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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.66 n.4 Buenos Aires jul./ago. 2006

 

Procesos linfoides B cutáneos con patrón nodular

Ana M. Chirife, Érica Rojas Bilbao, Liliana Giménez, Lina Marino

Departamento de Patología, Instituto de Oncología Angel H. Roffo, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Erica Rojas Bilbao, Dublín 4272, 1431 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 580-2811. E-mail: drosso@intramed.net

Resumen
Los linfomas B cutáneos son neoplasias de bajo grado de malignidad y de pronóstico favorable.
Aquellos con patrón nodular pueden ser: linfomas foliculares(LFC) o linfomas marginales extranodales(LMC). Son difíciles de diferenciar entre sí y de procesos reactivos, como hiperplasias linfoides cutáneas(HLC). Nuestro objetivo fue determinar su incidencia y el valor de la histología e inmunomarcación en el diagnóstico diferencial. Se estudiaron 56 pacientes con procesos linfoides cutáneos, entre los años 1995-2004. Las biopsias fueron estudiadas con hematoxilina-eosina  e inmunomarcación. De los 56 procesos linfoides cutáneos, 32 fueron de origen T (57.1%) y 24 de origen B (42.8%). De estos últimos, diez (17.8%) fueron procesos linfoides con patrón nodular. Se diagnosticaron cuatro LFC, tres LMC y tres HLC. Se observaron folículos confluentes con escaso manto y centros germinales con celularidad monomorfa en los LFC. En los LMC se vieron folículos con manto prominente y nidos de células monocitoides en el manto, zona interfolicular y en los centros germinales. En las HLC se observaron macrófagos con detritus en los centros germinales. En los LFC observamos CD20(+), CD10(+), bcl-2(+) ó (-), y bcl-6(+) en el F y en el área (IF). Los LMC fueron CD20(+), bcl-2(-), CD10(-/+) y bcl-6(+) en el F, y en el área IF fueron bcl-2(+), CD10(-/+) y bcl-6(-). Las HLC resultaron bcl-2(-), bcl-6(+) y CD10(-) en el F y bcl-2(+), bcl-6(-) y CD10(-) en la zona interfolicular. Concluimos que los procesos linfoides B nodulares son infrecuentes. La histología y la inmunomarcación demostraron tener valor en el diagnóstico diferencial de estos linfomas y de lesiones hiperplásicas no tumorales reactivas.

Palabras clave: Linfomas B cutáneos, Linfomas B extranodales, Linfoma folicular primario cutáneo, Linfoma marginal primario cutáneo, Pseudolinfomas cutáneos

Abstract
Cutaneous B cell processes with nodular pattern.
Cutaneous lymphomas are low grade malignant neoplasms with favourable prognosis. Those related to the germinal centre with nodular pattern may be: follicular lymphomas (LFC) or extranodal marginal zone B-cell lymphomas (LMC). They are difficult to tell apart, and from reactive processes like cutaneous follicular hyperplasia and cutis immunocytomas. The objective of this study was to check the incidence and the value of both histology and immunohistochemistry in differential diagnosis. Fifty six patients with cutaneous lymphomas were selected within the period 1995-2004. The biopsies were studied with hematoxilin eosin and immunohistochemistry. Thirty two out of the fifty six cutaneous lymphoid infiltrates were of T origin (57.1%) and twenty four of B origin (42.8%), ten out of this last figure (17.7%) were lymphoid processes with nodular pattern  Four LFC, three LMC and three HLC were diagnosed. Convergent follicles with scarce mantle and germinal centres with monomorph celullarity were observed in the LFC. Among the LMC, follicles with prominent mantle and nests of monocitoid cells in the mantle, interfollicular zone and in the germinal centers observed. In the HLC macrophages with detritus were found in the germinal centers. LFC showed: CD20 (+), CD 10 (+), bcl-2 (+) or (-), and bcl-6 (+) in the follicle and in the interfollicular area. LMC showed: CD 20 (+), bcl-2 (-), CD 10 (+/-), and bcl-6 (+) in the follicle, and bcl-2 (+), CD10 (-/+) and bcl-6 (-) in the interfollicular area. The HLC results were: bcl-2 (-), bcl-6 (+) and CD 10 (-) in the follicle and bcl-2 (+), bcl-6 (-) and CD 10 (-) in the interfollicular zone. We conclude that lymphoid B cell processes with nodular pattern are unusual. Histology and  immunohistochemistry proved to be useful in the differential diagnosis of these lymphomas, and for differentiating these from lymphoid hyperplasias or non tumoral hyperplasias.

Key words: Cutaneous B cell lymphoma, Extranodal B cell lymphoma, Primary cutaneous follicular lymphoma, Marginal cutaneous B cell lymphoma, Cutaneous pseudolymphoma

Los procesos linfoides cutáneos B con patrón nodular representan un grupo heterogéneo de entidades neo-plásicas y reactivas caracterizados histológicamente por la presencia de células linfoides de tamaño variable que se disponen en patrón  nodular y/o difuso extendiéndose hacia la dermis superficial o hipodermis1. Tienen en común la presentación clínica única en forma de placa, mácula o nódulo localizado en la cara, tronco o extremidades. Se los considera neoplasias de bajo grado de agresividad con un curso clínico indolente y una posibilidad inferior al 10% de diseminación a ganglios linfáticos y médula ósea2. El diagnóstico diferencial de estas lesiones es: linfoma folicular cutáneo (LFC), linfoma de células B de la zona marginal cutáneo tipo MALT (LMC) y la hiperplasia linfoide cutánea (HLC) también denominada linfocitoma cutis.
En los linfomas foliculares ganglionares (nodales) se observa expresión del oncogen bcl-2 en los centros
foliculares, en contraposición a su negatividad en las hiperplasias reactivas con las cuales se plantea diagnostico diferencial. Sin embargo, en los LFC la expresión del bcl-2 es variable (10-15%)3. Si es positiva ayuda a descartar definitivamente las HLC y a los LMC incipientes cuando todavía no presentan colonización neoplásica de los folículos reactivos. Si es negativa se plantea la dificultad del diagnóstico diferencial con estas dos entidades. Según algunos autores la expresión de bcl-2 en LFC indicaría una lesión no primaria de la piel o inclusive un curso clínico desfavorable aun si un linfoma sistémico no ha sido detectado4. El hallazgo de nidos de linfocitos bcl-6 y CD10 positivos en el área interfolicular5facilitaría el diagnóstico en los casos de ausencia de bcl-2.
El LMC, también llamado inmunocitoma6, muestra negatividad del gen bcl-2 en las áreas nodulares. La región interfolicular muestra una proporción variable de células plasmáticas con expresión monoclonal de Ig citoplasmática7.
Las HLC muestran células bcl-2 negativas8 en los centros germinales foliculares.
El objetivo de este trabajo es presentar un grupo de procesos linfoides cutáneos B nodulares de difícil diagnóstico; establecer su incidencia y determinar el valor, en el diagnóstico diferencial, de la histología e inmuno-marcación.

Materiales y métodos

Se estudiaron 56 pacientes con procesos linfoides cutáneos en nuestra institución, entre los años 1995-2004. Las muestras fueron fijadas en solución de Bouin, incluidas en parafina para ser estudiadas con hematoxilina eosina y técnicas de inmunomarcación con biotina-estreptavidina y recuperación antigénica en microondas utilizando buffer de citrato. Se incubó con anticuerpos monoclonales específicos para vimentina, CD20, CD45RO, bcl-2, bcl-6, CD68, CD10, CD23, kappa, lambda y ki67. El anticuerpo ki67 permite la determinación de la fracción de crecimiento, que corresponde al porcentaje de células proliferantes en ciclo celular activo. Todos los resultados fueron expresados en porcentajes midiendo células tumorales positivas inmunomarcadas en 10 campos de gran aumento. Dos de los casos tuvieron además estudios por citometría de flujo para evaluación de clonalidad y biología molecular para el estudio de traslocaciones. La clasificación de las neoplasias fue realizada según criterios de la World Health Organization (WHO-OMS) y de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)9. Se estableció como linfoma cutáneo primario a aquella neoplasia sin evidencias de compromiso sistémico al momento del diagnóstico.

Resultados

De 56 procesos linfoides cutáneos, 32 casos fueron de origen T (57.1%) y 24 de origen B (42.8%). De estos últimos sólo diez fueron procesos linfoides cutáneos B nodulares (17.8%). Correspondieron a tres varones y siete mujeres entre los 38 y 71 años con lesiones en cuero cabelludo, frente, arco superciliar de ojo izquierdo, región axilar, mejilla derecha, brazo y antebrazo izquierdo, dorso (dos casos) y región occipital.
De los diez casos de procesos linfoides cutáneos B nodulares analizados, cuatro correspondieron a LFC. En estos últimos las lesiones mostraron un patrón nodular en dos casos y mixto (nodular y difuso) en los otros, con extensión a hipodermis y en ocasiones a las partes blandas regionales sin compromiso de la epidermis. La celularidad de los folículos estuvo constituida por centrocitos y centroblastos con ausencia de macrófagos con cuerpos tingibles. Uno de los casos mostró celularidad de tipo centroblástica predominante. El  área del manto fue reducida o ausente (Fig. 1). Con inmunomarcación se observaron células foliculares intensamente positivas para CD10 y bcl-6 a nivel de los folículos y dos casos con positividad para bcl-2. La trama de células reticulares dendríticas fue poco intensa con CD23. En el área interfolicular se advirtió una población predominante de linfocitos B y pequeños  grupos neoplásicos de células bcl-6 y CD10 positivas (Fig. 2).


Fig. 1.- LFC (HE 50X): Proceso linfoide nodular con celu-laridad monomorfa y escaso manto.


Fig. 2.- LFC (bcl-6 400X): Presencia de nidos con células linfoides bcl-6 positivas en el área interfolicular.

Tres casos correspondieron a LMC, los cuales presentaron celularidad linfoide, dispuesta en nódulos con centros germinales reactivos de variable tamaño y crecimiento periinfundibular y anexial, sin comprometer la epidermis. El área de manto fue prominente alrededor de los centros germinales reactivos y se observaron grupos de células neoplásicas monocitoides de la zona marginal "símil centrocitos" (Fig. 3). Hubo células plasmáticas en cantidad variable en el área interfolicular. En algunos centros germinales se observaron linfocitos de tipo monocitoide en focos de colonización neoplásica. Con las técnicas de inmunomarcación se identificaron células bcl-6 positivas a nivel folicular y ausencia de bcl-2 y CD10, excepto un caso que mostró colonización (Fig. 4). Los centros foliculares mostraron trama moderada de células dendríticas similar a la observada en los centros germinales reactivos. Sin embargo, en un caso se vio disminuida correspondiendo al centro germinal colonizado por células neoplásicas. La fracción de crecimiento fue alta. En el área interfolicular las células fueron bcl-2 positivas y se observaron numerosos linfocitos pequeños predominantemente B.


Fig. 3.- LMC (HE 100X): Proliferación linfoide con patrón nodular y manto pronunciado con nidos de células marginales colonizando el centro folicular, anexo a folículo piloso.


Fig. 4.- LMC (HE 100X): Presencia de células marginales linfoides bcl-2 positivas que colonizan centro folicular.

Las tres HLC mostraron nódulos linfoides prominentes localizados en dermis superficial con ausencia de compromiso epidérmico y anexial. Los folículos presentaron centros germinales con numerosos histiocitos conteniendo cuerpos tingibles, con área del manto bien definida y de contornos regulares (Fig. 5). Con  inmunomarcación todos los casos fueron positivos a nivel folicular con bcl-6 y negativos con bcl-2 y CD10 (Fig. 6). La trama de las células reticulares dendríticas fue prominente a nivel folicular, y la fracción de crecimiento fue alta. La celularidad interfolicular fue polimorfa, representada por centroblastos, inmunoblastos, numerosos linfocitos pequeños con fenotipo predominante T y presencia de células bcl-2 positivas. Los resultados de la inmunomarcación se hallan resumidos en la Tabla 1. No se demostró monoclonalidad con inmunomarcación, ya que las tinciones para kappa y lambda fueron negativas en todos nuestros casos de procesos linfoides cutáneos B nodulares. Uno de los casos de LFC tuvo citometría de flujo y técnica de reacción de cadenas de polimerasa (PCR), mostrando un 80% de linfocitos B, 20% de linfocitos T y cadena liviana lambda monoclonal. No se detectó traslocación 8:14.  Este caso tampoco mostró bcl-2 por INM (Fig. 7).


Fig. 5.- HLC (HE 400X): Infiltrado linfoide nodular con macró-fagos conteniendo cuerpos tingibles en el centro folicular.


Fig. 6.- HLC (HE 50X): Ausencia de bcl-2 en el folículo y expresión positiva en región interfolicular.

TABLA 1.- Resultados de inmunomarcación


Fig. 7.- LFC (bcl-2 50X) Ausencia de expresión de bcl-2 en centros foliculares.

El caso de LMC que tuvo citometría de flujo y PCR mostró población linfoide policlonal y ausencia de traslocación 8:14.

Discusión

Los procesos linfoides cutáneos B nodulares pueden corresponder a un LFC, LMC o HLC. Si bien poseen patrones histológicos que se superponen, existen elementos distintivos que facilitan su diagnóstico diferencial10.
El LFC11 se presenta como placas, pápulas o lesiones nodulares rojizas, solitarias o múltiples, rodeadas de eritemas anulares localizadas en región de la cabeza y el cuello. Los que surgen en la pierna son clínica y biológicamente distintos y se consideran como una entidad separada.
Los linfomas marginales (MALT) son más frecuentes en el tracto gastrointestinal, seguidos en frecuencia por los de localización cutánea.
Los LMC ocurren entre los 50 y los 55 años con un leve predominio en el sexo masculino. Son solitarios o múltiples e involucran las extremidades12.
En las HLC la presentación clínica corresponde a un nódulo de crecimiento lento que generalmente se asocia a un agente externo conocido (picadura de artrópodo, foliculitis, reacción a un cuerpo extraño, herpes, nevo halo, cáncer,  etc)13. La Borrelia burgdorferi  puede jugar un rol importante en la patogénesis de LFC, LMC e HLC, como el Helicobater pylori en los linfomas MALT gastrointestinales. En los procesos linfoides neoplásicos  puede obedecer al efecto de inmortalización de un clon de células en forma similar a lo que ocurre con el virus de Epstein Barr (EBV) en su posible asociación etiológica al desarrollo del linfoma de Burkitt endémico.
Los elementos histológicos de nuestra serie que favorecieron el diagnóstico de LFC fueron: la presencia de nódulos linfoides confluentes con celularidad monomorfa y desaparición o atenuación de la zona del manto.
En los LMC también se encontró un patrón predominantemente nodular, pero la zona del manto fue prominente y expandida, con células de tipo monocitoide que colonizaban algunos centros germinales de folículos reactivos. En el área interfolicular fue útil la observación de abundantes células plasmáticas y de nidos de células monocitoides neoplásicas.
En las HLC se advirtió una morfología nodular representada por una población celular heterogénea. Se destacaron los centros germinales reactivos con imagen de cielo estrellado.
Los hallazgos de inmunomarcación más útiles en el diagnóstico diferencial de estas lesiones fueron la positividad intensa de CD10 en el área folicular de los LFC, en contraposición  con la negatividad observada en los LMC y las HLC. La trama folicular dendrítica observada con CD23 fue muy prominente en los HLC y no así en los LFC, ni en los LMC. La determinación de la fracción de crecimiento mostró valores foliculares altos en la HLC y en los LMC. En relación a la celularidad asociada, se observó la presencia de abundantes linfocitos T en las áreas interfoliculares, siendo mucho menor en los LFC y en LMC.
En lo que respecta al CD10 y bcl-6 se observó, al igual que en la literatura, la positividad en grupos celulares interfoliculares sólo en los LFC.
Con respecto al comportamiento del bcl-2 en el F, en aquellos casos que fueron positivos se orientó al
diagnóstico de LFC. Cuando fue negativo, se debieron considerar las dos entidades restantes correspondientes a LMC e HLC.
A pesar de los diversos estudios histológicos y de inmunomarcación, sigue siendo muy difícil el diagnóstico entre LMC y HLC, ya que presentan resultados muy similares. Sin embargo, los elementos que nos resultaron más útiles fueron la presencia de macrófagos con cuerpos tingibles en la HLC junto a una trama dendrítica prominente CD23 positiva en el folículo, y predominio de linfocitos T en zona interfolicular.
En nuestra experiencia no todos los LFC muestran ausencia de expresión del gen bcl-2, ya que dos de cuatro de nuestros casos fueron positivos.
El empleo de cadenas kappa y lambda no fue útil ya que no permitió demostrar clonalidad con técnicas de inmunomarcación.
Corroborando la evolución favorable establecida en la literatura para estas lesiones, el seguimiento clínico de nuestros pacientes hasta la actualidad no mostró evidencias de recaídas, ni diseminaciones posteriores al diagnóstico.
Nuestros resultados muestran que los procesos linfoides cutáneos B nodulares son infrecuentes en nuestra institución, representando el 17.8% de los procesos linfoides cutáneos estudiados, y la histología e inmuno-marcación utilizadas en conjunto mostraron tener valor en el diagnóstico de estas enfermedades y alteraciones no tumorales.

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Recibido: 28-11-2005
Aceptado: 17-04-2006

 

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