Carcinoma broncoalveolar. Sobrevida a cinco años

Gustavo Lyons, Silvia Quadrelli, Domingo Chimondegy, Alejandro Iotti, Carlos Silva

Centro de Oncología Torácica, Hospital Británico, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Silvia Quadrelli, Hospital Británico, Perdriel 74, Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 4304-3393 . E-mail: silviaq@satlink.com

Resumen    
El carcinoma  broncoalveolar es un subtipo de adenocarcinoma de pulmón con características epidemiológicas diferentes y mejor pronóstico. Fueron estudiados 28 pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma broncoalveolar (CBA). Sesenta y uno por ciento de los pacientes estaban asintomáticos en el momento del diagnóstico. Las formas más comunes de presentación radiológica fueron nódulo pulmonar solitario (11), masa pulmonar (6); infiltrado parenquimatoso (6), los restantes fueron nódulos múltiples, derrame pleural  o enfermedad intersticial difusa. Eran no fumadores 9/25 pacientes. La broncoscopia fue diagnóstica en 4 de 26 casos. Fueron considerados IA 11/24 pacientes, IB: 5/24, IIIB: 2/24 y IV: 6/24 pacientes. La sobrevida a los 5 años para el grupo global de pacientes fue de 65%. Los pacientes con formas focales de presentación tuvieron una mayor sobrevida que aquellos en quienes la manifestación radiológica de inicio fue de tipo difuso. La sobrevida de los pacientes con cirugías curativas fue de 62.8 ± 44.0 meses y la de los pacientes con cirugías no curativas  de 21.2 ± 19.5 meses (p = 0.0064). La sobrevida a los 5 años de los pacientes con estadio I fue 80%. La sobrevida promedio de los carcinomas no mucinosos fue mejor que la de los del tipo mucinoso (54.9 ±  25.0 meses vs. 5.33 ± 4.04, p < 0.0001) pero la diferencia de sobrevida a 5 años no fue significativa. En conclusión, el CBA tiene un pronóstico favorable. Las mejores tasas de sobrevida se encontraron en pacientes con lesiones focales, estadios tumor, ganglios, metástasis (TNM) tempranos y tipo celular no mucinoso.

Palabras clave:  Carcinoma broncoalveolar, Carcinoma de pulmón de células no pequeñas, Tratamiento quirúrgico

Abstract     
Bronchioalveolar carcinoma: Five year survival. The epidemiology and prognosis of bronchioal veolar carcinoma (BAC) is different from adenocarcinoma.  We studied 28 patients who underwent surgical resection and in whom a final histologic diagnosis of bronchioalveolar carcinoma was made. Sixty one percent of patients were asymptomatic at the time of diagnosis. The most usual radiological presentations were pulmonary nodule (11), pulmonary mass (6) and diffuse infiltrate (6). Nine patients (9/25) were never smokers. Bronchoscopy provided the diagnosis only in 4/26  patients. Patients were classified as stage IA 11/24, IB 5/24 IIIB in 2/24 and IV in 6/24. Five-year survival for the entire group was 65%. Patients with focal lesions had a longer survival. The survival in patients who underwent potentially curative resections was 62.8 ± 44.0 months. When surgery was considered non-curative, survival was 21.2 ± 19.5 months (p = 0.0064). Five-year survival in stage IA patients was 80%. Survival of patients with non-mucinous histology was longer than those with mucinous type carcinomas (54.9 ± 25.0 months vs. 5.33 ± 4.04, p < 0.0001) but the 5-year-survival was not statistically different. In conclusion, BAC has a favourable prognosis. The best survival rate was found in focal forms, represented by early tumor, nodes, metastasis (TNM) stages and non-mucinous BAC among the histological groups.

Keywords: Bronchioalveolar carcinoma, Non-small cell carcinoma, Surgical treatment

El carcinoma broncoalveolar es un subtipo de adenocarcinoma de pulmón caracterizado por un curso indolente, diferentes características epidemiológicas y mejor pronóstico^{1, 2}. Descripto inicialmente en 1876³ y relacionado desde 1960 con la pequeña vía aérea y los espacios alveolares⁴ es un tumor altamente diferenciado que se cree proviene de las células bronquiolares epiteliales no ciliares. Su característica distintiva es el crecimiento de células neoplásicas a lo largo de los septos alveolares en ausencia de invasión del estroma, de manera tal que la arquitectura general del pulmón está preservada5. Las lesiones son usualmente periféricas y pueden estar relacionadas con cicatrices pre-existentes^{6, 7}.
Se ha especulado que el incremento de este subtipo histológico es el principal responsable del aumento de los adenocarcinomas de pulmón^{8, 9}. Existen datos no definitivos sobre su menor relación con el tabaco y mayor preponderancia en mujeres (comparativamente con otros grupos histológicos de cáncer de pulmón) pero los mismos son controvertidos, al igual que la validez de la estadificación por el sistema tumor, ganglios, metástasis (TNM)^{2, 10}. El objetivo del presente trabajo fue describir las características de pacientes operados con carcinoma broncoalveolar y determinar las relaciones entre la sobrevida y la estadificación TNM o el tipo histológico.

Materiales y métodos

Fueron estudiados 28 pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma broncoalveolar (CBA) operados en el Departamento de Cirugía Torácica del Hospital Británico de Buenos Aires entre diciembre de 1985 y diciembre de 2004. El CBA fue definido de acuerdo a los criterios de la OMS como la variante de adenocarcinoma en la cual la totalidad de las células neoplásicas crecen a lo largo de las paredes alveolares y dentro de los espacios alveolares con preservación de la estructura alveolar del pulmón. En todos los casos se reunieron los criterios de diagnóstico histológico de CBA: a) ausencia de adenocarcinoma extratorácico; b) ausencia de carcinoma broncogénico central; c) localización periférica; d) preservación del intersticio pulmonar y e) crecimiento de células neoplásicas sobre las paredes alveolares. Se revisaron en forma retrospectiva las historias clínicas de todos los pacientes operados en ese período, registrándose existencia de tabaquismo, síntomas, métodos de diagnóstico, características radiológicas, histología y sobrevida a 5 años. Un nódulo solitario de pulmón fue definido como una lesión de hasta 3 cm en su diámetro mayor y rodeada de parénquima sano. Una masa pulmonar fue definida como toda lesión de más de 3 cm de diámetro. Si la lesión  era una opacidad de bordes no definidos, que ni destruía ni desplazaba la morfología habitual, fue considerada un infiltrado. Todos los nódulos solitarios fueron estadificados de acuerdo al TNM Classification System for Lung Cancer¹¹.
Las biopsias fueron revisadas por dos patólogos y las características morfológicas fueron definidas exclusivamente sobre los hallazgos de la tinción con  hematoxilina-eosina. Se evaluaron: a) el borde del tumor (definido, mal definido o mixto), b) la diseminación aerógena (sí o no), c) el subtipo de adenocarcinoma (acinar, papilar, broncoalveolar y el porcentaje de cada uno), d) el patrón (mucinoso, mucinoso-esclerosante, no-mucinoso, no-mucinoso-esclerosante), e) el grado de diferenciación nuclear (bien diferenciado, moderadamente diferenciado, pobremente diferenciado),  f) la actividad mitótica (número por 10 campos) y g) el grado de inflamación linfocítica (cuantificada de 0 a 3).
La resección fue considerada curativa si todo el CBA conocido fue removido en el momento de la operación. El CBA recurrente fue definido de acuerdo a los criterios habitualmente establecidos¹². Se calculó la sobrevida con el método de Kaplan-Meier con la fecha de la cirugía como fecha inicial. La longitud de la sobrevida fue calculada hasta la fecha del último dato de seguimiento (personal o telefónico) o la fecha de muerte¹³. Se utilizó test de Fischer para comparación de grupos y log-rank test para evaluar el efecto de las distintas variables sobre la sobrevida¹⁴.

Resultados

Entre enero de 1985 y diciembre de 2004 fueron operados 463 pacientes con carcinoma de pulmón. De los mismos, 28 (6%) correspondieron a carcinomas bronco-alveolares. La edad promedio de los CBA fue 60.8 ± 7.0 años y 16/28 pacientes eran de sexo femenino (en los carcinomas no CBA la proporción de mujeres fue 159/420, p =  0.0474).
Nueve de los 25 pacientes en que se conocía la historia de tabaquismo eran no fumadores, el resto eran fumadores actuales (10) o ex-fumadores (6). Del grupo de carcinoma de pulmón no CBA 47/407 eran no fumadores (p = 0.0021).
La mayor parte de los pacientes estaban asintomáticos en el momento del diagnóstico (17/28) y el estudio se inició por una radiografía de tórax anormal solicitada por otros motivos. De los pacientes con síntomas, la totalidad presentaba síntomas asociados directamente a la enfermedad torácica (tos, disnea, hemoptisis). Ningún paciente presentó inicialmente síntomas indirectos (pérdida de peso, astenia, síntomas de enfermedad a distancia).
La forma más común de presentación radiológica fue la de nódulo pulmonar solitario (11/28) o masa pulmonar (6/28). Fue igualmente frecuente la presentación como un infiltrado parenquimatoso (6/28) y sólo inusualmente como nódulos múltiples (1/28), derrame pleural (2/28) o enfermedad intersticial difusa (2/28). Hubo correlación entre la forma de presentación como infiltrado parenquimatoso y la presencia de síntomas (75% vs. 5.8%, p = 0.0010).
La broncoscopia se realizó en 26 pacientes (88%). Fue diagnóstica en dos pacientes que presentaban un infiltrado parenquimatoso y un derrame pleural con atelectasia subyacente.
En 24 pacientes se pudo realizar la estadificación preoperatoria de acuerdo al sistema TNM. Fueron considerados IA 11 pacientes, IB: 5, IIIB: 2  y IV: 6 pacientes.
La cirugía fue realizada del lado derecho en 16 pacientes. Se llevó a cabo una lobectomía en 13 pacientes, una resección en cuña en 10, una segmentectomía en 1 y una biopsia de pulmón en 4 de los casos (en uno de ellos con sellado pleural). No hubo mortalidad peri-operatoria y la morbilidad fue del 17.8% (1 absceso axilar, 1 arritmia post-operatoria, 1 neumonía post-operatoria, 1 dehiscencia de la sutura y un episodio de aerorragia prolongada). El tiempo de estadía en UTI fue de 1.6 ± 3.6 días, la estadía hospitalaria de 6.4 ± 3.2 días y el tiempo de colocación de los drenajes de 3.3 ± 1.4 días.
La cirugía fue sólo con propósitos diagnósticos en 3 casos. La ubicación más frecuente del tumor fue multilobular (7/26 pacientes), mientras que las localizaciones focales más frecuentes fueron en los lóbulos superiores (LSI: 6/26 y LSD: 5/26). En 18 pacientes se realizó vaciamiento mediastinal. No se encontraron ganglios positivos en ninguno de los casos.
Once pacientes fueron considerados estadio IA en la estadificación clínica. Dos de ellos  cambiaron su estadificación después de la cirugía y análisis anatomopatológico. En total, 3 de los 28 pacientes cambiaron su estadificación después de la exploración quirúrgica.
En 19 pacientes no se realizó ningún tratamiento posterior, mientras que 6/26 recibieron quimioterapia post-operatoria y 1/26 recibió radioterapia. De los pacientes que no recibieron tratamiento 11 estaban en estadio IA, 3 en IB y 5 en estadio  IV. Los dos pacientes en estadio IIIB y  uno de los pacientes en estadio IV recibieron quimioterapia.
La sobrevida a los 5 años para el grupo global de pacientes fue de 65%. Los pacientes con formas focales de presentación tuvieron una mejor sobrevida que aquellos en quienes la manifestación radiológica de inicio fue de tipo difuso (Fig. 1).

Fig.1.- Sobrevida según forma de presentación radiológica (Kaplan-Meier) en pacientes con formas nodulares o difusas de carcinoma broncoalveolar.

En quince pacientes la resección fue considerada curativa y en 13 pacientes no curativa. La sobrevida de los pacientes con cirugías curativas fue de 62.8 ± 44.0 meses y la de los pacientes con cirugías no curativas  de 21.2 ± 19.5 meses (p = 0.0064). De los 15 pacientes con cirugías curativas, 2 no habían completado los 5 años de seguimiento al momento de su inclusión al estudio, 4 fallecieron y 9 estaban vivos a los 5 años.  La sobrevida a los 5 años de los pacientes con estadio I fue 80%. La estadificación TNM mostró importante influencia en la predicción de la sobrevida (Fig. 2).

Fig. 2.- Sobrevida según estadio (Kaplan-Meier), carcinoma broncoalveolar.

En 15/22 pacientes se encontró histología compatible con carcinoma broncoalveolar de tipo no mucinoso. La sobrevida promedio de los carcinomas no mucinosos fue más favorable que la de los del tipo mucinoso (54.9±  25.0 meses vs.  5.3 ± 4.0, p < 0.0001) (Fig. 3) pero la diferencia de sobrevida a 5 años no fue significativa.

Fig. 3.- Sobrevida según tipo histológico (Kaplan-Meier), carcinoma broncoalveolar mucinoso, o no mucinoso.

Discusión

La clasificación revisada de tumores de pleura y pulmón de la OMS de 1999 agrupa los adenocarcinomas en 5 categorías de acuerdo a su patrón de crecimiento histológico: 1) acinar, 2) papilar, 3) broncoalveolar (mucinoso, no mucinoso y mixto), 4) adenocarcinoma sólido con mucina y 5) adenocarcinoma con subtipos mixtos¹⁵. Esta clasificación es mucho más restrictiva en la definición del carcinoma broncoalveolar (CBA) ya que esta categoría sólo incluye tumores no invasivos que no presentan invasión estromal, pleural o vascular. Los tumores que tienen alguno de estos elementos deben ser clasificados como adenocarcinomas de tipo mixto con patrón predominantemente broncoalveolar. Muchos de los tumores broncoalveolares descriptos en el pasado pueden haber correspondido a esta variante mixta, y dado que los CBA de menos de 2 cm pueden potencialmente ser curados con cirugía¹⁶, una definición histológica exacta es de la mayor importancia¹⁷. El aumento del diagnóstico (más acelerado que el de otras formas de carcinomas primarios de pulmón) que ha sido informado en los últimos años parece secundario a una mejor definición de este tumor y a un mejor reconocimiento del mismo por clínicos, cirujanos y patólogos².
En nuestra serie, el CBA representó el 6% de los pacientes operados por cáncer, con una media de edad similar a la de los otros grupos de cánceres de pulmón (60.8 ± 7.0 años vs 62.2 ± 9.2 años, p = 0.67), una mayor proporción de no fumadores (9/25 vs 47/407 p= 0.0021) y un mayor porcentaje de mujeres (16/28 vs 159/420,     p = 0.0474). Estos hallazgos han sido informados en forma variable en otras series^18-20. Las razones para esta diferencia (poco investigadas en la literatura) son de gran interés, teniendo en cuenta los cambios producidos en la epidemiología del cáncer de pulmón en los últimos años. De acuerdo a la  base de datos de la International Agency for Research on Cancer (IARC), los carcinomas escamosos han declinado casi 30% en los varones en EE.UU. y algunos países europeos, mientras que el adenocarcinoma en todos sus tipos ha aumentado notablemente  tanto en varones como en mujeres a pesar de la disminución  de la tasa de tabaquismo en los países estudiados²¹. Si bien  las tendencias reflejan fundamentalmente el impacto de una verdadera epidemia relacionada al tabaco, otros factores desfavorables (ambientales y sociales) deben considerarse, como, por ejemplo, la posibilidad de una mayor susceptibilidad genética de las mujeres al tabaco asociada a factores hormonales o una diferente forma de fumar^{22, 23}.
Si bien la forma más típica del CBA es el infiltrado difuso, no es la más frecuente. Hay que recordar que la presencia de un infiltrado difuso que afecta más de un lóbulo es considerada, de acuerdo a la actual clasificación TNM, como un T4 y no como un M1¹¹. En nuestra serie, 60.7% de los pacientes tuvieron una presentación focal, ya sea en forma de nódulo solitario (11/28) o masa pulmonar (6/28). Se ha argumentado que la escasa frecuencia de presentación como nódulos múltiples (en nuestra serie solamente un paciente), así como el peor pronóstico de los pacientes con esta presentación, contradicen la hipótesis del origen multicéntrico, ya que los nódulos múltiples sólo se asocian a enfermedad avanzada y, más que un origen multicéntrico, representaría diseminación de una enfermedad inicialmente focal²⁴. Debido a que sólo un paciente presentó nódulos múltiples en nuestro grupo, no podemos establecer diferencias de sobrevida con el nódulo solitario, aunque sí pudo determinarse que los pacientes con formas de presentación focal tuvieron una sobrevida más prolongada que aquellos con formas difusas iniciales (Fig. 1). En la serie de Daly y col. (con 17.2% de nódulos múltiples) pudo establecerse que los pacientes con nódulos múltiples presentaban peor sobrevida pero que en el caso que los mismos estuvieran confinados a un solo hemitórax, la sobrevida era mejor que en la presentación bilateral²⁴. Esto podría significar que los nódulos múltiples son simplemente enfermedad más avanzada y que las lesiones unilaterales pueden implicar progresión local, mientras que las lesiones bilaterales representan metástasis diseminadas a través de la vía aérea. En nuestros pacientes, el nódulo pulmonar solitario fue la forma de presentación más frecuente (39.3%) coincidiendo con los hallazgos de otros investigadores en series recientes^{25, 26} probablemente por el uso más temprano y difundido de la tomografía computada. Por esta misma razón, en nuestra serie la broncoscopia fue de muy escaso valor diagnóstico (4/26), de manera similar a lo informado por Dumont y col. que encontraron una broncoscopia normal en 95% de los pacientes siendo la misma el método diagnóstico en solamente 4.7% de los casos²⁶. Por otra parte, se ha demostrado que si bien algunos hallazgos celulares pueden ser orientadores, la citología del lavado bronquial o el BAL no es capaz de diferenciar entre un adenocarcinoma invasor y un CBA²⁷.
El CBA tiene bajísima tendencia a comprometer los ganglios mediastinales (0% en la serie de Sakurai y col., 7.5% en el grupo de Daly y col.)^{24, 28}. Nuestro estudio confirma esta observación, ya que ninguno de los pacientes en quienes se realizó vaciamiento mediastinal tuvo compromiso ganglionar. Este hallazgo se correlaciona con la modalidad de recurrencia que fue predominantemente local (sólo 7.6% de los pacientes tuvieron metástasis a distancia en toda su evolución) apoyando la hipótesis de que el CBA es un tumor biológicamente único, una entidad patológica diferente del resto de los adenocarcinomas de pulmón, lo cual explica la inusual proporción de pacientes que se diagnostican en estadios tempranos (16/24 en Estadio 1 en nuestra serie) y la más favorable sobrevida a 5 años (65% para el grupo global). Esto sugiere que la expectativa de sobrevida está más determinada por las características locales del tumor que por la invasión ganglionar.
Han sido reconocidos dos tipos histológicos de CBA, aparentemente con implicancias pronósticas^{29, 30}. El CBA mucinoso puede mimetizar histológicamente el carcinoma metastásico y es más frecuente que presente diseminación aerógena con presentación multifocal o neumónica, habiendo sido descripta mayor incidencia de metástasis. Los CBA no mucinosos, en cambio, son frecuentemente T1 y muestran mejor sobrevida²⁴. Las diferencias de prevalencia de la forma neumónica en este subtipo histológico se consideran secundarias a diferencias en la integridad de la membrana basal y a la actividad de la colagenasa tipo IV que destruye esa membrana y facilita la diseminación del tumor a través de los canales linfáticos³¹. Si bien en nuestra serie la diferencia de sobrevida no alcanzó significación estadística (tal como había sido comunicado por Dumont y col.) creemos que esto puede deberse a que el escaso número de pacientes no permite apreciar la magnitud de la diferencia²⁶. Sin embargo, debe tenerse presente que en el grupo estudiado por Clayton con microscopía electrónica³⁰, los tumores no mucinosos que mostraron diseminación aerógena murieron, mientras que la sobrevida a cinco años de los que no presentaban diseminación fue del 61%. De esta manera, quedó demostrado que la presencia de diseminación aerógena, y no el tipo celular, es la variable histológica más determinante para la sobrevida.
La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección para el CBA. La sobrevida a 5 años de los pacientes en quienes la resección se consideró curativa (9/13) fue significativamente superior a la de aquellos con resecciones incompletas o procedimientos puramente diagnósticos. Pese a la supuesta baja agresividad del CBA, todos los pacientes en quienes se realizó solamente un procedimiento diagnóstico fallecieron antes del primer año. Con respecto a la modalidad quirúrgica para los T1 existe controversia. Si bien el tratamiento aceptado es la lobectomía, confirmado por los resultados del Lung Cancer Study Group que demostraron mayor recaída local y regional en cirugías limitadas, publicaciones recientes han sugerido que los pacientes con lesiones mínimas podrían ser tratados con resecciones segmentarias o en cuña, y esto ha hecho sugerir a algunos autores^{28, 32} que en los CBA T1 focales, sin evidencia de invasión, las resecciones limitadas podrían ser igualmente apropiadas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que se requiere la certificación de esta modalidad mediante el estudio de congelación, y (aunque ha sido sugerido que esto es posible) no existe consenso sobre la confiabilidad de esta técnica para el diagnóstico definitivo de CBA. Por el momento, la recomendación sigue siendo la lobectomía convencional con intenciones de resección oncológica.
La definición de factores pronósticos en el CBA es difícil por la relativa infrecuencia del CBA puro, los datos confusos en la literatura que mezclan CBA y adenocarcinoma, las modificaciones que se han producido en la definición de CBA y la heterogeneidad de los tratamientos aplicados. Han sido señalados varios factores que afectan la sobrevida de los CBA: presencia de síntomas, tipo de infiltrados, características histopatológicas y estadificación TNM²⁵. Algunos autores han sugerido que la presentación focal difusa no afecta la sobrevida^{33, 34} y que la cirugía no debería negarse a pacientes menores de 60 años sin compromiso mediastinal aunque con nódulos múltiples³⁵. En nuestros pacientes, nosotros pudimos identificar como factores predictores de sobrevida a 5 años, solamente la presentación radiológica (focal vs. difusa) (Fig. 1) y al estadio TNM (Fig. 3).  Estos factores pronósticos debieran ser tenidos en cuenta a la hora de indicar procedimientos quirúrgicos en pacientes con lesiones de tipo neumónico o difuso, aun unilaterales.
En conclusión, creemos que nuestros datos apoyan la hipótesis de que el CBA es una entidad diferente, de alta tasa de curación en los estadios tempranos pero que, cualquiera sea el subgrupo histológico, conlleva un pronóstico muy desfavorable una vez que se produce la diseminación aerógena, clínicamente evidente por la presencia de lesiones múltiples o de tipo neumónico.

Bibliografía

1. Laskin JJ. Bronchoalveolar carcinoma: current treatment and future trends. Clin Lung Cancer 2004; 6 Suppl 2:  S75-9.
2. Greco RJ, Steiner RM, Goldman S, Cotler H, Patchefsky A, Cohn HE. Bronchoalveolar cell carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 1986; 41: 652-6.
3. Malassez L. Examen histologique d'un cas de cancer encephaloide du poumon (epithelioma, Arch Physiol Norm Pathol 1876; 3: 353-72 (In Tan MA, Teichberg S, Roberts B, Hajdu SI. Ultrastructural Findings in Metastatic Bronchioloalveolar Carcinoma. Ann Clin Lab Sci 2003; 33: 289-294.
4. Liebow AA. Bronchiolo-alveolar carcinoma. Adv Intern Med 1960; 10: 329-58.
5. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological Typing of Lung and Pleural Tumors. 3^rd ed. Series: WHO International Classification of Tumors. Berlin, Springer-Verlag, 1999.
6. Meyer EC, Liebow AA. Relationship of interstitial pneumonia, honeycombing and atypical proliferation to cancer of the lung. Cancer 1965; 18: 322-49.
7. Fraire AE, Greenberg SD. Carcinoma and diffuse interstitial fibrosis of the lung. Cancer 1973; 31: 1078-86.
8. Auerbach O, Garfinkel L. The changing pattern of lung adenocarcinoma. Cancer 1991; 68: 1973-7.
9. Ikeda T, Kurita Y, Inutsuka S, et al. The changing pattern of lung cancer by histologic type: A review of 1151 cases from a university hospital in Japan. 1970-1989. Lung Cancer 1991; 7: 157-64.
10. Hsu CP, Chen CY, Hsu NY. Bronchioloalveolar carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 110: 374-81.
11. Mountain CF. A new international staging system for lung cancer. Chest 1986; 89 (Suppl 4): 225S-233S.
12. Pairolero PC, Williams DE, Bergstralh EJ, Piehler JM, Bernatz PE, Payne WS. Postsurgical stage I bronchogenic carcinoma: morbid implications of recurrent disease. Ann Thorac Surg 1984; 38: 331-8.
13. Bland JM, Altman DG. Survival probabilities (the Kaplan-Meier method). BMJ 1998; 317: 1572.
14. Cox DR: Regresión models and life-tables. J R Stat Soc 1972; 34: 187-220.
15. Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. In collaboration with Sobin LH and Pathologists from 14 Countries. World Health Organization International Histological Classification of Tumours. Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. 3^rd ed. Springer-Verlag, 1999.
16. Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, et al. Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer 1995; 75: 2844-52.
17. Brambilla E, Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y. The new World Health Organization classification of lung tumours. Eur Respir J 2001; 18: 1059-68.
18. Rossing TH, Rossing RG. Survival in lung cancer. An analysis of the effects of age, sex, resectability, and histopathologic type. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 771-7.
19. Edgerton F, Rao U, Takita H, Vincent RG.  Bronchio-alveolar carcinoma. A clinical overview and bibliography. Oncology 1981; 38: 269-73.
20. Heikkila L.  Results of surgical treatment in bronchioloalveolar carcinoma. Ann Chir Gynaecol 1986; 75: 183-91.
21. Devesa SS, Bray F, Vizcaino AP, Parkin DM. International lung cancer trends by histologic type: Male: Female differences diminishing and adenocarcinoma rates rising. Int J Cancer 2005, 117: 294-9. 
22. Payne. Smoke like a man, die like a man? A review of the relationship between gender, sex, and lung cancer. Soc Sci Med  2001; 53: 1067-110. 
23. Yager D. Molecular mechanisms of estrogen carcinogenesis. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 203-32.
24. Daly RC, Trastek VF, Pairolero PC, et al. Broncho-alveolar carcinoma: factors affecting survival. Ann Thorac Surg 1991; 51: 368-76.
25. Okubo K, Mark EJ, Flieder D, et al. Bronchoalveolar carcinoma: clinical, radiologic, and pathologic factors and survival. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 118: 702-9.
26. Dumont P, Gasser B, Rouge C, Massard G, Wihlm JM. Bronchoalveolar carcinoma: histopathologic study of evolution in a series of 105 surgically treated patients. Chest 1998; 113: 391-5.
27. Ohori NP, Santa Maria EL. Cytopathologic diagnosis of bronchioloalveolar carcinoma: does it correlate with the 1999 World Health Organization definition? Am J Clin Pathol 2004; 122: 44-50.
28. Sakurai H, Dobashi Y, Mizutani E, et al. Bronchioloalveolar carcinoma of the lung 3 centimeters or less in diameter: a prognostic assessment. Ann Thorac Surg 2004; 78: 1728-33.
29. Manning JT Jr, Spjut HJ, Tschen JA. Bronchioloalveolar carcinoma: The significance of two histopathologic types. Cancer 1984; 54: 525-34.
30. Clayton F. Bronchioloalveolar carcinomas. Cell types, patterns of growth, and prognostic correlates. Cancer 1986; 57: 1555-64.
31. Ohori NP, Yousem SA, Griffin J, et al. Comparison of extracellular matrix antigens in subtypes of bronchioloalveolar carcinoma and conventional pulmonary adenocarcinoma. An immunohistochemical study. Am J Surg Pathol 1992; 16: 675-86.
32. Sawabata N, Ohta M, Matsumura A, et al. Thoracic Surgery Study Group of Osaka University. Optimal distance of malignant negative margin in excision of nonsmall cell lung cancer: a multicenter prospective study. Ann Thorac Surg 2004; 77: 415-20.
33. Laskin JJ, Sandler AB, Johnson DH. Redefining bronchioloalveolar carcinoma. Semin Oncol 2005; 32: 329-35.
34. Ebright MI, Zakowski MF, Martin J, et al. Clinical pattern and pathologic stage but not histologic features predict outcome for bronchioloalveolar carcinoma. Ann Thorac Surg 2002; 74: 1640-6; discussion 1646-7.
35. Volpino P, D'Andrea N, Cangemi R, Mingazzini P, Cangemi B, Cangemi V. Bronchioloalveolar carcinoma: clinical, radiographic, and pathological findings. Surgical results. J Cardiovasc Surg 2001; 42: 261-7.        [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]         [ Links ]

Recibido: 13-10-2005 
Aceptado: 31-03-2006