Meningitis linfomatosa como sitio de recaída en la enfermedad de Hodgkin

Martín Greco¹, Matías Valsecchi¹, Cecilia Niccodemi¹, José Presas¹, Claudia Corrado², Martín Winkel¹

¹Servicio de Clínica Médica, Hospital Juan A. Fernández;
²Sección Onco-Hematología, Instituto de Investigaciones Hematológicas, Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires

Dirección Postal: Dr. Matías Valsecchi, Av. Belgrano 2488, 1096 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4961-5868. E-mail: meval78@yahoo.com

Resumen
La presentación intracraneal de la enfermedad de Hodgkin es un evento infrecuente con una incidencia estimada del  0.5% en todos los pacientes portadores de esta enfermedad, habiéndose comunicado hasta la fecha menos de 50 casos. Se describen varias formas de afectación del sistema nervioso central (SNC): Leucoencefalopatía asociada a quimioterapia (QT), infecciones del SNC, síndromes para-neoplásicos y linfoma intracraneal, pudiendo manifestarse este último como masas tanto intradurales como  intraparenquimatosas. Se describe el caso de un hombre de 40 años  con diagnóstico de Enfermedad de Hodgkin (EH) con patrón histológico de celularidad mixta, remisión completa inicial y posterior recaída con afectación del SNC en forma leptomeníngea, falleciendo por progresión de enfermedad refractaria a QT de tercera línea. Existen menos de cincuenta casos similares publicados en la literatura. En este artículo se revisan las manifestaciones clínicas y los diagnósticos diferenciales de la invasión leptomeníngea en la EH.

Palabras clave: Enfermedad de Hodgkin, Manifestaciones intracranealas, Neoplasias meníngeas, Meningitis linfomatosa, Linfomas

Abstract 
Limphomatous meningitis as recurrence site in Hodgkin´s disease. Intracraneal manifestations of Hodgkin´s Disease (HD) are extremely rare, with an estimated incidence rate of approximately 0.5%. They can be classified as: 1) treatment-related leucoencephalopathy, 2) central nervous system infections, 3) paraneoplasic syndromes and 4) intracraneal lymphomas, which could be sub-classified into intraparenchymal or intradural masses. We describe a case of a 40 year-old male with mixed cellularity type HD who developed neurological manifestations as relapsed disease. Magnetic resonance imaging suggested leptomeningeal metastases and atypical cells were found in cerebrospinal fluid. The patient died from progressive disease refractory to third line chemotherapy. There are less than 50 similar cases reported in the literature. We review the clinical features and differential diagnosis of leptomeningeal metastases in Hodgkin's disease.

Key words: Hodgkin´s disease, Meningeal neoplasms, Neurological manifestations, Lymphomas

Las manifestaciones intracraneales asociadas a la Enfermedad de Hodgkin (EH), son extremadamente infrecuentes. La mayoría de los casos son reportes aislados o pequeñas series. Según los mismos, la incidencia de manifestaciones en el sistema nervioso central (SNC) es de aproximadamente el 0.2-0.5%^1-3.

Caso clínico

Presentamos un paciente de sexo masculino de 40 años de edad que en el año 2002 desarrolla adenopatías inguinales, cervicales y compromiso de médula ósea, a partir de lo cual se diagnostica Enfermedad de Hodgkin estadio IV B variante histológica de celularidad mixta.
Inició quimioterapia (QT) con ABVD (adriamicina, bleomi-cina, vinblastina, dacarbacina) por seis ciclos con respuesta completa. A los dos meses recidiva con compromiso gan-glionar inguinal y de médula ósea, por lo cual reinicia tratamiento con ESHAP (etopósido, cisplatino y citarabina) y ante progresión inicia 3° línea de tratamiento con BEACOPP (bleomicina, etopósido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona). Como complicación presentó neutropenia febril motivo por el cual requirió internación para tratamiento antibiótico por vía parenteral en julio de 2003.
Durante la internación desarrolló cefalea, parestesias con paraparesia progresiva, anestesia en silla de montar, ataxia e inestabilidad en la marcha. Ante estos hallazgos, se realizó resonancia nuclear magnética (RNM) de SNC y columna que evidenció imágenes nodulares hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 con refuerzo luego de la administración de gadolinio en topografía intradural en cauda equina y adyacente al hemisferio cerebeloso izquierdo (Figs. 1 y 2) y ausencia de signos de hipertensión endocraneana. Se observó además reemplazo de la señal de la médula ósea compatible con infiltración tumoral.

Fig 1.- Imagen nodular hiperintensa en T2 adyacente  a hemisferio cerebeloso izquierdo.

Fig 2.- imagen nodular con realce con gadolinio en zona meníngea adyacente a los hemisferios cerebelosos.

Se realizó punción lumbar, obteniéndose un líquido claro con una presión de apertura de 15 cm H₂Oy LCR con hiperproteinorraquia, glucorraquia de 60 mg%, examen citológico con pleocitosis linfocitaria y células atípicas, aunque por el escaso material presente no pudieron evidenciarse células típicas de la EH ni pudo realizarse citometría de flujo de la muestra.
Ante la presunción diagnóstica de compromiso del SNC por enfermedad de base, se decide iniciar quimioterapia intratecal con citarabina (36 mg), metrotrexate (15 mg) y dexametasona (4 mg) con mala respuesta, falleciendo por progresión de enfermedad.

Discusión

Las manifestaciones por compromiso del SNC en la EH son extremadamente infrecuentes. Las mismas pueden estar relacionadas a: 1) Leucoencefalopatía por quimioterapia, 2) Infecciones del SNC, 3) Síndromes paraneoplásicos. 4) Linfoma intracraneano⁴.
La leucoencefalopatía por quimioterapia se caracteriza por el deterioro de las funciones de SNC que pueden manifestarse tanto en forma aguda como subaguda incluso años después del tratamiento, mostrando en la RMN lesiones hipointensas en T1 y T2 en sustancia blanca periventricular, sin efecto de masa ni refuerzo con gadolinio. Se asocia al uso de arabinosido de citosina, cisplatino, bicloroetilnitrosourea, thiotepa y metotrexate. El diagnóstico suele ser de exclusión y carece de tratamiento definido.
Dentro de los cuadros infecciosos más comunicados en pacientes con EH y compromiso del SNC se describen la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP),  meningitis por listeria,  meningoencefalitis por criptococo y las encefalitis herpética y  por Toxoplasma gondii.
La LMP suele presentarse con déficit motor o sensitivo progresivos, cefalea, demencia, convulsiones, ataxia o coma. En la RMN se observan lesiones en sustancia blanca sin efecto de masa que no refuerzan con gadolinio, confirmándose el diagnóstico con la detección por PCR del ADN del virus J.C de la familia de los poliomasvirus. No hay tratamiento establecido.
La meningitis por Listeria puede manifestarse como un cuadro clásico de irritación meníngea o más frecuentemente como un cuadro subagudo, con cambios de personalidad y febrícula. El LCR muestra pleocitosis polimorfonuclear o mononuclear con hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia, y el cultivo es positivo para Listeria. El tratamiento de elección es ampicilina.
La toxoplasmosis cerebral se manifiesta más frecuentemente con signos focales y convulsiones. En la RMN se observan lesiones múltiples periventriculares con realce en anillo luego del gadolinio. En algunos casos es necesaria la biopsia estereotáxica para confirmar el diagnóstico y el tratamiento de elección es clindamicina más sulfadiazina.
La meningitis por Cryptococcus neoformans se presenta como un cuadro subagudo con febrícula y cefalea, progresando luego con cambios en funciones mentales superiores. Suele desarrollarse edema de papila y parálisis de pares craneales. Es común la ausencia de síndrome meníngeo completo. La RMN puede evidenciar refuerzos parameníngeos con el gadolinio y el LCR muestra aumento de la presión intracraneal, hipoglucorraquia y discreta pleocitosis linfocitaria. Son de rigor la tinción con tinta china y cultivos. El tratamiento de elección es Amfotericina B.
Los cuadros paraneoplásicos (CP) son entidades infrecuentes que pueden manifestarse incluso años antes del desarrollo de la EH. Las formas más frecuentemente asociadas a la EH son: 1) Degeneración cerebelosa subaguda que se manifiesta como ataxia y disartria progresivas, simétrica y sin signos de hipertensión endocraneana, (a diferencia de las MTS cerebrales). La RMN muestra atrofia cortical en  las formas tardías. La identificación de anticuerpos anti Tr con inmunohistoquímica puede ser de ayuda^{5, 6}, 2) Encefalitis límbica, con amnesia, demencia progresivas, y alucinaciones. La RMN muestra lesiones desmielinizantes típicas en  amígdala  e hipotálamo. 3) Neuropatía necrosante subaguda con parálisis ascendente sensitivo motora rápidamente fatal. 4) Neuropatía motora crónica, enfermedad progresiva lenta con electromiograma de denervación ascendente. Los CP no tienen tratamiento específico y en general tienen curso independiente al linfoma.
El último grupo de manifestaciones es el linfoma intracraneano (LI), que puede ser intraparenquimatoso o intradural. Los mecanismos postulados son la extensión directa desde la calota o meninge, la invasión perivascular y la presencia de tumores sincrónicos al diagnóstico. Es más frecuente en los pacientes con EH y serología positiva para HIV y en EH familiar (asociados a su vez con inmunodeficiencias familiares).
Los pacientes que se presentan con EH con LI reúnen las siguientes características: 1) suele ser la manifestación de recaída o progresión en 83% de los casos, generalmente con compromiso de médula ósea, 2)  afectación dural frecuente, 3) predominio de tipos histológicos de esclerosis nodular o celularidad mixta y 4) mala respuesta a tratamientos previos. Las manifestaciones de presentación más comunes son: parálisis craneales (22%), radiculopatía (14%), mielopatía (6%), déficit motor focal, cefalea y convulsiones. Puede haber compromiso parenquimatoso cortical o meníngeo. El meníngeo raramente puede semejarse a un meningioma².
El diagnóstico de invasión meníngea se basa en tres elementos: la clínica, la RMN y el estudio citológico del LCR. Los hallazgos clínicos fueron mencionados previamente. La RMN muestra imágenes nodulares intradurales hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 que típicamente refuerzan con la administración de gadolinio. La presencia de estas imágenes en un contexto clínico adecuado tiene una certeza diagnóstica cercana al 97%⁷.
El LCR puede mostrar hiperproteinorraquia, predominio eosinofílico o linfocitosis; sin embargo, lo más útil es la demostración de células típicas de EH en el estudio citológico, lográndose una sensibilidad mayor al 75% con tres punciones para obtener un resultado sugestivo, aunque no necesariamente células neoplásicas. En el caso de los linfomas puede demostrarse monoclonalidad en la citometría de flujo del LCR o por métodos de inmunofluorescencia para CD15 y CD30. Sin embargo, cabe mencionar que la mayoría de los reportes publicados hasta ahora, al igual que nuestro caso, no han logrado demostrar fehaciente este último criterio.
El tratamiento para la meningitis linfomatosa asociada a EH es la combinación de QT y radioterapia. En la serie más numerosa se observaron 41% de respuestas completas, 33% de enfermedad estable y 26% de progresión⁸.
Nuestro paciente se presentó con EH en recaída a 3^a línea de tratamiento con confirmación por RMN y clínica de meningitis linfomatosa a nivel cerebeloso y de cauda equina. Con alta sospecha diagnóstica de invasión meníngea se inició tratamiento intratecal con metotrexate, citarabina y dexametasona con mala respuesta, falleciendo por progresión de enfermedad. En la revisión de la literatura existen menos de 50 casos reportados de características similares.
Las manifestaciones intracraneales asociadas a la EH son extremadamente infrecuentes, presentándose en el 0.5% de los casos^9-11. Los diagnósticos diferenciales son muy variados y para llegar al diagnóstico sería necesario combinar la clínica, los estudios por imágenes, el estudio del LCR y la anatomía patológica. La confirmación diagnóstica de invasión meníngea establece la necesidad de tratamiento agresivo con intento curativo en un grupo selecto de pacientes.

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Recibido: 20-09-2005
Aceptado: 29-03-2006