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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.65 n.4 Buenos Aires jul./ago. 2005

 

Tratamiento antirretroviral en pacientes con sida y micobacteriosis

Marcelo E. Corti1, Domingo J. Palmero2

1División B, HIV/sida y 2División Tisioneumonología, Hospital de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz, Buenos Aires

Dirección Postal: Dr. Domingo Palmero, Nicolás Videla 559, 1424 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4432-6569. E-mail: djpalmero@intramed.net

Resumen
La tuberculosis y otras micobacteriosis constituyen asociaciones o coinfecciones frecuentes en pacientes con sida y se asocian con una elevada mortalidad. En esta revisión se actualizan los tratamientos de las principales enfermedades micobacterianas asociadas al sida (tuberculosis y micobacteriosis por Mycobacterium avium), con especial énfasis en las interacciones farmacológicas entre antimicobacterianos, principalmente rifampicina y claritromicina, y fármacos antirretrovirales. Se analizan los esquemas de tratamiento, su duración, la quimioprofilaxis primaria y secundaria y el momento óptimo de iniciación del tratamiento antirretroviral. Finalmente se describe el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune y su tratamiento.

Palabras clave: tuberculosis, enfermedades micobacterianas, sida, tratamiento antirretroviral

Abstract
Anti-retroviral treatment in patients with AIDS and mycobacterial diseases. Tuberculosis and other mycobacterial diseases are frequent coinfections in AIDS patients with an increased related mortality. In this review we have updated the treatment of the main mycobacterial diseases (tuberculosis and Mycobacterium avium disease), under the scope of pharmacological interactions between antimycobacterial drugs, specially rifampicin and clarithromycin, and anti-retroviral drugs. Antimycobacterial treatment schemes, their duration, primary and secondary chemoprophylaxis and the optimal time to start the anti-retroviral therapy are analized. Finally, the immnune reconstitution inflammatory syndrome and its treatment are discussed.

Key words: tuberculosis, mycobacterial diseases, aids, anti-retroviral therapy

 

ABREVIATURAS

ABC:    área bajo la curva
BAAR: bacilos ácido alcohol resistentes
CDC:    centros de control de enfermedades
d4T:     estavudina
ddC:     zalcitabina
ddI:      didanosina
DOTS: tratamiento acortado directamente observado.
EFV:    efavirenz
EMB:    etambutol
FAL:     fosfatasa alcalina
HIV:     virus de la inmunodeficiencia humana
INH:     isoniacida
IO:       infecciones oportunistas
IP:       inhibidores de proteasa
ITRN:   inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos
ITRNN: inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos.
MA:      micobacterias ambientales
MAC:    Mycobacterium avium complex
NVP:    nevirapina
PCR:    reacción en cadena de la polimerasa
PPD:    derivado proteico purificado
PZ:      pirazinamida
RMP:    rifampicina
Sida:    síndrome de inmunodeficiencia adquirido
SIRI:    síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
SM:      estreptomicina
SNC:    sistema nervioso central
TARGA:    terapéutica antirretroviral de gran actividad
TBC:    tuberculosis
TMS:    trimetoprima-sulfametoxazol

Tuberculosis

La tuberculosis (TBC) es aún hoy la principal enfermedad infecciosa producida por un solo agente etiológico en todo el mundo, con aproximadamente 90 millones de casos nuevos entre 1990 y 1999. Además es responsable del 6% de todas las muertes a nivel mundial. Se estima que aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada por el Mycobacterium tuberculosis, la mayoría residentes en países en vías de desarrollo1. A pesar de los importantes logros conseguidos en las últimas dos décadas, la coinfección HIV/TBC presenta desafíos especiales diagnósticos y terapéuticos para el médico general. La TBC contribuye a la progresión de la enfermedad por HIV y la carga viral plasmática elevada es un hallazgo frecuente en pacientes con TBC activa.   
     Durante el curso de la infección por HIV existe un riesgo incrementado de desarrollo de TBC, estimado en 5% a 15% por año (en comparación con 5% a 10% durante la vida en HIV negativos). Más de un 60% de los pacientes HIV positivos con PPD > 5 mm desarrollarán TBC a lo largo de su vida en comparación con sólo un 10% de los PPD+ pero no infectados por el retrovirus. La mortalidad por TBC también se incrementa en los pacientes con sida; tanto la morbilidad como la mortalidad por TBC se redujo sustancialmente en pacientes con acceso a la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA)2, 3.
     Estudios argentinos de la década pasada mostraron una proporción de TBC superior al 90% en los aislamientos de micobacterias procedentes de pacientes con HIV/sida4. La red de TBC de la ciudad de Buenos Aires registró en 2004 un 7% de pacientes con TBC coinfectados por HIV; la mortalidad entre estos casos fue del 34.1%5. A su vez, se ha notificado en la Argentina una proporción de HIV/sida del 15% en los pacientes fallecidos por TBC6.
     El desarrollo de TBC en pacientes con sida es habitualmente la consecuencia de la reactivación de un foco latente, en estadios avanzados de la inmunodeficiencia a la que conlleva la infección por el retrovirus (reactiva-ción endógena). Sin embargo, también puede presentarse por reinfección exógena.

Cuadro clínico

La presentación clínica difiere según el grado de inmuno-deficiencia pero debe tenerse en cuenta que la TBC puede ocurrir ya en estadios tempranos de la infección por HIV. En pacientes con recuentos de linfocitos T CD4+ > de 200 /µl el cuadro clínico no difiere del de los inmuno-competentes, y el patrón radiológico suele mostrar lesiones pulmonares apicales con infiltrados cavitados o pleuropulmonares. En cambio, a medida que se profundiza la inmunodeficiencia, se observan presentaciones pulmonares atípicas con compromiso de lóbulos inferiores, infiltrados difusos, formas neumónicas, siembras miliares, linfadenopatías hiliares o mediastinales7, 8. Además, debe recordarse que en hasta un 10% de los casos, la radiografía de tórax puede ser normal y la baciloscopia directa de esputo positiva2.
     Las formas extrapulmonares o diseminadas con compromiso del SNC (cerebro, médula y meninges), médula ósea, hígado, bazo, vértebras y riñones, se presentan en pacientes con enfermedad HIV/sida avanzada y profunda inmunodepresión. La TBC abdominal es un hallazgo frecuente en pacientes con sida; se caracteriza por lesiones viscerales fácilmente identificables con la ecografía y linfadenopatías abdominales con necrosis. La neurotuberculosis es una localización común de la TBC diseminada en pacientes con sida, con mayor frecuencia en éstos de tuberculomas y abscesos cerebrales9 .
     Finalmente, en ocasiones, la existencia de fiebre prolongada sin un foco aparente y sin resultados positivos en los estudios microbiológicos puede ser una indicación de tratamiento empírico para TBC10.

Diagnóstico

La microscopia de muestras de esputo para detectar bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR) constituye la herramienta diagnóstica más sencilla, económica y ampliamente disponible. El examen directo de esputo es positivo en 45% a 60% de casos. La positividad del examen directo se correlaciona directamente con la existencia de cavitación pulmonar. El diagnóstico se confirma por el desarrollo del M. tuberculosis en los cultivos de esputo y otros fluidos corporales o muestras de tejidos. La sensibilidad del cultivo de esputo es mayor que la del examen directo, alcanzando al 81% con una especificidad mayor del 98%, que llega a ser prácticamente del 100% cuando se hacen pruebas de identificación de las micobacterias2. Igual que en el caso de los exámenes directos, el rendimiento de los cultivos está influido por el patrón radiológico pulmonar y por la magnitud de la población bacteriana en las lesiones, ya que alcanza el 96% en pacientes con cavidades en comparación con el 70% de aquellos con infiltrados focales. El sistema BACTEC permite acortar el tiempo para detectar el desarrollo del bacilo en los cultivos a menos de 2 semanas, en comparación con los 30-60 días de los medios sólidos. Las bacilemias son comunes y por esta razón los hemocultivos pueden ser positivos3, 7; un estudio argentino de 1995 informó una proporción del 21.2% de positividad4; en la actualidad, dicha proporción de aislamientos ha disminuido al 6%11. Los materiales obtenidos por fibrobroncoscopia y lavado broncoalveolar permiten el diagnóstico en casi el 70% de casos.
     La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la identificación del ADN del M. tuberculosis tiene una sensibilidad variable (60% a 95%) con respecto al cultivo, y alto costo12.

Tratamiento

La mayoría de los pacientes con enfermedad HIV/sida y TBC tienen una marcada inmunodepresión y cargas virales plasmáticas elevadas. La eficacia de la TARGA para revertir la inmunodeficiencia a la que conduce el HIV ha mejorado el pronóstico de los pacientes con sida y TBC. Sin embargo, el uso de TARGA en estos pacientes se ve limitada por la superposición de efectos tóxicos, las interacciones farmacológicas, la mala absorción de las drogas y las reacciones paradojales al tratamiento, en lo que se ha denominado síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI). La mayor tasa de recaídas en personas con HIV/TBC se produce por las interacciones farmacológicas, la monorresistencia a la rifampicina (RMP), que es más frecuente en los HIV+, y la mala absorción de los fármacos utilizados.
     La RMP es un potente inductor del sistema citocromo P-450 hepático CYP3A por lo que puede interactuar con los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN). Esto se asocia con supresión incompleta de la replicación viral y aparición de mutantes resistentes del HIV. De esta manera, las 2 preguntas que se debe plantear el médico infectólogo son: a) cuándo iniciar la TARGA y b) qué esquema antirretroviral utilizar.
     En este aspecto, el tratamiento de la TBC es prioritario. Si bien algunos autores obtuvieron buenos resultados con regímenes de 6 meses de duración, otros han demostrado una mayor tasa de recaídas13, 14,  lo que aconseja prolongar la terapia a 9 a 12 meses o por 4 meses a partir de obtener el primer cultivo de esputo negativo15. Las recomendaciones más recientes de los Centros de Control de Enfermedades y Prevención de los EE.UU. (CDC) señalan que en pacientes con TBC, HIV positivos, con bacilos sensibles a las drogas antituber-culosas mayores, un esquema de 6 meses de duración en TBC pulmonar tiene una eficacia similar a la obtenida en sujetos HIV negativos15. Para algunas formas extra-torácicas, especialmente la TBC meníngea, miliar u ósea, es conveniente extender el tratamiento por 9 a 12 meses15, 17.
     En la preparación del esquema de tratamiento antituberculoso debe tenerse en cuenta que las drogas varían en su capacidad bactericida frente al M. tuberculosis y en la prevención de la emergencia de cepas multirresistentes. La isoniacida (INH) es la droga bacte-ricida más potente, destruyendo al 90% de los bacilos dentro de los 7 días de iniciado el tratamiento, por su actividad sobre los bacilos metabólicamente activos17. La RMP es también bactericida con un potente efecto esterilizante en las secreciones y fluidos biológicos lo que evita la aparición de mutantes resistentes.
     La pirazinamida (PZ), también bactericida, muestra su mejor efecto en los bacilos que se encuentran en el interior de los macrófagos y en medio ácido. Etambutol (EMB) y estreptomicina (SM) aparecen como menos potentes y a las dosis habituales son bacteriostáticas. Estas dos últimas son menos efectivas para prevenir la aparición de resistencia a INH y RMP.
     INH, RMP y PZ adicionadas de EMB o SM constituyen el tratamiento inicial de los pacientes con sida y TBC14. El principal obstáculo en el control de los pacientes con TBC asociada al sida radica en la falta de adherencia al tratamiento. La adherencia puede mejorarse con la aplicación del tratamiento directamente observado (DOTS), y controlarse mediante la medición de los niveles plasmáticos de las drogas antituberculosas y, en forma sencilla por la detección de hiperuricemia en pacientes bajo tratamiento con PZ y de orinas rojizas en aquellos que reciben RMP.
     Las clínicas o dispensarios de atención de pacientes con TBC son excelentes lugares para la pesquisa de infección por HIV; asimismo, la utilización del DOTS para el tratamiento antibacilar, permitiría iniciar con la misma modalidad la TARGA, dado que existen esquemas que pueden administrarse en una única toma diaria18.
     La no utilización de RMP en el esquema terapéutico por resistencia a la misma o por necesidad de utilizar IP obliga a prolongar la duración del tratamiento antituber-culoso a 18 meses, con incremento de la mortalidad en comparación con los regímenes que incluyen esta droga17, 19, 20.
     La aparición de efectos adversos asociados con las drogas antituberculosas ocurre precozmente y, en general, dentro de los 2 primeros meses de terapia. Los fenómenos de intolerancia más comunes se relacionan con la RMP y se presentan en aproximadamente 10% de los casos, seguida por la INH con 3% a 6% y mucho menos con EMB y PZ19. Los efectos adversos más frecuentes incluyen exantemas, trastornos digestivos y toxicidad hepática, especialmente en sujetos coinfectados por los virus de hepatitis B y/o C. Con frecuencia estos fenómenos colaterales obligan a la interrupción del tratamiento o al cambio del esquema terapéutico21.

Quimioprofilaxis en TBC/HIV

El denominado en la actualidad “tratamiento de la infección latente por TBC en personas HIV positivas”, en quienes se ha comunicado la aparición de 35-162 casos de TB/1000 personas/año, consiste en la administración en dosis habituales de INH durante 9 meses o en su defecto RMP por 4 meses. El esquema de RMP-PZ durante dos meses ha dejado de usarse por su hepatotoxicidad. El tratamiento de la infección latente por TBC previene las reactivaciones endógenas en pacientes HIV positivos con intradermorreacción positiva al PPD 2 UT (tomándose como positivos los nódulos iguales o mayores a 5 mm)22.
     La INH no presenta interacciones con fármacos antirretrovirales; en caso de utilizarse RMP (intolerancia, toxicidad o fuente de infección resistente a INH) no pueden administrarse conjuntamente IP.

Tratamiento antirretroviral en pacientes con sida y TBC

En este punto, lo primero que debe tener en cuenta el médico tratante es que algunos efectos adversos, como la polineuropatía periférica asociada con la INH, pueden verse potenciados por el uso de la TARGA  incluyendo estavudina (d4T), didanosina (ddI) o zalcitabina (ddC) y la hepatotoxicidad relacionada con la INH, RMP y PZ puede favorecerse con el uso de IP o ITRNN.
     El momento óptimo para el inicio de la TARGA en pacientes con sida y TBC activa no está bien determinado. En pacientes con alto riesgo de progresión de la enfermedad HIV/sida o en aquellos con formas extrapul-monares de TBC o recuentos de CD4+ de < de 200/µl se recomienda iniciar la TARGA al mes de iniciado el tratamiento antituberculoso. En cambio, en aquellos que desarrollan la TBC con recuentos de CD4+ de entre 200 y 350/µl, el inicio de la TARGA podrá postergarse hasta 2 meses luego del inicio de la terapia antituberculosa2.
     Si bien la TARGA mejoró notablemente el pronóstico de los pacientes con TBC y sida, ha complicado el tratamiento de la TBC. Este hecho se debe a que tanto los IP como los ITRNN exhiben importantes interacciones con la RMP23, 24. Estas interacciones farmacológicas surgen fundamentalmente de modificaciones del metabolismo de las drogas antirretrovirales y de la RMP en relación con la inhibición o inducción del sistema enzimático citocromo P450 hepático (específicamente la isoenzima CYP 3A4) e intestinal y de la p-glicoproteína. Las enzimas del sistema citocromo P450 son hemoproteínas de membrana que se encuentran en el hígado e intestino y cuya función es la de metabolizar sustancias exógenas y endógenas. La P-glicoproteína depende del ATP para ejercer su función de bomba de eflujo de drogas presente, en el hígado25 .
     La RMP induce la actividad del sistema citocromo P450 y de esta manera reduce las concentraciones plasmáticas de los IP (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfi-navir, amprenavir y atazanavir) y de los ITRNN (efavirenz y nevirapina) hasta niveles subterapéuticos26, 27, 28. Esto se asocia con incompleta supresión de la replicación viral y aparición de mutantes del HIV resistentes. Por esta razón, la administración concomitante de RMP con estas drogas antirretrovirales obliga a modificar las dosis de IP o ITRNN. Por ejemplo, RMP reduce los niveles plasmáticos de efavirenz (EFV) en un 13% a 37%, por lo que conviene incrementar la dosis de éste a 800 mg/diarios28. Se prefiere EFV a nevirapina (NVP) para evitar la suma de hepatoxicidad entre esta última y los fármacos antituberculosos.
     En relación con los IP, si el paciente se encuentra recibiendo RMP se ha sugerido, aunque sin estudios aleatorizados que avalen esta indicación, implementar un esquema que incluya lopinavir/ritonavir en dosis de 400 mg cada uno dos veces al día29, 30. Ninguno de los otros IP debe usarse si el paciente está recibiendo RMP ya que ésta reduce los niveles de todos aquellos en más de un 75%13, 24 .
     En contraste con lo que ocurre con los IP y los ITRNN, otras clases de antirretrovirales disponibles, como los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de los nucleósidos (ITRN) (zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina y abacavir), el análogo nucleo-tídico tenofovir y los inhibidores de fusión (enfuvirtide) no son metabolizados a través del sistema citocromo P450 y por lo tanto pueden usarse en forma concomitante con la RMP sin necesidad de modificar las dosis1,2,24. Las interacciones entre antirretrovirales y rifampicina son esquematizadas en la Tabla 1.

TABLA 1.– Interacciones terapéuticamente significativas de rifampicina y claritromicina con fármacos antirretrovirales 17, 21-27

     En la práctica clínica, el uso de IP en esquemas de terapia antirretroviral debe ser evitado en pacientes bajo tratamiento antituberculoso con RMP. Si el paciente debe recibir IP es recomendable utilizar rifabutina (no disponible en la Argentina) en lugar de RMP.
     Otra alternativa terapéutica al uso de EFV está dada por la combinación de 3 ITRN del tipo de zidovudina, lamivudina y abacavir. Esta combinación tiene la ventaja de no presentar interacciones farmacológicas con RMP y reducir notablemente el número de comprimidos diarios que debe ingerir el paciente, aunque la eficacia antirretroviral de este tipo de regímenes es menor que aquellos que incluyen IP o ITRNN2, 20, 31.

Micobacterias ambientales

Las infecciones diseminadas por micobacterias ambientales (MA), también denominadas micobacterias atípicas o no tuberculosas, en especial por el complejo Myco-bacterium avium (MAC), son una complicación frecuente en pacientes con enfermedad HIV/sida avanzada y recuentos de linfocitos T CD4+ de < de 50/µl32. Por su momento de aparición en relación con la historia natural de la enfermedad debida al retrovirus, las infecciones por MAC son un predictor importante e independiente de mortalidad en los pacientes con sida33. Antes del uso difundido de la TARGA, la supervivencia de los pacientes con infección diseminada por MAC no superaba los 3 a 4 meses a partir del diagnóstico34, 35.
     El desarrollo de tratamientos basados en la combinación de 3 o 4 antibióticos permitió obtener mejores respuestas terapéuticas y prolongar la supervivencia de estos pacientes36, 37. De forma adicional, el empleo de quimioprofilaxis redujo la incidencia de esta infección. Finalmente, a partir del año 1996, la TARGA disminuyó sustancialmente la incidencia de infección diseminada por MAC y otras MA, del mismo modo que ocurrió con otras infecciones oportunistas (IO). De esta manera, en países desarrollados, la incidencia de infección por MAC se redujo de 16% antes de 1996 a 4% luego de esa fecha38.
     Sin embargo, el riesgo de esta complicación permanece intacto en pacientes que desconocen su condición de seropositivos para HIV, en aquellos que no tienen acceso a la TARGA, no muestran adherencia a la terapia, presentan fenómenos de intolerancia o no alcanzan a presentar reconstitución inmunológica.

Por este motivo, los internistas e infectólogos deben conocer las manifestaciones clínicas, el tratamiento y la profilaxis de estas complicaciones graves que incremen-tan notablemente la morbimortalidad de los pacientes con sida.

Cuadro clínico

La forma habitual de presentación de la enfermedad diseminada por MAC incluye fiebre (a veces bajo la forma de síndrome febril sin foco aparente)39, pérdida de peso (> 10%), sudoración nocturna, astenia, dolor abdominal y diarrea. En el examen físico es común la presencia de poliadenopatías y hepatoesplenomegalia. Los exámenes de laboratorio evidencian anemia, leucopenia y trombocitopenia, con elevación de la fosfatasa alcalina (FAL) en el hepatograma. Todas estas manifestaciones clínicas y alteraciones bioquímicas son inespecíficas y pueden presentarse en otras IO y neoplasias frecuentes en pacientes con sida.
     A pesar que la forma de presentación de la enfermedad diseminada por MAC simula a la TBC, diversos elementos clínicos pueden permitir orientar el diagnóstico diferencial entre ambas entidades: los sudores nocturnos, las adenopatías periféricas, la baciloscopia positiva en esputo y el compromiso pulmonar en la radiografía de tórax, hablan a favor de la TBC. En cambio, la hepato-esplenomegalia, la elevación de la FAL en el hepato-grama y la leucopenia son más comunes en la enfermedad por MAC.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad diseminada por MAC se confirma por su desarrollo en materiales obtenidos de sitios estériles, habitualmente hemocultivos. El hallazgo en heces o esputo puede significar colonización y no necesariamente enfermedad 35. La detección de BAAR en muestras de biopsias de médula ósea o hígado en un paciente con cuadro clínico compatible es muy sugerente de infección por MAC40, 41, que es confirmada por la identificación de esta micobacteria.

Tratamiento

Debe asociar 3 o 4 drogas, siendo la claritromicina (1000 mg/día) el principal componente de cualquier esquema de tratamiento. La azitromicina no ha demostrado ser superior a la claritromicina. De elegirse azitromicina, la dosis es de 500 mg/día. Debe tenerse en cuenta que claritromicina incrementa los niveles plasmáticos de rifabutina y rifampicina en 25% y éstas reducen las concentraciones de claritromicina en 50%. Por lo tanto es conveniente no asociarlas42
    Sugerimos como un régimen adecuado para el tratamiento de la micobacteriosis por MAC la asociación de claritromicina, EMB y una fluoroquinolona (ciprofloxacina 1000-1500 mg/día, levofloxacina 500 a 750 mg/día o moxifloxacina 400 mg/día), adicionados de un amino-glucósido (amikacina 15 mg/kg/día). La rifabutina ha demostrado ser una droga de utilidad en el tratamiento combinado del MAC, pero no está disponible en la Argentina.
     Existen interacciones medicamentosas entre antirre-trovirales y claritromicina, especialmente con atazanavir y ritonavir, que son expuestas en la Tabla 1.
     El tratamiento podrá interrumpirse luego de un año con cultivos reiteradamente negativos, en un paciente asintomático. Se efectuará profilaxis secundaria hasta alcanzar niveles de linfocitos T CD4+ por encima de 100/µl durante 3 a 6 meses 42.
     Los esquemas terapéuticos para otras MA se exponen en la Tabla 2 43.

TABLA 2.– Tratamiento de micobacteriosis humanas no tuberculosas* 41

Profilaxis primaria

Antes de la introducción de los esquemas efectivos de profilaxis, más de un 40% de los pacientes infectados por HIV de los países desarrollados con baja incidencia de TBC presentaban infección diseminada por MAC dentro de los 2 años del diagnóstico de sida. Aquellos con recuentos de linfocitos T CD4+ inferiores a 50/µl tienen alto riesgo de desarrollar infecciones graves por MA, especialmente MAC, y deben recibir quimioprofilaxis44 .
     La rifabutina, una rifamicina semisintética, fue la primera droga reconocida para la prevención de la enfermedad por MAC. A dosis de 300 mg/día reduce significa-tivamente el riesgo de bacteriemia por este patógeno45. Sin embargo, su alto costo, el hecho que no se encuentre disponible en la Argentina y otros países del mundo, la necesidad de dosis diarias, las interacciones farmacoló-gicas con otras drogas utilizadas en estos pacientes y la posibilidad de desarrollar resistencia cruzada con la RMP, ha llevado a la búsqueda de alternativas de profilaxis.
     En este aspecto, los antibióticos macrólidos azitro-micina y claritromicina son los que muestran mejores resultados. Azitromicina es un azálido que combina bajos niveles séricos con buena concentración en macró-fagos, las células primariamente infectadas por MAC. Tiene una larga vida media tisular que permite su administración en una única dosis semanal de 1.200 mg o 500 mg/día46, 47.
     Claritromicina también ha demostrado eficacia en diversos estudios clínicos. A la dosis de 500 mg 2 veces por día o 1 000 mg de la formulación de liberación prolongada, reduce sustancialmente el riesgo de bacteriemia por MAC46, 48.

Interrupción de la profilaxis primaria

Igual que ocurre con otras IO, la profilaxis primaria contra MAC puede interrumpirse cuando el nivel de linfocitos T CD4+ supera los 100/µl durante más de 3 a 6 meses en respuesta a la TARGA. El mismo esquema utilizado deberá reimplantarse en el caso de que los niveles de CD4+ vuelvan a caer por debajo de 100/µl44, 48.

Tratamiento antirretroviral

Para la implementación de la TARGA en pacientes bajo tratamiento para MAC deberá tenerse en cuenta en primer lugar que el nivel de claritromicina se incrementa en más del 50% cuando se administra junto con ritonavir, saquinavir, lopinavir/ritonavir, indinavir o atazanavir. En el caso de este último deberá reducirse la dosis de claritromicina a la mitad (ver Tabla 1).
     En cambio, el nivel plasmático de claritromicina se reduce en un 30% con el uso concomitante de ITRNN, NVP o EFV. En estos casos deberá controlarse la eficacia clínica de la dosis habitual o utilizarse azitromicina24.
     En caso de disponer de rifabutina, la dosis debe reducirse a la mitad en pacientes bajo tratamiento con indinavir, nelfinavir y fosamprenavir y a 1/4 (150 mg día por medio) en caso de uso de ritonavir o lopinavir/ritonavir24, 42.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) en pacientes bajo TARGA y con enfermedad micobacteriana

El inicio de la TARGA en pacientes con infección por HIV suele acompañarse de un incremento en los valores de linfocitos T CD4+ y de una reconstitución inmu-nológica parcial. El SIRI asociado con la TARGA en pacientes con antecedentes de TBC o infección por MAC suele presentarse entre 1 y 3 meses después del inicio de la TARGA bajo la forma de una adenitis mediastinal, periaórtica, mesentérica o periférica, en especial de localización supraclavicular acompañada de fiebre y leucocitosis. También se ha descrito esta respuesta bajo la forma de una pleuresía con derrame y granulomas tuberculoides en la biopsia pleural. Con menor frecuencia, este síndrome aparece bajo la forma de abscesos subcutáneos, miositis, bursitis, nódulos cutáneos y osteomielitis49, 50.
     En 5 casos publicados en la literatura, los pacientes estaban bajo TARGA incluyendo 2 ITRN más 1 ITRNN (EFV en todos los casos) y se encontraban con buena respuesta inmunológica (mediana de incremento de CD4+ 120/µl) y virológica (mediana de carga viral en plasma 200 copias /ml)49.
     La incidencia de SIRI en pacientes bajo TARGA y terapia antimicobacteriana es poco conocida. Olalla y colaboradores50 observaron 9 episodios de respuesta paradojal en 33 pacientes HIV positivos con enfermedad por micobacterias bajo TARGA. Ocho tenían diagnóstico de TBC y 1 de enfermedad diseminada por MAC y la incidencia en esta serie fue del 27%. La incidencia anual de respuesta paradojal durante los dos primeros años de este estudio fue de 20% y se incrementó al 50% en el tercer año de seguimiento. Kumarasamy y col.51 observaron SIRI en 11 pacientes de 144 sujetos con TBC y sida dentro de los 6 meses de iniciada la TARGA. Los autores señalan una incidencia de 15.2 casos/100 pacientes/año.
     El tratamiento del SIRI se basa en el mantenimiento de la terapia específica y de la TARGA, más el agregado de antiinflamatorios no esteroideos. Si las manifestaciones persisten puede agregarse prednisona a la dosis de 20 a 40 mg/día durante 4 a 8 semanas. Eventualmente puede requerirse el drenaje quirúrgico de las lesiones focales.

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Recibido: 18-04-2005
Aceptado: 12-07-2005