Hipótesis: una vía alternativa de regulación de procesos inflamatorios. De la hormesis y la inflamación

En la práctica médica no es infrecuente observar pacientes que presentan reacciones inesperadas a dosis habituales de una droga indicada; algunos requieren dosis inusualmente bajas (habitualmente vergonzantes y no comunicables), otros requieren dosis extremadamente altas (comunicables, muestra de nuestra «titánica batalla» contra la enfermedad), y otros que agotan sus respuestas luego de períodos variables.
Cuando la investigación básica aporta datos sobre mecanismos fisiopatológicos, los clínicos tratamos de interpretarlos en relación con la experiencia asistencial. Es, en el contexto del vínculo de las respuestas «no lineales» y los mecanismos homeostáticos, que nos permitimos hacer algunos comentarios sobre dos artículos recientes.
Isturiz y col. en un artículo de Medicina (Buenos Aires)¹ concluyen que moléculas quimioatractantes/proinflamatorias como péptidos formilados bacterianos o complejos inmunes, pueden también inducir, paradójicamente, potentes efectos antiinflamatorios.
Alzogaray², revisa en una revista de divulgación científica, Ciencia Hoy el concepto de hormesis. Hormesis (del griego hormaein -estimular-, del prefijo horm deviene hormona), fue definida como la respuesta bifásica en que ciertos agentes químicos y físicos afectan a los seres vivos: dosis bajas provocan efectos «favorables», dosis altas provocan efectos «adversos». El concepto evoluciona desde la toxicología. Paracelso (1493-1541), expresó que la toxicidad de cualquier sustancia dependía de la dosis, y notó que varias sustancias tóxicas podían ser beneficiosas en pequeñas cantidades.
En 1887, el farmacéutico alemán Hugo Schulz demostró que bajas dosis de sustancias con reconocidos efectos tóxicos estimulaban el metabolismo de la levadura; su extensión a otros modelos biológicos se conoció como Ley de Arndt- Schulz y fue aceptada como una regla general de la toxicología química.
El término hormesis fue usado por primera vez en 1943, en un artículo donde investigadores de la Universidad de Idaho informaban que bajas dosis de un extracto fenólico de cedro rojo aumentaban el metabolismo de los hongos de la madera, mientras que dosis elevadas lo inhibían.
Una respuesta similar fue observada con estímulos físicos: la exposición a bajas dosis de radiación acelera la germinación y el crecimiento vegetal. Se encontró hormesis de radiación en hongos, protozoos, insectos, embriones de aves y salamandras.
Es interesante observar que en los trabajos científicos en donde aparece este resultado inesperado es en general, y honradamente, descripto como un fenómeno reproducible pero «paradójico»³.
La hormesis cayó en desgracia en la última mitad del siglo XX por varias razones: los resultados obtenidos nunca fueron integrados en un marco teórico apropiado, sus aplicaciones prácticas no fueron establecidas, los efectos estimulatorios de las dosis bajas son modestos y por lo tanto difíciles de detectar, a menos que los experimentos sean apropiadamente diseñados.
Por último, la hormesis fue declarada «culpable por asociación»; los homeópatas utilizaron el argumento de la hormesis química para justificar sus métodos terapéuticos, y no faltaron exóticos intentos con radiación.
En los últimos años, el trabajo de Calabrese y Baldwin, de la Universidad de Massachusetts en Amherst, con docenas de artículos, conferencias, talleres de trabajo y un boletín virtual retoma el abordaje metodológico científico y renueva el interés en el concepto de hormesis^3-6.
Calabrese la define como una respuesta adaptativa a bajos niveles de estrés o daño que resulta en una mejoría en la capacidad de algunos sistemas fisiológicos, por un tiempo limitado. En términos más específicos, hormesis es definida como una modesta sobrecompensación a una disrupción de la homeostasis⁴. Esta definición, como hipótesis científica, desplaza los términos «favorable»/»adverso», los cuales son a menudo contextuales.
Es una respuesta generalizada, ampliamente operacional en los reinos animal y vegetal, reproducible con provocaciones químicas y físicas en diversos modelos biológicos, por lo que puede ser integrada dentro de las respuestas adaptativas de un amplio rango de sistemas fisiológicos.
La hormesis ha sido ampliamente informada en la literatura científica biomédica y toxicológica; sin embargo, su estudio presenta dificultades metodológicas.
La ciencia toxicológica se desarrolló principalmente con dos modelos de dosis-respuesta: el de umbral y el lineal. El modelo de umbral se aplica a sustancias no cancerígenas y permite asignar un umbral (nivel de efecto adverso no observado -NOAL-) a cada agente tóxico, por encima del cual se producen efectos adversos, las dosis inferiores no producen efectos. En el lineal no existen umbrales, porque se considera que cualquier dosis, por baja que sea, produce efectos adversos (Ej.: sustancias cancerígenas). La curva hormética es descripta como en U, U invertida o J dependiendo del end point fijado 5 (Fig. 1).

La dificultad en evaluar este fenómeno radica en que la aproximación estadística requiere un diseño específico en términos de número de dosis (especialmente en la zona de bajas dosis), espacio entre ellas, dimensión temporal, y baja interferencia de fondo.
El estudio de múltiples sistemas de receptores, muestra la respuesta bifásica (determinada muchas veces por los niveles de los mismos). Esto ha sido determinado para adenosina, adrenérgicos, bradikinina, corticoides, dopamina, endotelina, factor de crecimiento epidérmico, 5- hidroxitriptamina, muscarínicos, neuropéptidos  -sustancia P y vasopresina-, óxido nítrico, factor de crecimiento derivado de plaquetas, prolactina, prostaglandinas, testosterona, factor de transformación y crecimiento beta, y el factor de necrosis tumoral alfa, entre otros.
Ya que esta respuesta bifásica ha sido informada para numerosos sistemas de receptor, afectando un amplio rango de end points, puede considerarse que es una respuesta inherentemente generalizable y una estrategia evolutiva de alta penetración entre las diferentes especies.
El manejo de la información sobre la hormesis debe ser cauteloso, las probables aplicaciones clínicas son inciertas y las elucubraciones aún mayores⁶.
Este cambio en el paradigma dosis-respuesta afecta todos los aspectos de la toxicología, farmacología, epidemiología, salud pública y la evaluación clínica, con implicancias enormes en la forma en que se eligen los modelos biológicos, seleccionan los efectos a medir, diseñan estudios y evalúan riesgos.
El trabajo de Isturiz es muy interesante por varios motivos: por la naturaleza misma de sus hallazgos (como mecanismo alternativo), para repensar los mecanismos de respuesta lineal (pro/contra) en la inflamación, y porque plantea la integración de la respuesta hormética, dentro de los mecanismos de respuesta homeostática.
Queda abierto el planteo si estas paradójicas excepciones pueden ser, en realidad, la regla.

Alberto O. Orden
Servicio de Reumatología
Hospital Aeronáutico Central, Buenos Aires
e-mail: aoorden@intramed.net.ar

1. Isturiz MA, Beigier-Bompadre M, Barrionuevo P, Alves-Rosa F, Palermo MS, Vulcano M. Hypothesis: an alternative pathway for the regulation of inflammation. Medicina (Buenos Aires) 2004; 64: 235-9.
2. Alzogaray RA. Un poquito de veneno estimula y sienta bien. Ciencia Hoy 2004; 14: 46-9.
3. Calabrese EJ, Baldwin LA. Toxicology rethinks its central belief. Nature 2003; 421: 691-2.
4. Calabrese EJ, Baldwin LA. Hormesis: a generalizable and unifying hypothesis. Crit Rev Toxicol 2001; 31: 353-424.
5. Calabrese EJ, Baldwin LA. Hormesis: U-shaped dose responses and their centrality in toxicology. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 285-91.
6. Chapman PM. Defining hormesis: comments on Calabrese and Baldwin (2002). Hum Exp Toxicol 2002; 21: 991-101, discussion 113-4.