirá el diseño de una intervención terapéutica en tiempos y dosis adecuados.

Emilio J.A . Roldán
Gador SA, Buenos Aires
e-mail: eroldan@gador.com.ar

1. Sosa-Estani S, Armenti A, Araujo G, et al: Tratamiento de la enfermedad de Chagas con benznidazol y ácido tióctico. Medicina (Buenos Aires) 2004; 64: 1-6.
2. Carpintero D. Uso del ácido tióctico para la prevención de los efectos secundarios provocados por el benznidazol en pacientes con infección de Chagas crónica. Medicina (Buenos Aires) 1983; 43: 285-90.

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En los últimos años¹, se ha ampliado la indicación del tratamiento etiológico de la infección por Trypanosoma cruzi a pacientes infectados que cursan la fase clínica indeterminada, a fin de procurar su curación y/o prevenir el desarrollo de la enfermedad. Desde principios de 1970, solamente el benznidazol y el nifurtimox son los fármacos aprobados por la autoridad sanitaria para ser administrados con el fin antes señalado. Al mismo tiempo que su efectividad, en diferentes países han sido bien descriptos los efectos adversos producidos por los fármacos^{2, 4}.
En relación a la carta del Dr. Emilio J.A . Roldán, queremos responder a algunas de sus afirmaciones. El objetivo del trabajo publicado en Medicina (Buenos Aires) fue «evaluar si la administración oral combinada del ácido tióctico (AT), un agente antioxidante, reduce la incidencia de los efectos secundarios asociados a la administración de benznidazol (BZ)». La dosis básica de AT utilizada en nuestro trabajo se tomó de la presentación aprobada para el uso del AT y existente en el comercio al momento de la realización del trabajo (25 mg ). Como objetivo secundario propusimos evaluar también dosis mayores de AT en la prevención de efectos adversos (EA) producidos por el BZ, basándonos en publicaciones sobre efectos dosis-respuestas para el tratamiento en otras patologías⁵.
Este estudio fue diseñado para detectar diferencias en la incidencia de EA en cada grupo y rechazar la hipótesis nula (no hay diferencia entre los grupos). Nuestro trabajo, siguiendo el rigor metodológico, obtuvo un cálculo de tamaño de muestra para analizar esta hipótesis de 30 pacientes en cada grupo. Por otro lado, se incorporaron 2 grupos más con AT, y se duplicó este tamaño por tratarse de un estudio multicéntrico , analizando finalmente 249 pacientes en total. El análisis de los datos fue efectivamente realizado con intención de tratamiento entre los 249 pacientes que iniciaron el mismo, lo continuaron y que finalmente lo completaron o suspendieron por algún motivo.
La presentación agrupada de la incidencia de efectos adversos se decidió una vez analizados éstos por separado. Los resultados mostraron que no existió diferencia significativa de alguno de ellos para cada uno de los controles y grupos de análisis. No se realizó una comparación vis à vis otro trabajo⁶, porque los diseños fueron diferentes y realizados con rigor diferente, como se mencionó antes. Aun considerando las diferencias de diseño y las metodológicas, las incidencias de EA registradas por uno y otro trabajo muestran resultados absolutamente contradictorios, 4% vs 20.4%-28.5% observados en los grupos con BZ y AT^{6, 7} por Carpintero y nosotros, respectivamente.
Entre los efectos adversos más frecuentes para el caso del benznidazol, droga utilizada en este trabajo, se encuentra el exantema morbiliforme (rush cutáneo), observado en este trabajo en un 28% de los tratados, coincidentemente con lo observado por otros^{3, 8}. Este EA es la principal causa de suspensión del tratamiento y presenta su mayor incidencia alrededor del día 12 de iniciado el tratamiento. Los días que siguen a este período (día 20), son aquellos en los que la carta dice que el efecto no es el esperado. Destacamos que es éste el momento en el cual se desea, durante el tratamiento con BZ, que la acción de un capturado de radicales libres sea efectivo.
En nuestro trabajo se aceptó la estrategia de reducción transitoria de dosis, que es la estrategia recomendada durante el tratamiento estándar⁹. Asumimos que el mantenimiento de la concentración de AT desde antes o simultáneamente al inicio del BZ, y hasta el final del tratamiento, actuaría independientemente de las variaciones de la concentración del BZ.
La necesidad de alcanzar una mayor adherencia y éxito en la tasa de finalización de tratamientos de la infección por Tripanosoma cruzi con las drogas actualmente disponibles, es un deseo de todos. Los resultados de los dos únicos trabajos, analizando la combinación de BZ con AT, mostraron ser no concordantes. La expectativa que actualmente despierta el tratamiento de la infección por T. cruzi y hasta tanto se disponga de una droga mejor, nos estimula a buscar la consistencia de la información.
La posibilidad de cuantificar el estado oxidativo del plasma en pacientes como variable clínica de la interacción entre factores oxidantes y AT, abriría una nueva perspectiva para ensayar efectos con diferentes dosis de AT. Todos necesitamos conclusiones positivas de la anulación de EA en el tratamiento de la infección por T. cruzi .

Sergio Sosa-Estani¹, Elsa L. Segura²

1 Centro Nacional de Diagnóstico e Investigación de Endemo-epidemias,
2 Instituto Nacional de Parasitología Mario Fatala Chabén, ANLIS CG Malbrán; Ministerio de Salud de la Nación, Buenos Aires.

1. Sosa Estani S, Segura EL: Tratamiento de la infección por T. cruzi en fase indeterminada. Experiencia y normatización en la Argentina. Medicina (Buenos aires) 1999; 59: 166-70.
2. Castro JA, Díaz de Toranzo EG. Toxic effects of nifurtimox and benznidazole, two drugs used against American Trypanosomiasis (Chagas Disease). Biomedical and Enviromental Science 1988; 1: 19-33.
3. Lugones H. Actualización terapéutica. Tratamiento de la Enfermedad de Chagas agudo en niños. Pediatría 1978; 2: 103-5.
4. Sosa Estani S, Segura EL, Ruiz AM, Velázquez E, Porcel B, Yampotis C. Chemotherapy with benznidazole in children in undetermined phase of Chagas Disease. Am J Trop Med Hyg 1998; 59: 526-9.
5. Roldán EJA. Fundamentos y aplicaciones de las propiedades antioxidativas del ácido tióctico. Medicina (Buenos Aires) 1988; 48: 525-9.
6. Carpintero DJ. Uso del ácido tióctico para la prevención de los efectos secundarios provocados por el benznidazol en pacientes con infección de Chagas crónica. Medicina (Buenos Aires) 1983; 43: 285-90.
7. Sosa-Estani S, Armenti HA, Araujo G, et al.: Tratamiento de la enfermedad de Chagas con benznidazol y ácido tióctico. Medicina (Buenos Aires) 2004; 64: 1-6.
8. Cerisola JA. Chemotherapy of Chagas' infection in man. Scientific Publication, PAHO N° 347; 1977
9. Manual para la atención del paciente infectado chagásico. Ministerio de Salud y Acción Social de la Nación, 1998.