Microangiopatia trombótica en adultos

Gonzalo J. Barrientos, Hernán Michelángelo

Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Gonzalo J. Barrientos, Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano, Gascón 450, 1181 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4958-4454. E-mail: gonzalo.barrientos@hospitalitaliano.org.ar

Resumen
Las microangiopatías trombóticas (MAT)  incluyen la púrpura trombótica  trombocitopénica (PTT), el síndrome urémico hemolítico (SUH) y las microangiopatías del embarazo. Se describen ocho pacientes adultos con cuadros de microangiopatía trombótica, que fueron atendidos en el Hospital Italiano de Buenos Aires entre 2003 y 2004. El promedio de edad fue de 40 años, con igual proporción de hombres y mujeres. En cuatro de los ocho pacientes descriptos el diagnóstico se realizó al ingreso. Cuatro pacientes evolucionaron con características de SUH, tres como PTT y uno como MAT del embarazo. Todos los pacientes presentaron trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática. La insuficiencia renal fue la tercera característica más frecuente. Aquellos con diagnóstico de PTT presentaron los cuadros de mayor gravedad. Todos los pacientes fueron tratados con plasmaféresis. El tratamiento inmunosupresor también fue utilizado. Cuatro pacientes se recuperaron completamente, 2 fallecieron, 1 permanece con insuficiencia renal crónica con requerimiento de hemodiálisis y 1 fue colectomizado. Las MAT son desórdenes oclusivos de la microcirculación, con repercusión sistémica y/o renal. Existe superposición de los cuadros de PTT/SUH, y éstos pueden ser idiopáticos o secundarios. La importancia de un diagnóstico y tratamiento precoz radica en su elevada morbimortalidad. Entre los diagnósticos diferenciales figuran la sepsis, las enfermedades oncológicas, las vasculitis sistémicas, la eclampsia y otros. La infusión del plasma y principalmente la plasmaféresis son los tratamientos fundamentales. Aún se requiere mejorar el manejo y la evolución de estos síndromes, dada la elevada morbimortalidad que conllevan.

Palabras clave: Púrpura trombótica trombocitopénica, Síndrome urémico hemolítico, Anemia hemolítica

Abstract 
Thrombotic microangiopathy in adults. Thrombotic microangiopathic hemolytic anemias include thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), hemolytic uremic syndrome (HUS) and  pregnancy associated thrombotic microangiopathy (TMA). Eight adult patients (four males and four females) with TMA who were treated between 2003 and 2004 at the Hospital Italiano de Buenos Aires were reviewed. The average age was 40. Clinical diagnosis of TMA was made on admission in four patients. During their stay in hospital, 4 patients developed HUS characteristics, three as TTP and one presented pregnancy associated TMA. All of them revealed thrombocytopenia and microangiophatic hemolytic anemia. Renal impairment was the third most frequent characteristic at presentation. The patients with TTP revealed the most severe condition.  All patients received daily plasma exchange. Immunosuppressants  were also used. Four patients recovered completely, 2 passed away, one remains with renal impairment and requires hemodialysis, and  a colectomy was performed on one of them. The TMA syndromes are occlusive disorders associated to platelet microvascular thrombi. Systemic and renal circulations are primarily affected. TTP/HUS might represent an overlapping spectrum of idiopathic or secondary disease. Prompt recognition and treatment are vital, because high mortality occurs due to these disorders.  Among the differential diagnosis of TMA we can refer to sepsis, neoplasms, systemic vasculitis, eclampsia and others. The mainstay  treatments are daily plasma exchange and infusion with fresh frozen plasma. Improving the management of these diseases is required considering their high morbidity and mortality.

Key words: Thrombotic thrombocytopenic purpura, Hemolytic uremic syndrome, Hemolytic anemia

La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) fue descripta por primera vez en 1924 por Moschowitz¹. La clásica péntada diagnóstica -plaquetopenia, anemia hemolítica microangiopática, signos neurológicos fluctuantes, insuficiencia renal y fiebre- ha sido reconocida durante años. Sin embargo, muchos otros síndromes  han sido caracterizados por su semejanza. Estos incluyen el síndrome urémico hemolítico (SUH), y el síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, plaquetopenia) entre otros. Actualmente se tiene el concepto de que estos síndromes representan una superposición dentro del espectro de la enfermedad, aunque con mecanismos fisiopatológicos diferentes.
Se describen ocho pacientes que fueron tratados en el Hospital Italiano de Buenos Aires con diagnóstico de microangiopatía trombótica (MAT), entre agosto de 2003 y diciembre de 2004.

Materiales y métodos

Se revisaron  en forma retrospectiva las historias clínicas de ocho pacientes que fueron atendidos por los servicios de Clínica Médica, Terapia Intensiva, Nefrología y Ginecología de nuestro hospital, con diagnóstico de MAT al ingreso o durante una internación por otro motivo.

Resultados

La presentación clínica y evolución de cada paciente fue la siguiente: (1) un hombre de 37 años de edad, sin antecedentes de relevancia, ingresó por vómitos, fiebre e ictericia de 24 horas de evolución. Presentaba insuficiencia renal aguda, plaquetopenia, anemia hemolítica y aumento de lactatodeshidrogenasa (LDH). Con diagnóstico de microangiopatía trombótica, comenzó tratamiento y evolucionó en forma tórpida con graves manifestaciones neurológicas, recuperándose completamente al alta; (2) un hombre de 62 años con antecedentes de hi-pertensión arterial y enfermedad coronaria que ingresó con diagnóstico de neumonía aguda de la comunidad (NAC), evolucionó en forma desfavorable con escasa respuesta al tratamiento antibiótico. Once días después del ingreso presentó insuficiencia renal aguda, plaqueto-penia, MAT y aumento de LDH. Respondió favorablemente al tratamiento con recuperación completa. Se confirmó por biopsia renal el diagnóstico de SUH; (3) paciente masculino de 19 años de edad, cuatro días después de la ingesta de embutidos caseros en la ciudad de Junín, provincia de Buenos Aires, ingresó con un cuadro de diarrea, dolor abdominal e ictericia. Presentaba anemia hemolítica, plaquetopenia moderada e insuficiencia renal aguda (IRA). Comenzó plasmaféresis con buena evolución y recuperación completa. Se confirmó la verotoxina tipo II de Escherichia coli O157:H7 en la materia fecal con diagnóstico de SUH epidémico; (4) un hombre de 19 años de edad derivado de la provincia de Entre Ríos con un cuadro de vómitos y dolor abdominal acompañados de insuficiencia renal, plaquetopenia y anemia hemolítica. Presentó grave compromiso del sistema nervioso central durante la internación, confirmándose por biopsia renal el diagnóstico de PTT/SUH. Permanece en hemodiálisis trisemanal al día de la fecha, un familiar de segundo grado sufrió un cuadro similar durante la niñez; (5) mujer de 48 años de edad con antecedentes de transplante renopancreático y diabetes insulinodependiente, en tratamiento inmunosupresor con tacrolimus que ingresó con un cuadro de colitis isquémica y evolucionó con insuficiencia renal aguda, plaquetopenia, anemia hemolítica microangiopática y coma, sin respuesta a la plasmaféresis ni al tratamiento inmuno-supresor, falleció un mes después del ingreso; (6) mujer de 51 años con antecedentes de tabaquismo que ingresó por un cuadro de astenia, bradipsiquia, parestesias en miembros superiores y cara. Presentaba anemia hemolítica y plaquetopenia importantes. Evolucionó con signos neurológicos irreversibles y coma sin respuesta al tratamiento. Falleció veinte días después del ingreso; (7) mujer de 54 años de edad, derivada de Salto, provincia de Buenos Aires, por un cuadro de 30 días de evolución de confusión y sensorio alternante, que evolucionó con plaquetopenia, anemia hemolítica microangiopática e insuficiencia renal, interpretándose como un cuadro de PTT/SUH. Evolucionó con restitución completa y respuesta al tratamiento de plasmaféresis; (8) mujer de 31 años, cursando un embarazo de 26 semanas presentó un cuadro compatible con eclampsia grave por lo que se interrumpió el embarazo. Durante la internación presentó deterioro neurológico, insuficiencia renal aguda, plaquetopenia, anemia hemolítica e isquemia intestinal. Se recuperó en forma completa. Las Tablas 1, 2 y 3 muestran en detalle las características epidemiológicas, clínicas y de laboratorio de estos pacientes.

TABLA 1 - Características epidemiológicas y tipo de presentación de los pacientes con microangiopatía trombótica

TABLA 2. - Diagnóstico y presentación clínica de los ocho pacientes con microangiopatía trombótica

TABLA 3. - Resultados de laboratorio  al momento del diagnóstico de los pacientes con microangiopatía trombótica.

En cuanto al tratamiento, los ocho pacientes recibieron tratamiento con plasmaféresis, con importantes variaciones en los resultados entre cada uno. En 5 pacientes se inició el tratamiento dentro de las 24 horas de instalado el cuadro. En los pacientes restantes las dificultades diagnósticas (cuadros clínicos heteromorfos y de evolución tórpida) provocaron el retraso en el comienzo del tratamiento. Un paciente recibió infusión de plasma fresco congelado (PFC) entre el diagnóstico y el comienzo de la plasmaféresis, dos pacientes recibieron infusión de PFC entre diferentes sesiones de plasmaféresis (Tabla 4). Se observaron variaciones significativas en el número de intercambios, volumen de plasma extraído promedio, recuento plaquetario y nivel de LDH al finalizar la plasmaféresis en cada paciente (Tabla 5). Cinco pacientes recibieron corticoides en pulsos diarios de meprednisona 1 mg/kg durante tres días, y el mismo número de pacientes recibió ácido fólico (10 mg/día).

TABLA 4. - Tratamientos utilizados en pacientes con microangiopatía trombótica.

TABLA 5 - Características de la plasmaféresis de ocho pacientes con microangiopatía trombótica

Cuatro pacientes cumplieron con los criterios de enfermedad refractaria (recuento de plaquetas menor a 150000/mm³ y LDH elevada luego de la 7^a sesión diaria de plasmaféresis). En uno de estos pacientes se decidió realizar dos sesiones diarias de plasmaféresis. Otro recibió ciclofosfamida en dosis de 100 mg diarios por tres dias. En el tercero se tomaron ambas conductas, y en el cuarto paciente no se modificó el tratamiento (Tabla 4). Dos pacientes recayeron, el primero de ellos, 11 días después de finalizadas las primeras seis sesiones de plasmaféresis presentó convulsiones tónico clónicas. El segundo de ellos recidivó tras 3 sesiones con un cuadro de colitis isquémica que requirió realizar colectomía total y 8 sesiones más de plasmaféresis (Tablas 5 y 6).

TABLA 6.-  Enfermedad refractaria, recaídas, morbimortalidad, intercurrencias y complicaciones.

Todos los pacientes debieron ser transfundidos con concentrados de glóbulos rojos en repetidas ocasiones, 6 fueron asistidos con ventilación mecánica, 5 requirieron hemodiálisis. Otros tratamientos de sostén incluyeron las drogas inotrópicas y los antihipertensivos.
Las intercurrencias observadas en estos pacientes fueron; sepsis por catéter (1), neumonía asociada al uso del respirador (1), neumonía intrahospitalaria (2), edema agudo de pulmón hipertensivo (2), infarto agudo de miocardio (1), CID (1), colitis isquémica (1).
Cuatro pacientes retornaron a su vida habitual, 2 pacientes fallecieron con un coma irreversible en la Unidad de Terapia Intensiva (UTI), 1 paciente con SUH familiar permanece en hemodiálisis por insuficiencia renal crónica y 1 paciente debió ser colectomizado.
En promedio, la duración de la internación osciló entre 13 y 42 días. Todos estos pacientes fueron seguidos por los servicios de Clínica Médica, Terapia Intensiva, Hematología, Nefrología, Hemoterapia, Ginecología, Infectología y Psiquiatría en diferentes etapas de su enfermedad.

Discusión

Las microangiopatías trombóticas son desórdenes oclusivos microvasculares que se caracterizan por la agregación sistémica o intrarrenal de plaquetas trombocitopenia y rotura mecánica de los eritrocitos. En la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), la agregación microvascular generalizada de las plaquetas produce isquemia en distintos territorios, con predominio del cerebro. Por su lado, en el síndrome urémico hemolítico (SUH), los trombos fibrino-plaquetarios se depositan predominantemente en la circulación renal².
Es muy común que exista una superposición entre los cuadros de SUH/PTT, a excepción de las formas de SUH epidémico en niños, por tal motivo intentar una distinción entre los dos síndromes continúa siendo controvertido^{3, 4}.
Si bien existen varias etiologías y asociaciones reconocidas, incluyendo infecciones, drogas, enfermedades oncológicas, quimioterapia, transplante de órganos y embarazo, muchos de los casos de PTT y SUH son idiopáticos. Siendo la microangiopatía trombótica una entidad poco habitual, tanto el SUH como la PTT son clínicamente importantes, en función de su elevada morbilidad y mortalidad; de ahí la importancia de realizar un reconocimiento precoz y un tratamiento efectivo³.
La incidencia de la PTT en países como EE.UU. se ha estimado en aproximadamente 3.7 casos por millón de personas, y parece estar en aumento. Esto puede ser el resultado de un alerta en la conducta del médico, así como deberse también al incremento de varias condiciones predisponentes, entre ellas las infecciones por HIV, los criterios más flexibles de eligibilidad para transplantes y el amplio uso de drogas potencialmente implicadas. Diferente es el panorama cuando se evalúa la prevalencia del SUH epidémico en niños de nuestro país, donde la incidencia es del orden de 8.2 casos por cada 100.000 niños menores de 5 años, pudiendo llegar a 22 en períodos epidémicos⁵.
Los resultados actuales en la PTT y el SUH han mejorado significativamente desde el uso del intercambio de plasma (plasmaféresis); no obstante, la mortalidad permanece siendo muy alta (10 al 20%). Una significativa proporción de las muertes se produce dentro de las primeras 48 horas, lo que determina la necesidad del diagnóstico precoz de esta entidad^2-4.
Las MAT están caracterizadas por trombocitopenia, con un número habitualmente aumentado de megacario-citos en la médula ósea, fragmentación de glóbulos rojos y niveles extremadamente elevados de la enzima LDH; la gravedad de estas alteraciones es una medida directa de la extensión de la agregación plaquetaria en la microvasculatura.  La destrucción de los eritrocitos en la microcirculación es la responsable de la anemia hemolítica microangiopática; no obstante, los niveles elevados de LDH derivan en mayor medida de la isquemia y necrosis tisular que de la destrucción eritrocitaria⁵.
La combinación de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia debería acompañarse de una actitud terapéutica precoz, a la espera de certificar el cuadro, teniendo en cuenta la enorme mortalidad que genera la demora en el  diagnóstico.
Hay muchas enfermedades que pueden simular la PTT/SUH, entre ellas se encuentran la sepsis, las enfermedades oncológicas con metástasis diseminadas, las vasculitis sistémicas,  la eclampsia y otros desórdenes. Todas estas entidades pueden asociarse con microangiopatía a través de la producción de coagulación intravascular diseminada (CID). A diferencia de la PTT/SUH, en la CID las anormalidades de la coagulación marcan la diferencia, siendo la hemólisis y la trombocitopenia menos pronunciadas⁴.
La sepsis con CID debe  ser  excluida  en  los  pacientes que se presentan con fiebre, trombocitopenia y disfunción multiorgánica. En estos casos, es necesario empezar rápidamente el tratamiento antibiótico y el cuidado de soporte, hasta completar la evaluación diagnóstica. Los pacientes con eclampsia y preeclamsia pueden tener anemia hemolítica microangiopática, convulsiones y trombocitopenia, pero las manifestaciones hematológicas no son tan importantes como en la PTT/SUH. El síndrome de Evans puede ser reconocido a través de la prueba de Coomb, no observándose esquistocitos en el frotis de sangre periférica. La trombocitopenia inducida por heparina con fenómenos trombóticos y manifestaciones isquémicas, puede ser distinguida por la ausencia de hemólisis y fragmentación eritrocitaria^{7, 8}.
La infección por HIV puede simular en algunas oportunidades cuadros de PTT/SUH; no obstante, no se ha demostrado una relación etiológica entre estas entidades. La hipertensión maligna, la cual es fácilmente reconocida, debe ser considerada como causa de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, asociada además a anormalidades neurológicas e insuficiencia renal aguda.
Existen muchos desórdenes benignos que pueden causar  la sospecha inicial de PTT-SUH. Pacientes con anemia perniciosa grave pueden tener  trombocitopenia junto con anemia; la anemia puede ser descripta como hemolítica por los elevados niveles de bilirrubina indirecta y LDH, y en el frotis se ven al principio poiquilocitosis en mayor proporción que macrocitosis⁸. En algunos pacientes no es posible distinguir desórdenes multisistémicos como el distrés respiratorio agudo de la PTT.
El diagnóstico precoz y el tiempo de iniciación de la plasmaféresis, son aspectos esenciales en el manejo exitoso de los cuadros de PTT/SUH⁹.
Es importante señalar que no es necesario reunir los cinco criterios clásicos para arribar al diagnóstico y comenzar con el tratamiento; dada la elevada mortalidad del cuadro, se debería iniciar la terapéutica cuando se observe una anemia hemolítica microangiopática y plaquetopenia, en ausencia de otras causas. Las claves diagnósticas en el laboratorio incluyen los glóbulos rojos fragmentados (esquistocitos), aumento de los niveles de bilirrubina indirecta y de LDH con ausencia de  haptoglobina sérica -la que refleja hemólisis intravascular-, y resultados normales en los estudios de coagulación, con prueba de Coombs negativa. Ante la sospecha de PTT/SUH, la plasmaféresis debería ser iniciada en forma inmediata^{4, 5, 7}. Antes del advenimiento de la infusión de plasma y/o plasmaféresis, la PTT se asociaba con un resultado casi siempre fatal; el mismo cambió en forma  drástica, presentando hoy en día una sobrevida mayor al 85%. En 1991, un grupo canadiense realizó el primer estudio controlado que comparó la infusión de plasma con la plasmaféresis, demostrando la superioridad de esta última; la frecuencia de respuesta en los pacientes que realizaron intercambio de plasma fue del 79%, con una mortalidad del 22%, mientras que el grupo de pacientes que realizó infusión de plasma tuvo una respuesta del 49%, con una mortalidad del 37%⁸.
En cuanto a los pacientes definidos como SUH, imposibilitados de realizar infusión de plasma por el temor de la sobrecarga de volumen, comenzaron a realizar plasmaféresis con respuestas favorables, cambiando las creencias que determinaban que esta modalidad terapéutica era menos efectiva en el SUH en comparación con la PTT.
La demostración reciente de la existencia en estos mecanismos patológicos de una inhibición o deficiencia de las proteasas que clivan el factor de von Willebrand, aportó una explicación del porqué esta terapia resultaba ser eficaz. La infusión de plasma aporta la proteasa que cliva el factor de von Willebrand, mientras que el intercambio de plasma agrega la remoción de los anticuerpos patogénicos y las formas multiméricas grandes y aglutinadas del factor de von Willebrand. En caso de no disponer de los medios para realizar la plasmaféresis, es posible iniciar la infusión de plasma hasta comenzar con la terapéutica aceptada como principal; debe recordarse que la infusión de plasma tiene dos inconvenientes posibles. El primero es la sobrecarga de volumen, y el segundo es consecuencia del anterior, ya que la cantidad de plasma utilizada podría ser significativamente menor en la infusión de plasma que en la plasmaféresis^3-5.
Teóricamente el plasma criosupernadante, el cual tiene disminuido el factor de von Willebrand, ofrecería ciertas ventajas en algunos casos de enfermedad refractaria; no obstante, un estudio clínico controlado y aleatorizado reciente, que comparó las dos terapias, mostró una eficacia comparable⁶.
La tasa de respuesta al intercambio de plasma, así como la duración de las sesiones, es variable. Inicialmente, la plasmaféresis debería ser realizada diariamente hasta obtener la remisión. La misma es objetivada por la normalización del recuento plaquetario y la LDH, con ausencia de manifestaciones isquémicas. En un estudio multicéntrico retrospectivo de pacientes con PTT idiopática, el 70% de los mismos alcanzaron la remisión clínica dentro de las dos semanas. Una vez alcanzada la remisión, las sesiones deberían espaciarse y finalmente suspenderse^7-9. En caso de no observarse respuesta favorable con las sesiones diarias, deberían duplicarse las mismas previo a considerar introducir otras modalidades terapéuticas.
Es importante aclarar que la enfermedad puede recurrir, tener una elevación en la cifra de LDH y una disminución en la cifra de plaquetas. Si esta situación se produce, sería necesario reiniciar la plasmaféresis rápidamente.
La plasmaféresis no es un procedimiento inocuo, debiendo los pacientes ser informados sobre los potenciales riesgos que estas sesiones implican. El riesgo central se asocia a los peligros vinculados al catéter venoso central. En el estudio prospectivo de Rizvi y col, se observaron un 30% de eventos adversos; entre ellos se han podido observar hemorragias después de la colocación de la vía central, trombosis venosa vinculada al catéter, neumotórax en la colocación, e infecciones bacterianas y micóticas asociadas a catéter.  No debe dejarse de lado la posibilidad de que se produzca transmisión de infecciones a través de las infusiones de grandes volúmenes de plasma¹⁰.
La reciente demostración de un mecanismo inmune en una proporción sustancial de pacientes provee una razón que avala el tratamiento con corticoides.
Si bien la plasmaféresis ha resultado en una notable mejoría  en el manejo de esta enfermedad, la morbilidad y la mortalidad, continúan siendo llamativamente elevadas.
Es muy probable que los recientes conocimientos incorporados en la patología de la PTT/SUH permitan mejorar el manejo y la evolución de estos síndromes potencialmente devastadores.

Bibliografía

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Recibido: 02-08-2005
Aceptado: 10-05-2006