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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.66 n.5 Buenos Aires sep./oct. 2006

 

Análisis ecocardiográfico del efecto de diferentes inhibidores del intercambiador Na+/H+ sobre la estructura y función sistólica del ventrículo izquierdo en ratas espontáneamente hipertensas

Eduardo M. Escudero, Ana L. Tufare, Irene L. Ennis1, Carolina D. Garciarena2, Oscar A. Pinilla3, Verónica B. Carranza3

Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata
1Miembro de la Carrera del investigador del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas)
2Becaria del CONICET
3Becarios del Centro de Investigaciones Cardiovasculares

Dirección Postal: Dr. Eduardo M. Escudero, 60 y 120, 1900 La Plata, Argentina Fax: (54-221) 425-5861
E-mail: cicme@atlas.med.unlp.edu.ar

Resumen
El presente estudio fue proyectado para analizar mediante ecocardiograma los efectos del HOE 642 (cariporide) (HOE) y del BIIB 723 (BIIB) sobre la estructura y función sistólica del ventrículo izquierdo en ratas espontáneamente hipertensas (SHR)- 8 con 30 mg/kg/día de HOE, 8 con 30 mg/kg/día de BIIB durante 30 días y 4 sin tratamiento (grupo control) durante esos 30 días. Los distintos parámetros analizados no mostraron cambios durante ese período en las ratas controles. Si bien el HOE determinó un leve descenso de la presión arterial (C: 184 ± 1.75 mm Hg; 30d:176.20 ± 2.60 mm Hg, p <0.01), no detectada con BIIB, ambas drogas provocaron un aumento del estrés sistólico pico (HOE C:166 ± 29 kdinas/cm2; 30d: 204 ± 34 kdinas/cm2, p <0.04. BIIB C: 164 ± 25.90 kdinas/cm2; 30d: 234 ± 29.30 kdinas/cm2, p<0.02).Tanto HOE como BIIB redujeron significativamente la masa ventricular izquierda (MVI) (HOE C: 612.50±50 mg; 30d:452 ± 37 mg, p <0.01; BIIB C: 544 ± 16mg; 30 d: 374 ± 25 mg, p<0.01). El porcentaje de acortamiento endocárdico no se modificó luego del tratamiento con HOE (C: 62.30 ± 2.75; 30d 65.50 ± 2.40%, ns) y BIIB (C: 63.20 ± 2.39%; 30d 67.20 ± 1.62%, ns). Los resultados analizados permiten concluir que ambos inhibidores determinaron similar reducción de la MVI. Esa reducción se acompañó de mejoría en los índices de evaluación de la función sistólica ventricular izquierda, pese al incremento del estrés sistólico pico. Estas evidencias sugieren que independientemente del inhibidor utilizado se encuentra un aumento del inotropismo, previamente comprometido durante el desarrollo de la hipertrofia.

Palabras clave:  Hipertrofia ventricular izquierda; Regresión de hipertrofia ventricular izquierda; Inhibición del intercambiador Na+/H+

Abstract
Echocardiographic analysis of the effect of different Na+/H+ exchanger inhibitors on left ventricular structure and function in spontaneously hypertensive rats. The aim of this study was to analyze by echocardiogram, the action of two Na+/H+ exchange, inhibitors, HOE 642 (HOE) and BIIB 723 (BIIB) on left ventricular (LV) mass and LV systolic function. We studied 16 spontaneously hypertensive rats (SHR), 8 treated with HOE 30 mg/kg/day, 8 with 30 mg/kg/day of BIIB during 30 days and 4 SHR as controls during those 30 days. Results are expressed as mean values ± SEM. The systolic blood pressure and the echocardiograpic parameters examined did not evidence changes during that period in the controls rats. Even though HOE determined a slight decrease in blood pressure (HOE C: 184 ± 1.75 mm Hg; HOE 30d: 176.20 ± 2.60 mm Hg - p <0.01) which was not detected with BIIB, both drugs provoked an increase of peak systolic stress (HOE C: 166 ± 29 kdynes/cm2; HOE 30d: 204 ± 34 kdynes/cm2, p <0.04; BIIB C: 164 ± 25.90 kdynes/cm2; BIIB 30d: 234 ± 29.30 kdynes/cm2, p <0.02). HOE and BIIB reduced LV mass after 30 days of administration (HOE C: 612.50 ± 50 mg; 30d: 452 ± 37 mg, p <0.01. BIIB C: 544 ± 16mg; 30d: 374 ± 25 mg, p <0.01). LV endocardial shortening was similar independently of the NHE inhibitors used (HOE C: 62.30 ± 2.75%; 30d: 65.50 ± 2.40%, ns. BIIB C: 63.20 ± 2,39%; 30d 67,20 ± 1.62%, ns). These data demonstrate that long-treatment with HOE or BIIB produced similar LV mass regression without changes in endocardial fractional shortening in spite of the increase of peak systolic stress. This finding could represent an increased inotropism previously depressed by the development of hypertrophy.

Key words: Left ventricular hypertrophy; Left ventricular hypertrophy regression; Na+/H+ exchanger inhibition

     El intercambiador Na+/H+ en su isoforma 1 (NHE-1) es la vía de extrusión de protones más importante para la regulación del pH intracelular del miocito, representando a su vez una de las formas de ingreso de sodio a la célula1. Por otra parte, el aumento de actividad del NHE-1 generado por el estiramiento de la célula como ocurre durante la sobrecarga de presión conduce subsecuentemente a un aumento del calcio intracelular a través de la forma reversa del intercambiador sodio/calcio, generando estímulos proliferativos que llevan al desarrollo de hipertrofia2. Estos hallazgos deben vincularse con otros factores de hipertrofia como la activación adrenérgica, la endotelina o la angiotensina II que también aumentan la actividad del NHE-13-5. Además se ha demostrado que la utilización de inhibidores específicos de ese intercambiador, genera regresión de la hipertrofia en diferentes situaciones experimentales6-9.
     La regresión de la hipertrofia por sobrecarga de presión podría considerarse perjudicial, si tenemos en cuenta que la misma aparece como una respuesta adaptativa por la cual el estrés parietal es normalizado para conservar la función sistólica. Sin embargo, las consecuencias de la inhibición del NHE-1 sobre la función sistólica ventricular izquierda, en corazones hipertróficos por sobrecarga de presión, no han sido claramente investigadas. Si bien HOE 642 y BIIB 723 han sido empleados en diferentes diseños experimentales, no hemos encontrado adecuada información que analice comparativamente el efecto de los mismos.
     El presente estudio se proyectó a los efectos de analizar mediante ecocardiograma los efectos de la inhibición selectiva del NHE-1 provocada a través de la administración por vía oral durante 30 días de dos tipos de inhibidores (HOE 642 y BIIB 723), sobre la estructura y función sistólica del ventrículo izquierdo en ratas espontáneamente hipertensas.

Materiales y métodos

Animales utilizados

Los experimentos fueron realizados de acuerdo con la guía de cuidado y uso de animales de laboratorio (NIH publication N° 85-23, revised 1996), utilizando 20 ratas macho espontáneamente hipertensas (SHR) de 4 meses de edad. La presión arterial fue registrada semanalmente en cada rata, utilizando el método indirecto de medición en la cola del animal. Las 20 ratas fueron asignadas a los siguientes grupos: a) 8 para tratamiento con 30 mg/kg/día de HOE 642 durante 30 días; b) 8 para tratamiento con 30 mg/kg/día de BIIB 723, durante 30 días, y c) 4 sin recibir tratamiento durante esos 30 días, configurando el grupo control.

Inhibidores del intercambiador NHE

Se administró, como fue referido, HOE-642 (4-isopropyl-3-methylsulphonyl-benzoyl-guanidine methane-sulphonate), de-rivado benzoilguanidínico investigado originalmente por el laboratorio Hoescht con alta selectividad para unirse al NHE-1 (0.08 micromol/l), y con concentración inhibitoria 50% (IC 50) de 3.6 micromol/l para esa isoforma del intercambiador10. El otro inhibidor utilizado, el BIIB723, es un nuevo compuesto acilguanidínico de la familia  BIIB de los inhibidores del NHE11 con alta biodisponibilidad oral. Se ha señalado una mayor selectividad (40 veces mayor) para unirse al receptor NHE-1 que al NHE-2 y un IC50 de 30 nmoles/l en los miocitos12. La molécula está estrechamente relacionada al sabiporide cuyas propiedades farmacológicas fueron recientemente publicadas13. En un trabajo previo de nuestro laboratorio, administrando una dosis menor de 3mg/kg/día, se obtuvieron niveles de concentración en plasma de 410 ± 84 nmoles/l8.

Evaluación ecocardiográfica

A los efectos de realizar el ecocardiograma transtorácico utilizando un transductor de 7.5 mHz, los animales fueron anestesiados con 35mg/kg de pentobarbital sódico intrape-ritoneal. Los registros se obtuvieron al inicio, y a los 30 días del protocolo, lo que significó para el grupo tratado un estudio antes y otro en el último día de recibir la medicación. Para la obtención de las imágenes se repitió la metodología empleada en estudios previos realizados en nuestro laboratorio8, 14.
Las mediciones para el análisis de la estructura y función del ventrículo izquierdo fueron efectuadas en 3 latidos consecutivos, de acuerdo a las recomendaciones de la American Society of Echocardiography15. La masa ventricular izquierda fue calculada según Devereux y Reichek16, y el índice de masa ventricular izquierda fue obtenido a través del cociente entre la masa ventricular izquierda y el peso corporal del animal. El espesor parietal relativo, el porcentaje de acortamiento endocárdico y el estrés pico sistólico, fueron calculados de acuerdo a lo descrito en trabajos previos14, 15, 17.

Estudio de la variabilidad de las mediciones

Para analizar la variación que puede existir entre diferentes mediciones del mismo fenómeno, se tomaron 11 registros ecocardiográficos en forma aleatoria sobre los que un solo observador (AT) efectuó todas las mediciones en 2 ocasiones sin conocer los resultados previos.

Análisis estadístico

Los datos de los parámetros cuantitativos fueron expresados a través de la media y su correspondiente error estándar. Se utilizó el análisis de varianza y el test de Student-Newman-Keuls como post-test del anterior, para definir la existencia o no de diferencias entre las variables continuas analizadas en los grupos controles El estudio de los cambios determinados por la intervención farmacológica o la observación en el tiempo en cada animal se hizo utilizando el test de t para muestras apareadas. El test de significación para proporciones fue utilizado para analizar las diferencias proporcionales en algunos parámetros estudiados. Con el error intraobservador se cuantificó la variabilidad de las mediciones18. Se utilizó un valor de p<0.05 como límite para señalar la presencia de diferencias significativas entre los diferentes parámetros estudiados.

Resultados

Variabilidad en las mediciones

La variabilidad intraobservador para todas las mediciones fue de 2.20%, similar a la referida en trabajos previos14 y dentro de los límites propuestos por Litwin y col.19 para la evaluación de estructura y función ventricular izquierda en ratas.

Grupo control

En la Tabla 1 se pueden analizar diferentes variables que caracterizaron a este grupo. Los datos corresponden a los controles realizados en los días 1 y 30 de la observación. Sólo el peso corporal mostró diferencias estadísticamente significativas.
El análisis comparativo de los parámetros estudiados en los 3 grupos controles no mostró diferencias estadís-ticamente significativas entre los mismos.

Tabla 1.- Estructura y función ventricular en el grupo control, ratas espontáneamente hipertensas (SHR)

Grupo tratado

En la Tabla 2 se encuentran los datos correspondientes a diferentes variables obtenidas antes y después del tratamiento con los dos inhibidores del NHE-1.

Tabla2.- Estructura y función ventricular en los grupos de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) en tratamiento

     El tratamiento con HOE 642  provocó un leve descenso estadísticamente significativo de la presión arterial (C: 184 ± 1.75 mm Hg; 30d: 176.20 ± 2.60 mm Hg, p< 0.01), no evidenciado con la administración de BIIB 723 (C: 179.30± 2.58 mm Hg; 30d: 177.50 ± 2.50 mm Hg, ns) (Fig. 1, panel superior). Sin embargo, como se puede analizar en el panel inferior de la misma figura, ambas drogas provocaron un  aumento similar del estrés sistólico pico, como consecuencia de la disminución del espesor parietal. (HOE C: 166 ± 29 kdinas/cm2 ; HOE  30d: 204 ± 34 kdinas/cm2, p<0.04. BIIB C: 164 ± 25.90 kdinas/cm2; BIIB 30d: 234 ± 29.30 kdinas/cm2, p<0.02). Al analizar el aumento del estrés sistólico pico como cambio porcentual respecto a la situación pre-tratamiento se puede observar un incremento  mayor con BIIB, aunque sin significación estadística (HOE: 23%- BIIB: 42%, ns). Esta diferencia puede explicarse por el descenso de presión arterial señalado en las ratas en tratamiento con HOE.


Fig.1.- Los gráficos de barra en la parte superior muestran el comportamiento de la presión arterial sistólica (PAS) antes y a los 30 días del tratamiento con HOE 642 (barras negras) y BIIB 723 (barras blancas). En la parte inferior se representa la respuesta del estrés sistólico pico (EPS) ante la misma situación. Los valores de p corresponden a la comparación entre la situación pre y post tratamiento en cada grupo.

Estructura ventricular izquierda

Los diámetros diastólico y sistólico no mostraron cambios significativos luego del tratamiento, independientemente de la droga utilizada, como se puede apreciar en la Tabla 2. Sin embargo, tanto el tratamiento con HOE  como con BIIB determinaron una disminución significativa del espesor diastólico de la pared posterior y del septum interventricular (Tabla 2). Si se analiza la reducción proporcional de esos espesores en relación a la situación pre-tratamiento, se puede observar un efecto similar de ambos inhibidores (HOE: 17%; BIIB: 24%;ns). En la Fig. 2 se muestra el registro ecocardiográfico  de una rata SHR antes y después del tratamiento con HOE.


Fig. 2.- Imágenes correspondientes al registro ecocardiográfico obtenido en una rata SHR antes y a los 30 días de tratamiento con HOE 642. Los diámetros diastólicos son similares antes y después del tratamiento (5.92 mm, 5.85 mm). El espesor de la pared posterior pasó de 2.1 mm antes del tratamiento a 1.58 mm después de la droga. La distancia de las marcas que aparecen en las figuras es de 2 mm.

     Esa disminución del espesor parietal explica la regresión de masa ventricular izquierda observada con el tratamiento utilizando HOE o BIIB (HOE C: 612.50 ± 50 mg; HOE 30d: 452 ± 37 mg, p< 0.01. BIIB C: 544 ± 16 mg; BIIB 30d: 374 ± 25 mg, p<0.01), como queda representado en la Fig. 3.


Fig. 3.- Representación gráfica de la disminución de la masa ventricular izquierda (MVI) en las ratas estudiadas luego de la administración de HOE 642 (barras negras) y BIIB 723 (barras blancas). Los valores de p se analizan igual que en la Figura 1.

     Es importante señalar que esa reducción fue proporcionalmente  similar utilizando HOE 642 o BIIB 723 (Fig. 4).


Fig. 4.- En la parte superior las barras muestran el cambio porcentual de la masa ventricular izquierda como resultado de la administración de HOE 642 (barras negras) y BIIB 723 (barras blancas). En la parte inferior se representa el cambio porcentual del índice de masa ventricular izquierda.

Función sistólica ventricular izquierda

Luego de 30 días de tratamiento con ambos inhibidores y habiendo aumentado el estrés parietal, el porcentaje de acortamiento endocárdico, utilizado como un pará-metro de evaluación de la función sistólica, no mostró cambios significativos, como se observa en la Fig. 5. (HOE C: 62.30 ± 2.75- HOE  30d: 65.50 ± 2.4%, ns y  con BIIB C: 63.20 ± 2.39%; BIIB 30d: 67.20 ± 1.62%,ns).


Fig. 5.- El par de barras oscuras muestra el comportamiento del porcentaje de acortamiento endocárdico (FAen) con HOE 642 y las rayadas con BIIB 723. En ambos casos el porcentaje de acortamiento no cambió a pesar del aumento del estrés sistólico pico.

Discusión

Las presentes observaciones nos permiten demostrar que la utilización de dos tipos de inhibidores del NHE-1, HOE 642 o BIIB 723, administrados por vía oral durante 30 días, en ratas con hipertrofia ventricular izquierda por sobrecarga de presión, determinó una reducción de la masa ventricular de similar magnitud. Otro efecto encontrado durante ese período de observación fue la mejoría en la función sistólica ventricular izquierda, que acompañó a la regresión de la hipertrofia, independientemente del inhibidor utilizado.
     La hiperactividad o la sobre-expresión del NHE-1 han sido señaladas como responsables de alteraciones estructurales y funcionales del miocardio durante la isquemia y/o en distintos tipos de hipertrofia3-5, 20, 21. Esa hiperactividad al incrementar la concentración del sodio intracelular determina consecuentemente un aumento del  calcio en el citosol1, a partir del cual se pueden generar señales para el desarrollo de hipertrofia o a través de una sobrecarga de ese ión producir la muerte celular. 
     En nuestro diseño experimental hemos utilizado un modelo de ratas que desarrollaron hipertrofia a través de una sobrecarga de presión por hipertensión arterial; donde en estudios previos se ha demostrado la sobre-expresión del intercambiador NHE-16, 22-24.
     Considerando estas evidencias, diferentes investigadores han señalado recientemente a la inhibición del NHE-1 como una nueva estrategia en la regresión de la hipertrofia7. Si bien en observaciones nuestras y de otros  autores, se ha demostrado la regresión de hipertrofia secundaria a sobrecarga de presión, utilizando diferentes inhibidores del intercambiador NHE-1, no hemos encontrado un análisis comparativo entre las mismas que señale si existen o no diferencias que justifiquen la elección de uno en particular. Si bien se observó una ligera disminución de la presión arterial al tratar a las ratas con HOE 642, debemos señalar que el estrés sistólico pico ascendió significativamente en los dos grupos, sugiriendo que la regresión de la hipertrofia es independiente de las condiciones de sobrecarga.
La disminución de la masa ventricular en estas ratas hipertensas resultó secundaria a la reducción del espesor de las paredes del ventrículo, sin cambios en la dimensión de la cavidad tanto al utilizar HOE como BIIB, observándose a su vez la recuperación de la relación espesor parietal-radio de la cavidad a sus niveles normales.
     Los efectos de la regresión de la hipertrofia secundaria a la inhibición del NHE-1 sobre la función sistólica ventricular izquierda plantean todavía algunos interrogantes. La reducción de la masa ventricular por disminución del espesor de la pared en la hipertrofia por  sobrecarga de presión, debería generar un deterioro de la función sistólica, si consideramos que esa respuesta es una adaptación para normalizar el estrés sistólico25. Sin embargo, diversas observaciones clínicas y experimentales han señalado la presencia de una depresión de la función contráctil en la hipertrofia26-30.
     En nuestras observaciones y a pesar de la regresión de la hipertrofia en las ratas SHR utilizando cualquiera de los dos inhibidores, se encontró una mejoría de la función sistólica. Ambas drogas determinaron un aumento de la post-carga (elevación del estrés sistólico pico) sin comprometer el acortamiento endocárdico a los 30 días de tratamiento. Similares hallazgos han sido referidos utilizando HOE 642 en ratones con hipertrofia por coartación de la aorta torácica9 y en otros protocolos experimentales donde se utilizaron diferentes intervenciones para la reducción de la hipertrofia31-33.
     Considerando estos hallazgos y teniendo en cuenta por un lado que las señales de hipertrofia inducidas por hipertensión disminuyen la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio34 y por otro que la inhibición del NHE-1 operaría disminuyendo los niveles de calcio intracelular1; la mejoría de la función sistólica referida en las SHR estudiadas puede ser atribuida a la regresión de la hipertrofia y no a efectos directos de la inhibición del intercam-biador. La regresión de la hipertrofia independientemente de la droga utilizada mejora la función sistólica como consecuencia de un efecto inotrópico positivo resultante de la recuperación de la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio. Los efectos de las señales de hipertrofia sobre el intersticio que pueden también comprometer la función contráctil al modificar el estiramiento del miocito quedarían descartadas, si se tiene en cuenta que observaciones de Cingolani y col. han demostrado que la inhibición del NHE-1 en SHR si bien induce regresión de hipertrofia al mes de tratamiento, no disminuye la síntesis del colágeno tipo 1, el volumen de colágeno intersticial ni mejora la rigidez miocárdica hasta los 3 meses de tratamiento35.
     En conclusión, nuestros resultados demuestran que la inhibición del NHE-1 durante 30 días disminuyó la hipertrofia ventricular izquierda y mejoró la función sistólica de ese ventrículo en ratas espontáneamente hipertensas. Estos efectos fueron obtenidos de forma similar por cualquiera de los inhibidores considerados, pudiendo ser utilizados indistintamente el HOE 642 o el BIIB 723 en este tipo de diseño experimental. Sin embargo, si se pretenden analizar los efectos de la regresión de la hipertrofia en forma independiente a los cambios de presión arterial, la utilización del BIIB parecería de elección de acuerdo a estos resultados
     La asociación entre regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y mejoría de la función sistólica puede resultar de importancia en las estrategias terapéuticas para aplicar a pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, debido a los efectos para impedir el camino hacia  la progresión del remodelamiento patológico y la disfunción sistólica.

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Recibido: 3-10-2005
Aceptado: 2-5-2006

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