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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680On-line version ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.65 no.2 Buenos Aires Mar./Apr. 2005

 

Expresión de L-selectina en linfocitos T y neutrófilos de niños infectados con HIV

Eduardo Gaddi, Héctor Quiroz, Jeanette Balbaryski, Graciela Barboni, Claudio Cantisano, Marcela Candi, Silvina Raiden, Vera Giraudi

División Inmunología Clínica, Departamento Medicina, Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Vera Giraudi, Desaguadero 2439, 1417 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4307-7400. E-mail: vgiraudi@buenosaires.gov.ar

Resumen
La capacidad de los leucocitos de abandonar la circulación y migrar hacia los tejidos es un paso crítico de la respuesta inmune. La L-selectina, selectina leucocitaria (CD62L), media la unión de linfocitos a las vénulas endoteliales altas de los ganglios linfáticos periféricos, y también participa en la adhesión de linfocitos, neutrófilos y monocitos al endotelio vascular activado en los sitios de inflamación. En este trabajo se estudiaron los niveles de expresión de L-selectina sobre los linfocitos T y polimorfonucleares neutrófilos en 25 niños HIV(+) sin tratamiento antirretroviral y 25 niños sanos HIV(–), evaluando además su comportamiento en 10 de los pacientes, luego de 6 meses de iniciada la terapéutica específica para el HIV. El número de linfocitos TCD3+, CD4+ y CD8+ que expresan CD62L se encontró significativamente disminuido en los niños HIV(+) con respecto al grupo control. El porcentaje de neutrófilos que expresan CD62L se encontró significativamente disminuido en los pacientes con mayor compromiso inmunológico. Se observó una correlación positiva entre los niveles de LTCD4+ y el porcentaje de neutrófilos que expresan CD62L. Luego de 6 meses de tratamiento antirretroviral no hubo cambios significativos en los niveles de expresión de CD62L sobre LTCD4+ y LTCD8+. La reducción en los niveles de expresión de L-selectina en estos tipos celulares sugiere que durante la infección por HIV las funciones leucocitarias tales como la migración y el asentamiento linfocitario son anormales, contribuyendo al progresivo deterioro inmune.

Palabras clave: L-selectina (CD62L), leucocitos, infección pediátrica por HIV

Abstract
L-selectin expression on T lymphocytes and neutrophils in HIV infected children.
The ability of leukocytes to leave the circulation and migrate into tissues is a critical feature of the immune response. L-selectin (CD62L), the leukocyte selectin, mediates the binding of lymphocytes to high endothelial venules of peripheral lymph nodes and is also involved in lymphocyte, neutrophil and monocyte attachment to vascular endothelium at sites of inflammation. In this study L-selectin expression on peripheral T cells and neutrophils was evaluated in 25 HIV infected children, who had not received antiretroviral therapy, and 25 healthy controls. The expression level of L-selectin on T cells was also evaluated in 10 out 25 patients after 6 months of antiretroviral therapy. L-selectin expression on CD3+, CD4+ and CD8+ T cells were significantly lower in HIV infected children than in the control group. The percentage of neutrophils expressing CD62L was significantly reduced in patients with severe immunologic suppression. A positive correlation between the number of CD4+ T cells and the percentage of neutrophils CD62L+ was found. L-selectin expression on both CD4+ and CD8+ T cells did not significantly vary after 6 months of treatment. Altered leukocyte functions such as migration and homing resulting from reduced expression of CD62L may be an important contributor of the progressive dysfunction of the immune system in HIV infected children.

Key words: L-selectin (CD62L), leukocytes, HIV pediatric infection

La migración de los leucocitos desde la circulación hacia los tejidos linfoides secundarios y sitios de inflamación involucra interacciones selectivas y secuenciales entre moléculas de adhesión leucocitarias y contrarre-ceptores específicos expresados sobre el endotelio vascular1, 2. En el desarrollo de una respuesta inmune específica, la circulación linfocitaria desempeña un rol importante, donde el tráfico de linfocitos maduros a través de las vénulas endoteliales altas o «HEV» de los ganglios linfáticos periféricos, depende principalmente de la expresión de L-selectina (CD62L)3, 4. Esta molécula de adhesión también dirige el movimiento de linfocitos, neutrófilos y monocitos hacia los sitios de activación endotelial, participando en las etapas iniciales de la respuesta inflamatoria5-7.
     Luego de la activación leucocitaria, la L-selectina es rápidamente liberada desde la superficie celular por un clivaje proteolítico mediado por una metaloproteinasa8-10.
     Tanto el asentamiento linfocitario o «homing», el rodamiento o «rolling» y la migración leucocitaria se encuentran alterados en ratones deficitarios en L-selectina, mientras que diferencias en sus niveles de expresión afectan la recirculación de subpoblaciones específicas de linfocitos B y T11-14. Se han descripto niveles alterados de L-selectina en distintas enfermedades inflamatorias de la piel, como dermatitis atópica15, psoriasis16, etc. en pacientes tratados en hemodiálisis17 y en individuos HIV(+) con distintos grados de inmunosupresión18-21.
     Puesto que en trabajos previos hemos demostrado alteraciones en los niveles séricos de distintas moléculas de adhesión solubles en el curso de la infección pediátrica por HIV22, 23, el objetivo del presente trabajo fue estudiar los niveles de expresión de L-selectina sobre los linfocitos T y polimorfonucleares neutrófilos en niños HIV(+), evaluando además el comportamiento en las subpoblaciones linfocitarias luego de implementada la terapéutica antirretroviral.

Materiales y métodos

Población. Se incluyeron pacientes HIV (+) infectados por transmisión vertical, asistidos en la División Inmunología Clínica del Hospital Pedro de Elizalde, entre agosto del 2002 y noviembre del 2003. Las muestras fueron obtenidas de 25 niños (13 varones y 12 mujeres) con edades comprendidas entre 7 meses y 11 años. Los pacientes presentaban distintas manifestaciones clínico-infectológicas al momento de la consulta, algunas de las cuales, sumadas a antecedentes parentales de riesgo para la infección por HIV fueron motivo de la evaluación serológica para el mencionado virus (Tabla 1).

TABLA 1.- Características clínicas de presentación de los niños HIV(+) al ingreso al estudio

* Algunos pacientes presentaban más de una característica clínica

     Al ingreso, 18 pacientes reunieron criterios clínicos, inmu-nológicos y/o virológicos para el inicio del tratamiento antirretroviral. Todos estos pacientes recibieron un esquema terapéutico con dos inhibidores de la transcriptasa reversa y un inhibidor de la proteasa. En 10 (55%) de los mismos se realizó una segunda evaluación a los 6 meses de iniciado el tratamiento.
     Las muestras controles (Co) fueron obtenidas de 25 niños sanos HIV(–), con edades entre 8 meses y 7 años provenientes del Servicio de Promoción y Protección de la Salud del Hospital Pedro de Elizalde. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres de todos los niños incluidos en el estudio.
     Determinación de L-selectina. Se trabajó con sangre entera heparinizada y la inmunomarcación se realizó inmediatamente después de obtenida la muestra. Se utilizaron anticuerpos monoclonales antihumanos específicos para las moléculas CD45, CD3, CD4, CD8, CD15 y CD11a, conjugados con isotiocianato de fluoresceína (FITC), CD14 y CD62L con ficoeritrina (PE), y un control isotípico como umbral de fluorescencia. Luego de la incubación, se procedió al lisado de los glóbulos rojos y lavado de las células. Las mismas fueron luego resuspendidas en PBS, efectuándose las determinaciones en un citómetro de flujo FACScan Becton Dickin-son. Para el análisis de los datos se utilizó el programa CellQuest, seleccionando la población de linfocitos y de polimorfonucleares de acuerdo al tamaño (FSC) y la granula-ridad (SSC) de las células. Los datos son presentados como el porcentaje de linfocitos o polimorfonucleares neutrófilos que expresan CD62L.
     Determinación de la carga viral plasmática (CV). La cuantificación de la CV de ARN HIV-1 se realizó por el método Nuclisens NASBA (Organon) con un umbral de detección de 80 copias de ARN por ml.
     Análisis estadístico. Se aplicó el test de Kruskal-Wallis y el método de Dunn para comparar los niveles de expresión de L-selectina entre pacientes y controles. El test de Student fue usado para comparar la expresión de CD62L antes y después del tratamiento. En las correlaciones se utilizó el método de Pearson (r) considerando significación estadística cuando la probabilidad (P) fue menor de 0.05.

Resultados

Niveles de expresión de CD62L en linfocitos T en niños HIV (+) y controles sanos. En este trabajo investigamos la expresión de L-selectina sobre linfocitos T y poli-morfonucleares neutrófilos en 25 niños HIV (+) y 25 controles sanos. El porcentaje de linfocitos T (LT) CD3+CD62L+ se encontró significativamente disminuido en los niños HIV(+) con respecto al grupo control (mediana CD3+CD62L+ en HIV(+) = 29%; Control (Co) = 70%; P < 0.05). Un comportamiento análogo se observó sobre los LTCD4+ (mediana CD4+CD62L+ en HIV(+) = 69%; Co = 84%; P < 0.05), y en los LTCD8+ (mediana CD8+CD62L+ en HIV(+) = 9.6%; Co = 55%; P < 0.05). Cuando la población de niños HIV(+) se reagrupó en función del compromiso inmunológico según la clasificación pediátrica del CDC 24, en grupo A, grave (LTCD4 < 15%) y grupo B, moderado o leve (LTCD4 15-25% o > 25%, respectivamente), no se observaron diferencias significativas en los niveles de expresión de L-selectina en ninguna de las poblaciones linfocitarias evaluadas entre los dos grupos clínicos (Fig. 1).




Fig. 1
.- Expresión de CD62L sobre linfocitos TCD3+, CD4+ y CD8 en niños HIV(+) y controles sanos (Co) HIV(-). Los niños HIV(+) se agruparon en función de su compromiso inmunológico en grupo A, CD4 < 15%, y grupo B, CD4 > 15%. Cien µl de sangre entera heparinizada fueron teñidos con un anticuerpo monoclonal anti-CD62L humana en combinación con anti-CD3, anti-CD4 o anti-CD8. La población de linfocitos fue seleccionada de acuerdo al tamaño y granularidad de las células. Los datos muestran el porcentaje de linfocitos TCD3+ (A), CD4+ (B) o CD8+ (C), que expresan CD62L. Las cajas representan los percentilos 25, 50 y 75 de las poblaciones HIV(+) y control. Se presentan también los valores mínimos y máximos. Las diferencias estadísticamente significativas son indicadas (p < 0.05).

     Niveles de expresión de CD62L en polimorfonuclea-res neutrófilos. Si bien el impacto que el HIV tiene sobre la población linfocitaria ha sido bien documentado, en cambio es menos conocida su acción sobre los polimorfonucleares neutrófilos. El porcentaje de neutrófilos CD11a+CD62L+ se encontró significativa-mente disminuido en los pacientes HIV(+) con respecto a los controles (mediana CD11a+CD62L+ en HIV(+) = 92%; Co = 95%; P < 0.05). La población de neutrófilos en los pacientes con mayor compromiso inmunológico mostró niveles de expresión de L-selectina significa-tivamente más bajos que en los pacientes con compromiso inmunológico moderado o leve (Fig. 2).



Fig. 2
.- Expresión de CD62L sobre polimorfonucleares neutrófilos en niños HIV(+) y controles sanos (Co) HIV(-). Los niños HIV se agruparon en función de su compromiso inmunológico en grupo A, CD4 < 15% y grupo B, CD4 > 15%. Cien µl de sangre entera heparinizada fueron teñidos con un anticuerpo monoclonal anti-CD62L humano en combinación con anti-CD11a. La población de linfocitos fue seleccionada de acuerdo al tamaño y granularidad de las células. Los datos muestran el porcentaje de neutrófilos que expresan CD62L. A: Contour-plot CD11a+ vs CD62L+ representativo de un paciente con compromiso inmunológico grave y de un control no infectado. La línea horizontal sirve de referencia. B: Las cajas representan los percentilos 25, 50 y 75 de las poblaciones HIV(+) y control. Se presentan también los valores mínimos y máximos. Se indican las diferencias estadísticamente significativas.

     El número de moléculas de CD62L por célula, determinado mediante la intensidad media de fluorescencia (IMF) también se encontró significativamente disminuido en los niños HIV(+) con mayor compromiso inmuno-lógico con respecto a los controles no infectados (IMF±DS, HIV A = 71 ± 25, Co = 135 ± 65, P < 0.05).
     Para establecer el grado de dependencia entre el compromiso inmunológico y la expresión de L-selectina sobre neutrófilos se realizó un análisis de correlación. Los niveles de LTCD4+ se correlacionaron positivamente con los niveles de expresión de CD62L (r = 0.60; P < 0.05), (Fig. 3). Sin embargo, no se encontró correlación entre los niveles de expresión de CD62L sobre los neutrófilos y los valores de CV.


Fig. 3
.- Análisis de correlación entre los niveles de LTCD4 y el porcentaje de neutrófilos CD11a+CD62L+. El test de Pearson mostró una correlación positiva entre los niveles de LTCD4 y la expresión de CD62L sobre neutrófilos           (r = 0.60; P < 0.05).

     Comportamiento de la L-selectina durante el tratamiento antirretroviral. Para determinar el impacto del tratamiento antirretroviral sobre la expresión de L-selectina se evaluó la expresión de esta molécula en linfocitos T antes y después de 6 meses de tratamiento en 10 pacientes HIV(+). Se observó una disminución significativa en los niveles de CV (P < 0.01), que no se correspondieron con cambios significativos en los niveles de LTCD4, LTCD8 ni en la expresión de L-selectina sobre estas poblaciones celulares (Fig. 4).




Fig. 4
.- Niveles de CV (A) y porcentajes de LTCD4, CD4+CD62L+ (B), LTCD8 y CD8+CD62L+ (C), en 10 niños HIV(+) antes y después del tratamiento con dos inhibidores de la transcriptasa reversa y un inhibidor de la proteasa.

Discusión

El creciente deterioro inmune asociado con la infección por HIV es un proceso más complejo que la simple reducción en el número de células TCD4+, aunque este cambio sigue siendo el marcador más confiable y utilizado de progresión de enfermedad25-27.
     La disminución en el número de células TCD4 está primariamente relacionada con la destrucción provocada por el virus, pero podría también ser el resultado de una alteración en la distribución y migración linfocitaria dentro del organismo28, 29.
     Los datos presentados muestran la disminución significativa en la expresión de L-selectina sobre los linfocitos TCD3+ circulantes de los niños HIV(+) sin tratamiento antirretroviral, así como en las subpoblaciones TCD4 y CD8. Estos resultados concuerdan con observaciones anteriores de nuestro grupo sobre niños infectados por HIV en los que se hallaron niveles aumentados de la forma soluble de L-selectina23. De este modo, la infección por HIV llevaría a la activación de linfocitos, lo que induciría la expresión de L-selectina en superficie, seguida de su liberación al medio por clivaje proteolítico.
     También se ha demostrado que la exposición de linfocitos T en reposo al HIV incrementa, en forma transitoria, la expresión de L-selectina con el subsecuente incremento en el asentamiento linfocitario hacia los ganglios linfáticos30-32. Los niveles reducidos de LTCD4+CD62L+, CD8+CD62L+ en los niños HIV(+) sugeriría una alteración tanto en la redistribución de los linfocitos T helper como en el mecanismo de respuesta citotóxica. La menor proporción de neutrófilos que expresan L-selectina, así como su menor expresión por célula en los pacientes HIV(+) con mayor compromiso inmunológico, serían en parte resultado de una mayor activación del sistema inmune, sumado a los efectos potenciadores de las enfermedades concomitantes observadas en estos pacientes. Por otro lado, la correlación positiva entre los niveles de expresión de L-selectina en neutrófilos y el número de LTCD4 sería reflejo de cambios en los patrones de secreción de citoquinas observados en estadios avanzados de la enfermedad. Esto concuerda con estudios realizados en pacientes adultos HIV(+)33, en los cuales la menor proporción de neutrófilos que expresaban CD62L se registraba con niveles de LTCD4 menores a 100 células/mm3. Sin embargo, los resultados presentados por Meddows-Taylor et al34 contrastan con los hallados en nuestro estudio, dado que estos autores encuentran una disminución en el número de moléculas de CD62L por célula en aquellos pacientes con menor compromiso inmunológico.
     La mayor activación del sistema inmune innato, evidenciado por una mayor activación de los neutrófilos, podría actuar como mecanismo efector compensatorio de una respuesta celular adaptativa alterada en los pacientes que presentan mayor deterioro inmunológico.
     La marcada disminución en los valores de carga viral luego de 6 meses de seguimiento y tratamiento indican tanto la eficacia como la buena adherencia a la medicación implementada. Sin embargo, son necesarios estudios a largo plazo que comprueben si el rápido y marcado descenso en la replicación viral y la sustancial disminución de los estímulos antigénicos en respuesta a la terapéutica antirretroviral, se corresponderían con cambios en los niveles de LTCD4+, LTCD8+ y en la expresión L-selectina en estas subpoblaciones. Los pacientes con sistemas inmunes inmaduros, como son los de los niños, probablemente requieran un tiempo mayor para lograr una reconstitución inmunológica adecuada tanto cuanti como cualitativamente.
     Es interesante destacar que en un trabajo previo mostramos la utilidad de ICAM-1 soluble (sICAM-1) como marcador de progresión de enfermedad en la infección por HIV35. Los niveles de sICAM-1 no se modificaban en aquellos pacientes con condiciones clínicas estables, muchos de los cuales estaban bajo tratamiento antirre-troviral. Contrariamente, en aquellos pacientes que presentaban enfermedades concomitantes, y fallecidos al final del estudio, los niveles de ICAM-1 soluble aumentaron considerablemente. La expresión constitutiva de L-selectina e inducible de ICAM-1 podría explicar, en parte, el diferente comportamiento de ambas moléculas de adhesión celular.
     La reducción en los niveles de expresión de L-se-lectina, aunque no específica, podría contribuir y potenciar la deficiencia inmune en niños infectados con el HIV al inhibir la redistribución de los linfocitos T, disminuyendo la probabilidad de encuentro entre linfocitos específicos y antígenos virales en los ganglios de los órganos linfáticos correspondientes. Por otra parte, la alteración en la migración celular observada tanto en linfocitos como neutrófilos, contribuiría a la mayor susceptibilidad a infecciones microbianas secundarias observada en este grupo de pacientes.

Agradecimientos: Los autores agradecen la colaboración de la Dra. Susana Laucella por las valiosas sugerencias en la redacción de este trabajo.

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Recibido: 31-05-2004
Aceptado: 29-12-2004

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