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Medicina (Buenos Aires)

versão On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.66 n.4 Buenos Aires jul./ago. 2006

 

Prevalencia de anticuerpos anti envoltura nuclear y sus isotipos en sueros positivos para anticuerpos antinucleares

Miriam Arcavi, Gladys Orfus

Laboratorio de Inmunología Clínica, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Miriam Arcavi, Departamento de Bioquímica Clínica, Hospital de Clínicas José de San Martín, Av. Córdoba 2351, 1120 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4552-4934. E-mail: arcavimiriam@hotmail.com

Resumen
Los anticuerpos antinucleares detectados por inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2  presentan una gran variedad de imágenes, entre ellas el patrón de envoltura nuclear que suele ser un hallazgo poco frecuente. Se procesaron 2594 sueros en los cuales se detectó un 37.6% de anticuerpos antinucleares. La prevalencia de anticuerpos anti-envoltura nuclear (ANEA) fue del 1.2% presentando una alta asociación con hepatopatías autoinmunes (83%) y baja con lupus eritematoso sistémico. En los 21 sueros de los pacientes que presentaron ANEA no se detectaron anticuerpos anti-ADNn hallándose 28.6% de anticuerpos anti-músculo liso y 19% de anticuerpos anti-mitocondriales. El corte triple de tejido de rata mostró ser un sustrato menos sensible que HEp-2 para la detección de ANEA. Al utilizar conjugados dirigidos contra diferentes isotipos de anticuerpos para la detección de ANEA, se encontró: 90.5% de IgG, 66.6% de IgA y 9.5% de IgM. Dos de los pacientes presentaron ANEA-IgA a altos títulos (³1:160) en ausencia de ANEA-IgG. En este trabajo se destaca la importancia de realizar pruebas complementarias que detecten anticuerpos anti-músculo liso, anti-mitocondriales y anti-ADNn, para orientar el diagnóstico clínico de los pacientes que presentan ANEA. Además, sostiene la postura de utilizar como conjugado para IFI-HEp2 anticuerpos anti-inmunoglobulinas totales en lugar de anti-IgG hasta tanto se clarifique el rol que juegan los anticuerpos IgA en estas enfermedades autoimunes.

Palabras clave: Anticuerpos antinucleares, Envoltura nuclear, Patrón periférico, Lámina nuclear, Complejo del poro nuclear

Abstract 
Prevalence of antinuclear envelope antibodies and their isotypes in sera positive for antinuclear antibodies. Antinuclear antibodies detected in HEp-2 cells by indirect immunofluorescence assay display a great variety of images, including the nuclear envelope pattern. This is quite a less frequent finding. Two thousand five hundred and ninety-four sera were processed, and 37.6% of ANA were detected. The prevalence of anti-nuclear envelope antibodies (ANEA) was of 1.2%, with a high association with autoimmune liver diseases (83%) and a low association with systemic lupus erythematosus. In 21 sera of patients with ANEA, no anti-DNAn antibodies were found; but 28.6% of anti-smooth muscle antibodies and 19% of anti-mitochondrial antibodies were detected. The triple rodent tissue section proved to be a less sensitive substrate than HEp-2 for the detection of ANEA. When using conjugates against different isotypes of antibodies for the detection of ANA, 90.5% of IgG, 66.6% of IgA and 9.5% of IgM. Two patients had ANEA-IgA at high titers (³1:160) without ANEA-IgG. In this work, the importance of performing complementary tests for the detection of anti-smooth muscle antibodies, anti-mitochondrial antibodies and anti-DNAn is highlighted in order to apply these tests as guidelines for the clinical diagnosis of patients with ANEA. Besides, this study  expresses the need of using total anti-Ig antibodies as conjugate for IIF-HEp-2 instead of anti-IgG; until the role of IgA antibodies in these autoimmune diseases is clarified.       

Key words: Antinuclear antibodies, Nuclear envelope, Rim pattern, Nuclear lamina, Nuclear pore complexes

Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por la alteración de los mecanismos de tolerancia inmu-nológica, en particular por la producción de anticuerpos (Acs) que reconocen estructuras o antígenos propios, como por ejemplo, los anticuerpos antinucleares (ANA). Estos autoanticuerpos se hallan altamente asociados a diferentes enfermedades del tejido conectivo1 y en algunas ocasiones a enfermedades hepáticas autoinmunes2. Si bien existen signos y síntomas característicos de cada una de ellas, hay un grupo de pacientes que comienzan con sintomatología general inespecífica, por este motivo la detección de ANA y la correcta identificación de la imagen puede ser muy útil para definir u orientar hacia una enfermedad en particular. Actualmente, la mayoría de los laboratorios distribuídos mundialmente utilizan como sustrato para detectar ANA por inmunofluorescencia  indirecta (IFI) una línea de células epiteliales de carcinoma de laringe humano (HEp-2)3, 4.  Entre la gran variedad de imágenes que pueden ser detectadas por IFI-HEp-2, encontramos las asociadas con la presencia de anticuerpos dirigidos contra la envoltura nuclear (ANEA)5 que presenta tres componentes principales, la membrana interna y externa, la lámina nuclear (LA) y el complejo del poro nuclear (CPN)6. Los anticuerpos anti-lámina (ALA), descriptos por primera vez por Mc Keon en 19837, no son marcadores de enfermedad pero pueden estar vinculados a una serie de manifestaciones clínicas: lupus eritematoso sistémico (LES)8, enfermedades hepáticas autoinmunes9, síndrome antifosfolípido (SAF)8, trombocitopenia y artralgias. Además, estudios preliminares sugieren que la presencia de ALA puede ayudar en el diagnóstico del síndrome de fatiga crónica10 y definir un subgrupo de pacientes con anticuerpos antifosfolípidos que presentan un bajo riesgo de desarrollar eventos trombóticos8. En enfermedades autoinmunes los ALA son de tipo IgG y se encuentran a altos títulos, los ALA a bajos títulos generalmente son de isotipo IgM debido a la presencia de Acs naturales o Acs que cruzan con filamentos intermedios6, 11.
Los Acs anti gp210 dirigidos contra el CPN, son altamente específicos para cirrosis biliar primaria (CBP)12 y si bien la sensibilidad de detección es baja, su hallazgo en pacientes que no presentan anticuerpos antimitocondriales (AMA) ha resultado de gran ayuda diagnóstica13.
Los ANEA por IFI-HEp2 dan un patrón característico14; está descripto que cuando el paciente presenta anticuerpos anti complejo del poro nuclear (ACPNA) se observa una fluorescencia moteada granular de la membrana nuclear en la célula en interfase con tinción negativa en la región cromosómica de las células en mitosis, y cuando presenta anticuerpos anti lámina (ALA) se observa una fluorescencia linear fina de la membrana nuclear con tinción homogénea de baja intensidad en la célula en interfase, y tinción negativa en la región cromosómica de las células en mitosis. Por otra parte, los ANEA pueden ser confundidos con otros patrones según el sustrato utilizado; en tejido de hígado de rata con patrón periférico6 (similar al observado en presencia de anticuerpos anti-ADNn) y en células HEp-2 en interfase con patrón homogéneo u homogéneo y periférico.
Para la detección de ANA por IFI se puede utilizar conjugado anti-IgG o polivalente (anti-IgG, IgM e IgA) pero este último puede detectar Acs sin significación clínica, especialmente por la presencia de Ac IgM naturales15. Debido a que el isotipo IgG es el que más se asocia con enfermedad16, 17 existen grupos que sostienen la conveniencia de utilizar conjugado anti-IgG para la detección de ANA15, 16.
Teniendo en cuenta que por IFI-HEp2 el patrón de envoltura nuclear puede ser un hallazgo poco frecuente y que suele estar asociado a pacientes con LES o enfermedades hepáticas autoinmunes, se plantearon los siguientes objetivos: a) determinar el porcentaje de ANEA en individuos ANA positivos, b) evaluar la frecuencia de aparición de anticuerpos anti músculo liso (ASMA), AMA y anti-ADNn  en pacientes con ANEA, c) observar si todos los ANEA detectados por IFI-HEp2 son visualizados en tejido de rata y d) analizar la presencia de los diferentes isotipos de ANEA (IgG, IgM e IgA) para evaluar la conveniencia de utilizar conjugado anti-IgG o anti-inmunoglobulinas totales (anti-Ig totales), debido a que aún no hay un criterio unánime en cuanto a la ventaja de utilizar conjugados mono o polivalentes en la detección de ANA por IFI-HEp2.

Materiales y métodos

Pacientes. Enel período enero del 2001 a julio del 2003 se estudiaron 2594 pacientes que concurrieron al Hospital de Clínicas para su atención, a los cuales se les realizó detección de ANA por IFI-HEp2. Además, se incorporaron al estudio 9 pacientes con ANEA derivados de otros centros asistenciales (todos con diagnóstico desconocido).
Muestras. Se procesaron los 2603 sueros provenientes de todos los pacientes estudiados. Los sueros fueron conservados a -20°C hasta el momento de su procesamiento.           
Test serológicos. IFI-HEp2. A todos los sueros se les realizó detección de ANA  por esta técnica (Kallestad, WA, USA). El test de IFI-HEp-2 para la detección de ANA puede presentar resultados ANA positivos a bajos títulos en personas sanas18, personas que cursan una variedad de enfermedades infecciosas inflamatorias y neoplásicas, en personas de edad avanzada y en pacientes con enfermedades autoinmunes que no sean del tejido conectivo. El valor de corte para esta técnica es 1:40 en solución de buffer fosfato (PBS), si bien se partió de esta dilución, para eliminar los bajos títulos que en la mayoría de los casos responden a la presencia de anticuerpos IgM naturales sin significación clínica, se resolvió considerar ANA positivos a aquellos que presentaron títulos ³ 1:8016, 18. Se utilizó como conjugado anti-Ig totales marcadas con isotiocianato de fluoresceína (FICT) en dilución 1:160 en Azul de Evans (AE) 1:300 000.
Detección de los diferentes isotipos de ANEA. Todos los sueros de los pacientes ANEA positivos fueron llevados a dilución final 1:80 con PBS para detectar los diferentes isotipos: IgG, IgA e IgM.
Isotipo IgG. Se  utilizó conjugado anti-IgG-FITC (Biocientífica, Bs As, Argentina) en dilución 1:100 en AE 1:300.000.
Isotipos IgA e IgM. Se realizó una dilución previa 1:10 con absorbente anti-IgG (The Binding Site, Birmingham London), para eliminar la IgG sérica y así evitar los falsos negativos por la presencia de ANA-IgG específica y los falsos positivos por la presencia de factores reumatoideos19, 20, 21. Se utilizaron conjugados anti-IgA-FITC (Biocientífica, Bs As, Argentina) y anti-IgM-FITC (Biocientífica, Bs As, Argentina) en dilución 1:100 en AE 1:300 000.
IFI-corte triple de tejido de rata: hígado, riñón y estómago. Se seleccionaron todos los pacientes ANA positivos que presentaron patrón de envoltura nuclear en HEp-2 para determinar ASMA y AMA. Se partió de una dilución 1:20 en PBS y se procedió según las indicaciones del fabricante (Biocientífica, Bs As, Argentina).
IFI-Crithidia luciliae. Se realizó la búsqueda de anticuerpos anti-DNAn en todos los sueros ANEA positivos, partiendo de una dilución 1/10 en PBS y luego se procedió según las indicaciones del fabricante (Biosystem, Barcelona, España).
Sm ELISA. Se realizó detección de anticuerpos anti-Sm a los sueros de pacientes con ANEA que presentaban diagnóstico de LES. Se procedió según las indicaciones del fabricante (INOVA Diagnostic, San Diego, CA). 

Resultados

Se realizó detección de ANA por IFI-HEp2 a 2594 sueros provenientes de pacientes atendidos en el Hospital de Clínicas, detectándose 976 muestras positivas, de las cuales 12 presentaron imágenes de envoltura nuclear: 11 patrón ALA y 1 ACPN (Tabla 1). Para conocer el diagnóstico de estos pacientes, se realizó una revisión retrospectiva de sus historias clínicas, obteniendo la siguiente información: 6 presentaban hepatitis autoinmune (HAI), 4 CBP y 2 LES asociado a SAF. Los 9 pacientes derivados de otros centros asistenciales presentaron patrón compatible con ALA; por lo tanto, en este estudio se evaluaron en total 21 sueros con ANEA (20 ALA y 1 ACPN). A estas muestras se les realizó IFI para ASMA, AMA y ANA (en corte triple de tejido de rata) y para anticuerpos anti-ADNn (Tabla 2). Se detectó ASMA en 28.6% de los pacientes, AMA en el 19.0% y ANA con imagen periférica en el 81.0% de los casos. Los 4 pacientes con CBP y ANA negativos en corte triple de tejido de rata, presentaban AMA a títulos ³ 1:160. En ninguno de los casos estudiados se encontraron anticuerpos anti-ADNn. Los ANEA fueron los únicos anticuerpos detectados en los pacientes con LES y SAF, resultando también negativa la búsqueda de anti-Sm.

Tabla 1.- Distribución de los diferentes patrones de ana en hep-2

TABLA 2.- Presencia de otros anticuerpos en pacientes con ANEA

El paciente con ANEA cuya imágen por IFI-Hep2 fue compatible con presencia de ACPNA presentaba diagnóstico de CBP.
Los 21 pacientes estudiados presentaron ANEA por IFI-HEp2 en títulos ³ 1/160 cuando se utilizó como conjugado anticuerpos anti-inmunoglobulinas totales. Cuando analizamos la distribución de los diferentes isotipos de ANEA observamos un predominio de pacientes (n=12) con anticuerpos IgG e IgA en ausencia de IgM específicos (Tabla 3). Si relacionamos los isotipos con las enfermedades, encontramos que: a) todos los pacientes con CBP presentaron IgG e IgA, b) de los pacientes con HAI, 4 presentaron IgG e IgA y 2 sólo IgG, c) de los pacientes con diagnóstico desconocido, 4 presentaron IgG e IgA, 3 sólo IgG y 2 resultaron IgG negativos con IgA e IgM positivos. Si evaluamos la presencia de cada anticuerpo específico en forma individual, el 90.5% de los pacientes presentan ANEA-IgG, el 66.6% ANEA-IgA y el 9.5% ANEA-IgM a bajos títulos.

Tabla 3.- Distribución de isotipos IgG, IgA e IgM en pacientes con ANEA

Discusión

Los sueros de los pacientes estudiados presentaron ANA positivos en el 37.6% de los casos, con una mayor prevalencia de la imagen moteada (Tabla1). El patrón de envoltura nuclear se detectó en un 1.2% de los casos en los cuales se diferenciaron dos tipos de imágenes compatibles: lámina y complejo del poro nuclear.
En células HEp-2 el patrón homogéneo está definido como fluorescencia homogénea en interfase con tinción positiva en la región cromosómica de las células en mitosis. Debido a que los sueros con ANEA presentan una imágen homogénea en interfase, hay que tener en cuenta que no es infrecuente que estas muestras se informen como patrón homogéneo, sobre todo cuando el sustrato utilizado es deficiente de células en mitosis. Por este motivo, se considera de suma importancia la selección de los sustratos comerciales de HEp-2 para poder obtener una correcta identificación de la imagen. Debemos tener en cuenta que los ANEA pueden ser los únicos autoanticuerpos detectados, como ocurrió en el grupo que presentaban LES y SAF o en el grupo de pacientes con diagnóstico desconocido (Fig. 1). En este estudio la mayoría de los pacientes con diagnóstico conocido y ANEA se asociaron con hepatopatías autoinmunes (83%) como CBP y  HAI. Si bien no se detectó ningún caso con Acs anti-ADNn, consideramos que  la presencia de ANEA en HEp-2 sería un buen indicador para solicitar otras pruebas complementarias que detecten ASMA, AMA y anti-ADNn. La IFI-HEp2, por ser más sensible y específica, ha reemplazado ampliamente a la IFI que utiliza como sustrato el tejido de hígado de rata, y actualmente es el test estandar para realizar la detección de ANA15, 22.


Fig. 1.- Suero de paciente con ANEA por la técnica de inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2 con aumento de 400x.

De los 21 pacientes con ANEA por IFI-HEp2, 17 presentaron ANA positivos en tejido de rata y en todos los casos el patrón fue periférico (Fig. 2). Por lo tanto, cuando se detecte un patrón periférico en este sustrato, se debería realizar ANA por IFI-Hep2 para poder determinar si esa imagen se corresponde con la presencia de ANEA.


Fig. 2.- Suero de paciente con ANEA por la técnica de inmunofluorescencia indirecta en tejido de rata con aumento de 400x.

Fig. 1 y Fig. 2: Se utilizó un microscopio laser confocal (Olympus Fluoview FV300 BS61, Melville, EE.UU.). Las imágenes de las fotos fueron adquiridas con el programa Fluoview FV 300 (version 3.3).

Con respecto a los pacientes con CBP, se interpreta que la ausencia de ANA en corte triple de tejido de rata puede atribuirse al enmascaramiento ocasionado por los AMA a altos títulos.
En nuestro medio aún no hay kits diagnósticos para la detección de Acs específicos dirigidos contra los distintos componentes de la membrana nuclear (gp210, p62, ALA-A, ALA-B y/o ALA-C) por lo cual no son solicitados en la práctica diaria.  En los pacientes con CBP, la presencia de anticuerpos anti gp210 podría ser un marcador pronóstico ya que generalmente su hallazgo indica mala evolución clínica12, 23. Por lo tanto, en pacientes AMA negativos y presentación atípica de CBP, la detección por IFI-Hep2 de un patrón compatible con CPN o LA puede ser un aporte útil al diagnóstico clínico24
Hay opiniones divididas sobre la especificidad requerida del conjugado, lo cual ha llevado a variaciones de resultados en los diferentes laboratorios. Los ANA-IgG son indudablemente los Acs más importantes en términos de diagnóstico y monitoreo de LES y enfermedades relacionadas, y siempre deben ser medidos. Los ANA-IgM suelen coexistir con los ANA-IgG, pero generalmente son de importancia secundaria en el adulto25 ya que habitualmente se asocian a la presencia de IgM naturales y no se ha visto correlación con la patología. Nosotros detectamos 10.9% de ANA positivos en título 1:40 (resultados no mostrados). Si nos basamos en estos datos, estaría indicada la utilización de conjugado anti-IgG. Sin embargo, cuando observamos los isotipos de ANEA detectados, encontramos que la mayoría de los pacientes no presentó IgM pero hallamos una alta prevalencia de IgA (66.6%); por otro lado, llama la atención la ausencia de IgG específica en dos pacientes que presentaron IgM en el valor de corte e IgA en títulos 1:160. Estos resultados son comparables con los reportados por otros autores, que en pacientes lúpicos encontraron predominio de anticuerpos IgG e IgA anti-histonas26 y anti-ADNn27.
Analizando estos resultados y teniendo en cuenta que no hay datos previos del rol de los ANEA-IgA asociados con enfermedades, consideramos que, hasta que no se determine la utilidad o el aporte en la detección de los mismos, es aconsejable utilizar conjugado anti-Ig totales para la detección de ANA por IFI-HEp-2. Si bien la prevalencia de ANEA es baja y estos autoanticuerpos no están asociados a una patología en particular, el hallazgo de esta imagen podría ser un aporte útil y valioso en el diagnóstico de diversas enfermedades autoinmunes.

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Recibido: 22-11-2005
Aceptado: 07-04-2006

 

 

 

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