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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680On-line version ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.65 no.2 Buenos Aires Mar./Apr. 2005

 

Síndrome X. Una identidad paradójicamente anónima

Augusto Vicario

Departamento de Medicina Interna, División Cardiología, Hospital Español, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Augusto Vicario, División Cardiología. Hospital Español de Buenos Aires, Av. Belgrano 2975, 1209 Buenos Aires,   Argentina. Fax (54-011) 4775-6766. E-mail: avicario@cardioweb.net.ar

Resumen
Desde su descripción original, la lista de entidades, asociadas estadísticamente, que integran el   síndrome metabólico, parece en continuo crecimiento. Este hecho justifica las posturas que diferentes agrupaciones médicas encuentran en el momento de individualizar criterios para su definición y denominación. Si bien el síndrome está relacionado con riesgo elevado para desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular, los ensayos clínicos han fallado en demostrar una fuerte relación de la hiperinsulinemia con enfermedad cardiovascular, no pudiendo concluir si la misma es un integrante más del síndrome o su resultante, hechos que conducen a pensar en forma falsa que el síndrome es sinónimo de riesgo cardiovascular. Tales interrogantes sean tal vez el motivo por el cual su identidad se encubre bajo una incógnita X.

Palabras clave: síndrome metabólico, insulino resistencia, enfermedad cardiovascular, síndrome X

Abstract
Syndrome X. A paradoxically anonymous identity. Since the original description, the list of sta-  tistically related components, which make up the metabolic syndrome, is in continuous increase. Therefore, different medical groups and their consensus and reports still do not agree on the criteria for its definition and denomination. Although the syndrome is related with high risk of diabetes and cardiovascular disease, the trials have not demonstrated the relationship between hyperinsulinemia and cardiovascular diseases; in consequence it is difficult to conclude whether cardiovascular disease is a part of the syndrome or its consequence. Therefore, it is impossible to accept that the syndrome is synonymous of  high risk for cardiovascular disease. These facts may be the reason why its identity hides behind an “X”.

Key words: metabolic syndrome, insulin resistance, cardiovascular disease, syndrome X

La ciencia deshace y recompone lo que existe

Guillaume Apollinaire1

     Durante el encuentro anual de la American Diabetes Association en 1988, Gerald M. Reaven tuvo a su cargo la Banting Lecture. En la misma explicó el papel de la insulinorresistencia en la enfermedad humana, y destacó la función que la célula beta adquiere en tal contexto incrementando la secreción de insulina (hiperinsulinemia) para mantener la homeostasis de la glucosa. Así, bajo el nombre de síndrome X, nucleó aquellas entidades (hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, disminución del colesterol ligado a proteínas de alta densidad  e intolerancia glucídica) que respondían a una base fisiopatoló-gica común, la insulino resistencia2.
     Diez años después, Stephen M. Haffner3 definía la insulino resistencia no sólo “como el compromiso de la respuesta fisiológica a los efectos de la insulina sobre la glucosa, los lípidos y el metabolismo proteico” sino también sobre “la función del endotelio vascular”. Admitiendo, en cierto modo, la vinculación existente entre la insulina y el riesgo de enfermedad cardiovascular, habida cuenta que un endotelio disfuncionante es la primera manifestación en el desarrollo de la aterosclerosis.
     Este síndrome, ligado en forma estrecha a la patología cardiovascular, ha sido en cierto modo también relacionado con su homónimo, el síndrome X cardíaco4. Si bien es cierto que la enfermedad cardiovascular es hoy día considerada la resultante clínica del síndrome metabólico, numerosos estudios epidemiológicos han intentado demostrar su causalidad con variables resultados. Sin embargo, desde que la entidad fuera postulada como tal, ha sufrido cambios en su conformación, denominación y criterios diagnósticos, que no precisamente han esclarecido la cuestión.

¿El conjunto es más que la suma de las partes?

Las últimas décadas fueron testigo del creciente número de entidades que, por compartir la misma base fisiopato-lógica, se han sumado al conjunto que G.M. Reaven denominara síndrome X. El síndrome metabólico, tal su denominación actual más aceptada, difiere en cuanto a sus integrantes en forma substancial de su predecesor. Así, sumado a los conocidos disturbios metabólicos, es también caracterizado por un estado pro-trombótico y pro-inflamatorio (Tabla 1).

TABLA 1.- Lista de componentes del síndrome metabólico

     Cada variable de esta desmesurada lista puede asociarse, con mayor o menor poder estadístico, con los distintos grados de insulino sensibilidad. Si bien es conocido el concepto por el cual un conjunto es más que las propiedades de cada elemento en particular, en este caso pareciera que tales elementos, muchos ya estudiados como factores de riesgo independientes, constituyen un conjunto abstracto, cuya existencia podría ser cuestionada. Relacionar causa con efecto es la base del pensamiento científico, pero resulta difícil definir la causalidad en un conjunto abstracto donde el número de sus componentes no parece ser finito. Las publicaciones médicas han aportado estudios con correlación angiocoro-nariográfica que demuestran el vínculo entre  insulina y enfermedad coronaria5, 6. El Instituto de Investigaciones sobre la Salud Pública de la Universidad de Kuopio, Finlandia7 demostró que la enfermedad cardiovascular y todas las causas de mortalidad se incrementan en hombres con el síndrome metabólico aun en ausencia de diabetes. Otros estudios, de caracter epidemiológico y prospectivo, tal el caso del estudio PARIS8, el San Antonio Heart Study 9, el estudio de Quebec10, por nombrar los más relevantes, ofrecen, a pesar de los sesgos propios de cada uno, evidencia médica sobre la relación existente entre los niveles de insulina en ayuno, los obtenidos a las dos horas de una carga oral de glucosa o ambos con los eventos cardiovasculares (muerte o infarto de miocardio). No obstante ello, existe disparidad en los resultados presentados, hecho que posiblemente obedezca fundamentalmente a los diferentes métodos y tiempos utilizados para dosar los niveles de insulina, ayuno o postprandial.
     El meta-análisis, una herramienta estadística que ha posibilitado confrontar los resultados de ensayos clínicos de grandes dimensiones, brinda sólida evidencia médica. Ruige et al.11 utilizando este método compararon los resultados obtenidos en 17 ensayos sobre el tema y concluyeron que la hiperinsulinemia como indicador de enfermedad cardiovascular era un “débil indicador”, y que tal vínculo sufría modificación cuando eran considerados algunos confundidores tales como la etnia (raza blanca, negra, indios Pima) y/o el tiempo de seguimiento, y sobre todo con la metodología involucrada en la determinación de la insulina plasmática, tal como se mencionara en el párrafo anterior.
     Frente a estos datos cabe la pregunta: ¿Es el síndrome X un artificio estadístico? Seguramente no podremos responder en forma afirmativa pero, basados en estos resultados estadísticos, no sólo sería prematuro adjudicar a la insulina un rol etiológico en la enfermedad cardiovascular, sino que podríamos sospechar que el denominado síndrome X fuese una simple lista cada vez más numerosa de entidades asociadas estadísticamente.

Criterios diagnósticos y riesgo cardiovascular global

La impresión diagnóstica de un paciente con síndrome metabólico podrá o no ser confirmada acorde los criterios o guías que utilicemos. El National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III)12, 13 ha considerado reemplazar el criterio de intolerancia a la glucosa propuesto por Reaven, por la glucosa de ayuno anormal, e incorporó la presencia de obesidad abdominal, siendo necesarios un mínimo de tres criterios para el diagnóstico. La Organización Mundial de la Salud (OMS)14, 15, incluye en su lista la microalbuminuria como un criterio más y requiere la presencia de dos criterios para su diagnóstico en presencia de diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa/glucosa de ayuno anormal y dos criterios en personas con tolerancia normal a la glucosa, siempre que sean resistentes a la insulina definida por altos cuartilos en el índice HOMAIR. En tanto, la  American Association of Clinical Endocrino-logist, considera como criterios diagnósticos una combinación de elementos  extraídos de las dos guías anteriores, relegando su diagnósticos al juicio clínico individual y no a un número determinado de factores de riesgo16. Finalmente, el informe del National Heart, Lung and Blood Institute en conjunto con la American Heart Association, considera el estado pro-inflamatorio (elevación de proteína C reactiva) y el pro-trombótico (incremento del PAI-1 y fibrinógeno) como componentes del síndrome metabólico17.
     Por otra parte, también difieren cuando de considerar los valores que definen cada criterio se trata (Tabla 2). Según tales definiciones, la prevalencia promedio del síndrome será del 80% de individuos con diabetes mellitus tipo 2, del 50% en aquellos que presentan glucosa de ayuno anormal y/o intolerancia a la glucosa y solo del 10% de individuos con tolerancia normal a la glucosa. De tal manera, un individuo puede tener o no el síndrome metabólico dependiendo del criterio utilizado, el sexo y la etnia; por ende, de igual forma variará su prevalencia. 

TABLA 2.- Criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico

     El concepto de riesgo surge con el estudio Fra-mingham cuya primera publicación data de 196118. Los factores de riesgo mayores y modificables integran la mayoría de las tablas americanas y europeas para el cálculo del riesgo cardiovascular y son concordantes con muchos de aquellos que integran este síndrome, tal el caso de la hipertensión arterial, los bajos niveles de HDL-colesterol y la obesidad. Ahora bien; el diagnóstico de síndrome metabólico no es sinónimo de paciente con alto riesgo cardiovascular. El riesgo cardiovascular absoluto de un paciente con síndrome metabólico es variable, pues variable son sus componentes y su forma de presentación; de hecho no será igual cuando se asocie con diabetes mellitus tipo 2, con intolerancia a la glucosa o en individuos con tolerancia glucídica supuestamente normales.
     Más aún, sabemos de antemano que los factores agrupados presentan un riesgo cardiovascular mayor que cuando sus componentes son considerados en forma separada. Por ejemplo, para el NCEP-ATP III el síndrome X es un blanco secundario pero cuyo beneficio trasciende la simple reducción del LDL-colesterol.  Así entonces, cuando de evaluar el riesgo cardiovascular absoluto se trate, pareciera ser prudente utilizar las guías vigentes sin considerar la presencia o ausencia del síndrome metabólico.

¿Resistencia o sensibilidad disminuida a la insulina?

Aunque en la práctica clínica y, en forma no intencionada, se extendiera el uso de los términos insulino resistencia e  hiperinsulinemia para aludir al mismo fenómeno, éstos no son sinónimos. La hiperinsulinemia es una respuesta adaptativa y erróneo sería considerar tal parámetro como índice de la insulino resistencia, habida cuenta la gran variabilidad que experimenta la determinación plasmática de la insulina, relacionada a su vez a los estados pre y postprandiales.
     En segundo término, podría cuestionarse la palabra resistenciay evaluar su reemplazo por sensibilidad a la insulina. Resistencia implica una acción opuesta o contraria al fenómeno en estudio; en realidad, no existen fuerzas que se opongan a la acción de la insulina sino una disminución de los sitios en los cuales ella puede actuar. En contraposición, la sensibilidad es la capacidad de ceder con mayor o menor facilidad a la acción de ciertos agentes, es decir, la mayor sensibilidad se relacionará en forma inversa con la menor concentración de insulina plasmática. Podríamos decir entonces que la hiperin-sulinemia adaptativa será una razón de la mayor o menor sensibilidad que presente el músculo a su acción.
     Además, cuantificar el fenómeno de resistencia  es poco probable. Pero sí, puede utilizarse el clamp hiperin-sulínico euglucémico para evaluar la insulino sensibilidad a nivel del músculo esquelético, técnica considerada como el criterio de referencia. No obstante, no mide la sensibilidad a nivel del tejido adiposo o del tejido hepático, aunque DeFronzo considere que en estadios pre-diabéticos no existen alteraciones hepáticas en la sensibilidad insulínica19. ¿Hígado, tejido adiposo y músculo comparten igual sensibilidad a la acción de la insulina?
     Ciertamente, a la luz de los conocimientos actuales es dificil responder estas cuestiones. Sin embargo conocemos que en los estados pre-diabéticos los diversos grados de insulino sensibilidad responden principalmente a la predisposición genética20 y a la presencia de factores ambientales como la dieta, los hábitos sedentarios o la inactividad física. La obesidad abdominal y la desre-gulación de ejes neuroendocrinos, hipotálamo-hipófiso-adrenal y adipo-insular, generan anormalidades metabó-licas que alteran la sensibilidad insulínica21. Así la visión sobre el tejido adiposo ha cambiado; de un depósito inerte de energía en forma de triglicéridos, a un órgano secretorio con papel metabólico vital. La hiperleptinemia y la leptino-resistencia tanto como la hiperinsulinemia y la insulino-resistencia, conjuntamente con otras tales como la resistina, adiponectina, el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a), y la activacion del sistema renina-angioten-sina, generan fenómenos adipogénicos, anti-apoptóticos y proliferativos21, 22. Todos de consuno, promueven de alguna manera incremento del estrés oxidativo y disfun-ción endotelial, alterando en algún punto la cadena de transducción de señales de la insulina mediada por su receptor. La fosforilación de los núcleos serina por sobre los de tirosina, no solamente activa en forma exagerada la cascada de fosforilación de las Mitogen Activated Protein Kinase (MAP-Ks), sino que compromete el delicado equilibrio entre la producción de óxido nítrico endotelial y la vasodilatación mediada por el endotelio con la expresión en la membrana de la célula muscular de receptores GLUT-423, 24.

Síndrome X versus síndrome metabólico

La discusión que precede y la suma de interrogantes sean tal vez la razón por la cual su identidad se encubre con distintos nombres: síndrome metabólico, plurimetabólico, o dismetabólico, cuarteto de la muerte, o síndrome de insulino resistencia.
     Equis, la vigésima sexta letra del abecedario castellano, representa algebraicamente la incógnita y se utiliza para designar algo que no se quiere o no se puede nombrar. No es el primer caso en que la ciencia disfraza su ignorancia tras esta letra, podríamos a modo de ejemplo citar: el síndrome X cardíaco, el cromosoma X, o los rayos X. Tal vez deberá pasar más tiempo para conocer su exacto significado; mientras tanto, el nombre acuñado por su mentor continúa siendo aún el más adecuado: síndrome X.
     En conclusión, la descripción de Reaven inició el camino en la investigación del papel que desempeña la insulino sensibilidad alterada en la génesis de la aterosclerosis. Ensayos clínicos de grandes dimensiones y otros de investigación básica han avalado esta hipótesis, según la cual tendría sentido dirigir nuestros esfuerzos en diferenciar precozmente la insulino sensibilidad alterada fisiológica de aquella que cobra un papel patológico. Sin embargo, en la actualidad desconocemos si esta base fisiopatológica común a todas estas entidades es  simplemente una asociación en el tiempo, precede o es consecuencia del desequilibrio metabólico, no pudiendo concluir si la enfermedad cardiovascular es un integrante más o una enfermedad resultante de la existencia de sus componentes.
     Nadie duda de la importancia de la aplicación de métodos estadísticos (medición numérica) para el análisis de las observaciones científicas, pero si nos limitamos al mero hecho de acumular azares o relacionar entidades con cierta frecuencia, podrían surgir creaciones estadísticas, que en la instancia final conducirán a la ignorancia creada por el hombre.
     Tal vez, el pensamiento de Borges sumido metódicamente en la incertidumbre, pueda definir nuestro síndrome: “si de algo somos ricos es de perplejidades y no de certezas”25. La discusión no está concluida, distantes estamos de soñar una síntesis.

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Recibido: 6-09-2004
Aceptado: 10-11-2004

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