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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.65 n.3 Buenos Aires mayo/jun. 2005

 

La tiroides como modelo de mecanismos moleculares en enfermedades genéticas

Carina M. Rivolta, Christian M. Moya, Sebastián A. Esperante, Viviana J. Gutnisky, Viviana Varela, Héctor M. Targovnik

Cátedra de Genética y Biología Molecular, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Héctor M. Targovnik, Cátedra de Genética y Biología Molecular, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Junín 956, 1113 Buenos Aires, Argentina. e-mail: htargovn@ffyb.uba.ar

Resumen
Las enfermedades tiroideas constituyen una heterogénea colección de anormalidades asociadas a mutaciones en los genes responsables en el desarrollo de la tiroides: factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1), factor de transcripción tiroideo 2 (TTF-2) y PAX8, o en uno de los genes que codifican para las proteínas involucradas en la biosíntesis de hormonas tiroideas como tiroglobulina (TG), tiroperoxidasa (TPO), sistema de generación de peróxido de hidrógeno (DUOX2), cotransportdor de Na/I (NIS), pendrina (PDS), TSH y receptor de TSH. El hipotiroidismo congénito ocurre con una prevalencia de 1 en 4.000 nacidos. Los pacientes con este síndrome pueden ser divididos en dos grupos: con hipotiroidismo congénito sin bocio (disembriogénesis) o con bocio (dishormonogénesis). El grupo de disembriogénesis, que corresponde al 85% de los casos, resulta de ectopía, agenesia o hipoplasia. En una minoría de estos pacientes, el hipotiroidismo congénito está asociado con mutaciones en los genes TTF-1, TTF-2, PAX-8, TSH o TSHr. La presencia de bocio congénito (15% de los casos) se ha asociado a mutaciones en los genes NIS, TG, TPO, DUOX2 o PDS. El hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis es trasmitido en forma autonómica recesiva. Mutaciones somáticas en el TSHr han sido identificadas en adenomas tiroideos hiperfuncionantes. Otra enfermedad tiroidea bien establecida es la resistencia a hormonas tiroideas (RTH). Es un síndrome de reducida respuesta tisular a la acción hormonal causado por mutaciones localizadas en el gen del receptor b de hormonas tiroideas (TRb).  Mutantes de TRb interfieren con la función del receptor normal por un mecanismo de dominancia negativa. En conclusión, la identificación de mutaciones en los genes de expresión tiroidea ha permitido un mayor entendimiento sobre la relación estructura-función de los mismos. La tiroides constituye un excelente modelo para el estudio molecular de las enfermedades genéticas.

Palabras claves: Tiroides, Enfermedades tiroideas, Hipotiroidismo, Gen, Mutación

Abstract
The thyroid  as a model for molecular mechanisms  in genetic  diseases. Thyroid diseases constitute a heterogeneous collection of abnormalities associated with mutations in genes responsible for the development of thyroid: thyroid transcription factor-1 (TTF-1), thyroid transcriptions factor-2 (TTF-2) and  PAX8, or in one of the genes coding for the proteins involved in thyroid hormone biosynthesis such as thyroglobulin (TG), thyroperoxidase (TPO), hydrogen peroxide-generating system (DUOX2), sodium/iodide symporter (NIS), pendrin (PDS), TSH and TSH receptor (TSHr). Congenital hypothyroidism occurs with a prevalence of 1 in 4000 newborns. Patients with this syndrome can be divided into two groups: nongoitrous (dysem/bryogenesis) or goitrous (dyshormonogenesis) congenital hypothyroidism. The dysembryogenesis group, which accounts for 85% of the cases, results from ectopy, agenesis and hypoplasia. In a minority of these patients, the congenital hypothyroidism is associated with mutations in TTF-1, TTF-2, PAX-8, TSH or TSHr genes. The presence of congenital goiter (15% of the cases)  has been linked to mutations in the NIS, TG, TPO, DUOX2 or PDS genes. The congenital hypothyroidism with dyshormonogenesis is transmitted as an autosomal recessive trait. Somatic mutations of the TSHr have been identified in hyperfunctioning thyroid adenomas. Another established thyroid disease is the resistance to thyroid hormone (RTH). It is a syndrome of reduced tissue responsiveness to hormonal action caused by mutations located in the thyroid hormone receptor b (TRb) gene. Mutant TRbs interfere with the function of the wild-type receptor by a dominant negative mechanism. In conclusion, the identification of mutations in the thyroid expression genes has provided important insights into structure-function relationships. The thyroid constitutes an excellent model for the molecular study of genetic diseases.

Key-words: Thyroid, Thyroid diseases, Hypothyroidism, Gene, Mutation

      El impacto de la genética molecular en las últimas 2 décadas sobre la fisiopatología tiroidea modificó todos los parámetros conocidos. El esquema general de la biosíntesis de hormonas tiroideas ha sido dilucidado hace varias décadas, como así también  los fenómenos básicos responsables de la mayoría de las enfermedades tiroideas, pero la posibilidad de contar con la información de los genes que codifican a las proteínas tiroideas específicas permitieron agregar los precisos mecanismos y los mínimos detalles sobre el funcionamiento y el crecimiento del tirocito en condiciones normales como así también en patología.
     
Hace más de cien años que el bocio congénito fue descripto por Osler y Pendred1, 2. Luego, con los estudios llevados a cabo por Stanbury y colaboradores en 19503, 4 relacionados con hermanos que portaban defectos de organificación del yodo, nuestro conocimiento sobre los errores congénitos en el metabolismo tiroideo se ha incrementado. El clonado y la caracterización de los genes que codifican para hormonas y sus receptores, inició una nueva era en la endocrinología ampliando las perspectivas sobre la etiología y la patogenia de las enfermedades endocrinas. La aplicación de la biología molecular modificó los conceptos fisiopatológicos y diagnósticos de las enfermedades tiroideas. Estos avances permitieron descifrar los mecanismos moleculares responsables de ciertas formas de hipertiroidismo no autoinmune,  que permiten explicar la patogenia de  formas localizadas o generalizadas de la hiperfunción de las células tiroideas. En la última década se identificaron mutaciones en los genes involucrados en la ontogenia de la tiroides y en la mayoría de los pasos de la síntesis de sus hormonas: almacenamiento, secreción, distribución o utilización, originando diferentes cuadros clínicos que van desde el hipotiroidismo hasta el hipertiroidismo pasando por el eutiroidismo. Otro ejemplo del adelanto en el conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades tiroideas lo constituyen los estudios sobre la resistencia a hormonas tiroideas, una enfermedad caracterizada por altas concentraciones de T3 y T4 circulantes en presencia de niveles cuantificables de tirotrofina (TSH) y que es debida a mutaciones en el gen que codifica para las isoformas b del receptor  de hormonas tiroideas. Los avances de la genética molecular nos ayudarán a comprender los mecanismos de producción de las enfermedades tiroideas. De esta manera podrá elaborarse un diagnóstico racional que permita una terapéutica adecuada y precisa en ciertos casos o  un asesoramiento genético a familias con riesgo de patología hereditaria en otros.
     
El objetivo de este trabajo es dar un panorama sobre los mecanismos moleculares que están implicados en el desarrollo de las principales enfermedades tiroideas, donde el componente genético juega un rol principal. En ese contexto la tiroides emerge como un modelo singular para el entendimiento de las enfermedades genéticas en general. 

Aspectos generales de la biosíntesis de hormonas tiroideas y de los genes que codifican a las proteínas específicas tiroideas

La biosíntesis de hormonas tiroideas (T3 y T4) se realiza en la interfase célula-coloides, en la membrana apical de la célula tiroidea, sobre una proteína estructural que es la tiroglobulina (TG) con la intervención de una enzima microsomal, la tiroperoxidasa (TPO) y en presencia de una fuente de H202 5 (Fig. 1).

Fig. 1.– Biosíntesis y mecanismo de acción de las hormonas tiroideas.
TG: tiroglobulina, DUOX: Dual oxidasa, TPO: tiroperoxidasa, NIS: Na+/I- Symporter, TSHr: receptor de TSH, TTF1, TTF2, PAX8: factores de transcripción, MIT: monoyodotirosina, DIT: diyodotirosina, RXR: receptor de ácido retinoico, TR: receptor de hormonas tiroideas, TRE: elemento respondedor al receptor de hormonas tiroideas, TF IIB: factor de transcripción IIB, TBP: proteína de unión a la TATA box, TATA: TATA box, RNA pol: ARN polimerasa.

      El yoduro ingresa al citoplasma celular a través del transportador Na+/I- Symporter (NIS) ubicado en la membrana basolateral del tirocito, y un segundo transportador ubicado en la membrana apical y denominado pendrina (PDS), lleva al yoduro hacia la interfase célula/coloides (Fig. 1). El gen del NIS mapea en el cromosoma 19, comprende 15 exones que codifican una proteína de 643 aminoácidos6. El gen PDS se localiza en el cromosoma 7q33-31.1, contiene 21 exones que codifican una proteína de 780 aminoácidos7, 8.  
     
La TSH controla la función y el crecimiento de la tiroides por regulación de los niveles intracelulares de AMPc por vía de su unión con el TSHr en la superficie celular. El TSHr es una  cadena glicoproteica de 744 aminoácidos, ubicado en la membrana basolateral de la célula tiroidea; es un miembro de una superfamilia de receptores acoplados a la proteína G9 (Fig. 2). El gen del TSHr se encuentra localizado en el cromosoma 14.  Su tamaño es de 188 kilobases, conteniendo 10 exones9.

Fig. 2.– Representación esquemática de la organización estructural del gen del receptor de TSH y de su proteína correspondiente.
Se indican los dominios funcionales de la proteína y las principales mutaciones activantes e inactivantes identificadas.

      La activación de la cascada adenilciclasa-AMPc por parte de la interacción TSH/TSHr/proteína G desencadena las modificaciones intracelulares que dan lugar a las manifestaciones relacionadas a la acción de la TSH sobre el funcionamiento y el crecimiento tiroideo: estimulación de la captación del yoduro por parte de la célula tiroidea, la biosíntesis y la secreción de las hormonas tiroideas. La proteína G es el intermediario que cumple la función de transducción entre el receptor y la activación de la adenilciclasa y al igual que esta última, se ubica en la membrana basolateral del tirocito.
     
Tres factores de transcripción cuya expresión está limitada a las células foliculares tiroideas10 y a algunas otras células, han sido identificados hasta el presente: factor de transcripción 1 (TTF-1, también conocido como TITF1, NKX2-1 o T/EBP)11, factor de transcripción 2 (TTF-2, también conocido como  TITF2, FOXE1 o FKHL15)12, 13 y PAX814. Los factores de transcripción  tejido-específicos juegan un importante rol en la organogénesis y en la diferenciación celular. TTF-1, TTF-2 y PAX 8  regulan la expresión de los genes que codifican a las proteínas específicas tiroideas al actuar a nivel de las correspondientes regiones promotoras. El gen del TTF-1 mapea en el cromosoma 14q13, comprende 2 exones y un ARN mensajero de 2352 nucleótidos11. El gen del TTF-2, por su parte, se localiza en el cromosoma 9q22, contiene un solo exón de 3473 nucleótidos12, 13. El gen de PAX 8 mapea en 2q12-q14 y sus 12 exones transcriben un ARN mensajero de 2707 nucleótidos14.
     
La TG es el precursor de las hormonas tiroideas, es una gran glicoproteína homodimérica de 660 kDa. El gen de la TG está ubicado en el brazo largo del cromosoma 815, posee 270 kilobases de longitud; la información para la síntesis de un ARN mensajero de 8.5 kilobases está contenida en 48 exones separados por intrones de gran tamaño, que representan el 97.5% de las secuencias del gen16-23 (Fig. 3). El ARNm de TG es muy heterogéneo debido a 15 polimorfismos nucleotídicos, 10 de los cuales resultan en cambios de aminoácidos, 11 transcriptos por splicings alternativos  y 4 variantes de sitios de clivage de poliadenilación20, 23. El monómero está compuesto por un péptido señal de 19 aminoácidos seguido por un polipéptido de 2.749 aminoácidos16-20.  El dominio amino-terminal de la proteína está organizada en 19 repetitivos agrupados en 3 dominios diferentes, repetitivos de tipo 1, tipo 2 y tipo 3; la región carboxilo terminal no presenta zonas de repetición interna  y tiene características constitutivas diferentes a la región aminoterminal y una marcada homología con la acetilcolinesterasa, lo que sugiere distintos orígenes evolutivos de las dos regiones16-20. Los 11 elementos de tipo 1 se localizan entre las posiciones 12 y 1191 y entre 1492 y 1546.  El tipo 2 está compuesto de 3 elementos localizados entre los aminoácidos 1437 y 1484 y el tipo 3 comprende cinco elementos entre los residuos 1584 y 2168. Esta organización proteica repetitiva hace a la TG un ejemplo de evolución génica por eventos de duplicación intragénica y de fusión. Los 11 elementos de tipo 1 regularían la degradación de la TG madura por una selectiva y reversible inhibición de las proteasas lisosomales24. Los sitios hormonogenéticos aceptores corresponden a los residuos tirosílicos en posición 5 (exón 2), 1291(exón 18), 2554 (exón 44) y  2747(exón 48)19.  Los tres sitios dadores potenciales fueron identificados en las tirosinas 130, 847 y 1488, correspondiendo a los exones 4, 10 y 21, respectivamente.

Fig. 3.– Representación esquemática de la organización estructural del gen de la tiroglobulina y de su proteína correspondiente.
Se indican los dominios funcionales de la proteína y las principales mutaciones inactivantes identificadas. Y: tirosina hormonogenética aceptora, ACHE: acetilcolinesterasa.

      Un adecuado mecanismo de control previene una exportación de moléculas prematuras o incompletas, en el cual intervienen las denominadas chaperonas, como calnexina, BIP y GRP9425. Los eventos postraduccio-nales comprenden ensamblaje de los homodímeros, formación de puentes de disulfuros intracatenarios,  glicosilación, incorporación de siálico, fosforilación, sulfatación, iodinación y multimerización.
     
La TG, recientemente sintetizada, se une a un  receptor de asialoglicoproteínas (ASPGR, Apical Membrane Asialoglycoprotein Receptor) y por medio de éste es transportado a la interfase26. Es posible que este receptor también esté indirectamente  involucrado en la endocitosis y en el clivage proteolítico por unión y secuestro de TGs inmaduras. La región de interacción entre la TG y el receptor es desconocida. Recientemente un dominio de unión a receptor, denominado dominio de unión a heparina (SRRLKPP), fue determinado en la porción carboxilo terminal de la TG de rata. El candidato como receptor a este dominio es la megalina27. En principio se lo consideró como el receptor-transportador de las moléculas maduras,  interviniendo en el proceso de la endo-citosis, pero existen fuertes evidencias que la megalina es mediador de la transcitosis, es decir el transporte de TGs maduras de la superficie de la membrana apical a la basal, donde pasarían a la circulación sanguínea. Un segundo dominio de unión a un receptor fue identificado en la estructura de la TG en un principio fue llamado GlcNac; la proteína PDI (protein disulfide isomerase),  puede ser  el posible candidato  a receptor28. El PDI se une en la luz del folículo a las moléculas de TGs inma-duras reciclándolas a través del Golgi para su maduración. El dominio de la TG responsable por la unión a la membrana está localizada entre la Ser789 y la Met1173.
     
El gen de la tiroperoxidasa humana se localiza en el cromosoma 2, contiene 17 exones que comprende 3 kilobases y consta de 150 kilobases de ADN29 (Fig. 4). La tiroperoxidasa es una glicoproteína de 933 amino-ácidos que cataliza las tres etapas de la organificación del yoduro: oxidación del yoduro, su incorporación a los residuos tirosílicos de la tiroglobulina y finalmente el acoplamiento de las monoyodotirosinas y las diyodotirosinas para formar T3 y T4. En todo este proceso se requiere una fuente de H2O2. Se identificaron dos enzimas tiroideas relacionadas a la síntesis de H2O2, se trata de dos NADPH oxidasas unidas a la membrana apical denominadas dual oxidasa 1 (DUOX1 o THOX1) y dual oxidasa 2 (DUOX2 o THOX2)30, 31. El gen DUOX2 está localizado en el cromosoma 15q15.3-q21, contiene 21.5 Kb de ADN genómico que incluye 33 exones codificantes. El ARN mensajero es de 6376 nucleótidos y la proteína está compuesta por un péptido señal de 21 aminoácidos seguido por un polipéptido de 1527 aminoácidos. El análisis de la estructura primaria de esta proteína muestra 7 dominios de transmembrana, cuatro motivos de unión a NADPH, un motivo de unión a FAD y dos potenciales motivos de unión a calcio (calcium EF-hand binding motifs)30, 31.

Fig. 4.– Representación esquemática de la organización estructural del gen de la tiroperoxidasa y de su proteína correspondiente.
Se indican los dominios funcionales de la proteína y las principales mutaciones inactivantes identificadas. TM: dominio de transmembrana.

      El gen DUOX 1 se localiza también en el cromosoma 15 y  codifica una proteína de 1551 aminoácidos que presenta una homología del 83% con la DUOX 231.

Bases moleculares del hipotiroidismo congénito

La prevalencia de hipotiroidismo neonatal en general es de 1/4000 (1/2000 a 1/8000)5, 32. Dentro del hipotiroidismo varias entidades poseen características propias, el hipotiroidismo congénito sin bocio (disembriogénesis) debido a agenesias, ectopías o hipoplasias, correspondiendo al 85% de los casos de hipotiroidismo neonatal. Recientemente se identificaron algunos casos donde la causa es una mutación en los genes TTF-133, 34, TTF-235 y Pax 836-39. Mutaciones en el receptor de TSH originan resistencia a TSH con hipotiroidismo congénito40-44 o por el contrario hipertiroidismo no autoinmune por un adenoma localizado o por hiperplasia generalizada45-54 (Fig. 2). El hipotiroidismo sin desarrollo de bocio también es producido por mutaciones en el gen de la TSH55, 56.
      Un segundo grupo del hipotiroidismo neonatal lo constituyen los hipotiroidismos congénitos con bocio, o bocios congénitos debido a alteraciones de unos de los componentes de la biosíntesis de hormonas tiroideas (dishormo-nogénesis): TG57-63, TPO64-79, DUOX280, NIS81-83 y PDS84-85, los cuales producen bajos niveles de hormonas tiroideas y como consecuencia aumento de TSH, y mayor proliferación celular tiroidea. El común denominador de este grupo es el desarrollo del bocio. Este grupo corresponde al 15% de los hipotiroidismos neonatales. 
     
El conocimiento de la organización estructural del gen de la tiroglobulina humana permitió desarrollar las herramientas necesarias para identificar mutaciones que originan bocios congénitos por deficiencia de la TG. Estos estudios permitieron diseñar cebadores intrónicos para amplificar por PCR cada uno de los  48 exones del gen de la TG y en consecuencia estudiar, a partir del ADN genómico, pacientes con defecto de TG. Se identificaron siete diferentes mutaciones asociadas a bocio e hipotiroidismo: g.IVS3-3C>G57, p.R277X (exón 7)60, 63, p.362fsX382 (exón 9)62, p.R1511X (exón 22)58, 63, g.IVS30+1G>T61,  g.IVS34-1G>C63 y p.R2223H (exón 38)62 (Fig. 3).
     
Uno de estos estudios correspondió a dos hermanos con bocio fetal e hipotiroidismo62. El análisis del gen puso en evidencia una nueva deleción heterocigota de la citosina 1143 del exón 9, de origen paterno, con cambio del marco de lectura  que origina un codón de terminación prematuro, y como consecuencia una proteína teórica de apenas 382 aminoácidos62. En el exón 38 se detectó en la posición nucleotídica 6725 la segunda mutación de estos pacientes, que correspondió a un cambio heterocigota adenina → guanina que produce un cambio de arginina a histidina (R2223H)62.  En una segunda familia se identificaron dos diferentes compuestos heterocigotas (R277X/IVS34-1G>C y R277X/R1511X) en tres individuos afectados con bocio congénito y defecto de síntesis de TG63
     
El hipotiroidismo congénito con bocio asociado a defecto de organificación del yoduro se debe a mutaciones identificadas en los genes de TPO o de DUOX2. La primera mutación en el gen de la TPO publicada fue una inserción-duplicación GGCC en la posición 1186 del exón 8 (1186-1187insGGCC)64. El cambio de marco de lectura genera un codón de terminación prematuro en el exón 9 (R396fsX472). Varias mutaciones inactivantes fueron luego descriptas en el gen de la TPO, tales como: deleciones e inserciones de nucleótidos, cambios de aminoácidos, mutaciones sin sentido y errores de splicing65-79 (Fig. 4). También fueron identificadas y caracterizadas mutaciones inactivantes en el gen DUOX2 (p.R434X, p.Q686X, p.R701X y p.S965fsX994)80.

Bases noleculares del hipertiroidismo no autoinmune 

El hipertiroidismo es un desorden tiroideo muy común, la mayor parte de los casos se deben a mecanismos autoinmunes,  constituyendo la enfermedad de Graves, donde los autoanticuerpos activan la cascada adenilciclasa - AMPc a través del receptor de TSH, desarrollando un bocio difuso con signos y síntomas de  hipertiroidismo.
      Un segundo grupo de hipertiroidismo se debe a mutaciones en el receptor de TSH, que activan en forma autónoma la cascada adenilciclasa - AMPc por virtual desacople de la proteína G originando fenotipos con ganancia de función45-54. Esos fenotipos  pueden ser de dos tipos:  adenoma tiroideo tóxico (nódulo caliente) por mutaciones  somáticas45, 46, 48, 49, 54 y la hiperplasia tiroidea tóxica 47, 48, 50, 53, donde toda la tiroides está comprometida por mutaciones germinales esporádicas (de novo) o familiares.
      El adenoma tiroideo se debe a una hiperactividad nodular autónoma a la estimulación de la TSH; es una neoplasia homogénea y encapsulada, caracterizada por un nódulo tiroideo bien definido que aparece en el centellograma como un área caliente rodeada por una zona fría hipocaptante. La expresión clínica varía según el tamaño. La mayor parte de las mutaciones se localizan en la mitad carboxilo-terminal  del receptor de TSH, a lo largo del exón 10 correspondiente al primer y segundo “loop” extracelular, al tercer “loop” intracelular y en el sexto segmento de transmembrana45-54. Las mutaciones identificadas corresponden a sustitución de aminoácidos por mutaciones puntuales. Las mutaciones que afectan el dominio extracelular amino terminal son también capaces de activar la autonomía de la célula tiroidea.
      Los pacientes con hiperplasia tiroidea tóxica no autoinmune presentan un bocio difuso homogéneo inicial o multinodular en etapas posteriores, de variable tamaño  y signos y síntomas de hipertiroidismo congénito que varía de subclínico a grave sin estigmas de autoinmunidad. Es una enfermedad autosómica dominante.

Bases moleculares de la resistencia a hormonas tiroideas

La  resistencia a hormonas tiroideas (RTH) es otra entidad con gran interés fisiopatológico y molecular; se caracteriza por una disminución de la respuesta a las hormonas tiroideas por parte de los tejidos. La incidencia de RTH es de 1 caso cada 50.000 nacidos vivos, con más de 600 casos conocidos86-88. El síndrome es definido por una elevación de las hormonas tiroideas libres y un nivel normal o elevado pero inapropiado de TSH. El cuadro clínico es muy variable e incluye bocio, signos de hipertiroidismo e hipotiroidismo, baja estatura, deficiencia en la maduración ósea e hiperactividad con déficit de atención88.
      El receptor de hormonas tiroideas  pertenece a una super familia de proteínas, la familia c-erbA89. Estos receptores se caracterizan por poseer dos dominios bien diferenciados, un dominio para la unión con el ADN llamado DBD (dominio de unión al ADN) y un dominio para la unión a la T3 denominado LBD (dominio de unión al ligando)88 (Fig. 5). El receptor de hormonas tiroideas luego de su unión a T3, se une con secuencias específicas del ADN llamados TRE (elementos respondedores a las hormonas tiroideas) usualmente localizados cerca del sitio de inicio de la transcripción de los genes regulados por la hormona (Fig. 1). El  receptor  forma  un  heterodímero  con  el  receptor de ácido retinoico (RXR) y a su vez el complejo se une al TRE. Las proteínas coactiva-doras  pueden mediar los efectos transcripcionales del receptor, al actuar sobre el complejo de iniciación de la transcripción formado por el TFIIB (factor de transcripción IIB), el TBP (proteína de unión a la TATA box)  y la ARN polimerasa, asociados al promotor TATA box (Fig. 1). La activación ocurre por la unión de la T3  al dominio LBD, produciendo finalmente la modulación de la transcripción del gen efector. La acción final puede ser de activación o represión de la transcripción.  Se identificaron correpresores (NcoR y SMRT) y coactivadores (SRC-1, TIF2, RIP 140, p/CIP y RAC3/ACTR/TRAM-1/AIB1) celulares, el área de activación reside en la región carboxilo terminal del dominio LBD, conocido como AF-2 (función de activación 2)88.  Existen dos genes que codifican a los  receptores de hormonas tiroideas, el gen TRa  (receptor de hormonas tiroideas a) que mapea en el cromosoma 17 y el gen TRb (receptor de hormonas tiroideas b)   en el cromosoma 3, cada uno de estos genes  originan varias isoformas del receptor86-89.  La RTH está asociada a mutaciones en el gen TRb en forma autosómica dominante, por el contrario ninguna mutación pudo ser identificada en el gen TRa. El gen TRb comprende 370 kilobases, las secuencias codificantes están repartidas en 10 exones  y  genera dos ARNm diferentes, los receptores TRb1 y TRb2. Los mensajeros presentan una compleja estructura. El ARNm del TRb1 tiene 1698 nucleótidos, está integrado por los 10 exones del gen  y  codifica una proteína de 461 aminoácidos86-89. Las mutaciones más frecuentes originan substitución de un aminoácido90-105 (Fig. 5). Se ha publicado una familia con deleción completa de la secuencia codificante del gen TRb86. La mayoría de las mutaciones se localizan en el dominio LBD90-106. Una observación reciente muestra un caso de RTH  asociada a una deleción de 8 bases en el exón 10 (1297-1304delGCCTGCCA)106.

Fig. 5.– Representación esquemática de la organización estructural del gen del receptor β de hormonas tiroideas y de su proteína correspondiente.
Se indican los dominios funcionales de la proteína y las principales mutaciones inactivantes identificadas en los exones 9, 10 y en la región AF-2. DBD: dominio de unión al ADN, LBD: dominio de unión al ligando, AF-2: función de activación 2.

      En conclusión, el hipotiroidismo congénito, con o sin bocio, el hipertiroidismo no autoinmune por adenoma o hiperplasia y la resistencia a hormonas tiroideas son ejemplos de enfermedades genéticas donde el componente molecular y sus respectivas mutaciones fueron identificados en la última década. La tiroides constituye un modelo ideal para estudios genéticos moleculares básicos porque en la misma se combinan genes del más variado origen  que expresan proteínas de la más variada naturaleza, lo cual permite extrapolar los hallazgos a otros campos de la genética. La obtención de nuevas herramientas diagnósticas permitirán la detección de portadores de mutaciones en los genes específicos, los cuales resultan asintomáticos para los estudios clínicos o bioquímicos clásicos de estas enfermedades, y de esta manera establecer medidas preventivas que puedan disminuir el desarrollo de la enfermedad, o con un asesoramiento genético adecuado, su  expansión.

Agradecimientos: C.M. Rivolta y H.M. Targovnik son miembros de la Carrera del Investigador Científico y Tecnológico del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de la República Argentina (CONICET).
      C.M. Moya es Becario Doctoral de la Universidad de Buenos Aires. S.A. Esperante es Becario Doctoral de la  ANPCyT-FONCyT. El presente trabajo de revisión fue realizado por los aportes de los siguientes subsidios: Universidad  de  Buenos Aires  (B 057/2004) y ANPCyT-FONCyT (05-08838/ PICT 2000/2001).

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Recibido: 21-09-2004
Aceptado: 18-04-2005