Accidente cerebro-vascular en la enfermedad de Fabry. Algo más que una simple estenosis

Juan Manuel Politei

Servicio de Neurología, Hospital Juan A. Fernández, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Juan Manuel Politei: Servicio de neurología, Hospital General de Agudos Juan A. Fernández, Cerviño 3356, 1425 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4801-9349
E-mail: jpolitei@hotmail.com

Resumen
Se analiza la evidencia existente a la  fecha sobre  los mecanismos  fisiopatológicos que pueden generar accidentes cerebrovasculares en la enfermedad de Fabry. Esta entidad es el resultado de la deficiencia de a-galactosidasa A, lo que resulta en depósito patológico de glicoesfingilípidos en distintas poblaciones celulares. Asociados a la insuficiencia renal y cardíaca, los accidentes cerebrovasculares pueden derivar en la muerte de los pacientes. Durante mucho tiempo el único mecanismo generador de daño vascular informado fue la oclusión vascular por depósito lipídico a nivel endotelial. En la actualidad se describen otros mecanismos. El advenimiento de la terapia de reemplazo enzimático ha generado gran expectativa en cuanto la posibilidad de reversión de estos mecanismos. Si bien la evidencia es escasa y son necesarios más estudios a largo plazo, algunos informes demuestran que luego de meses, el tratamiento ha logrado revertir algunos de los mecanismos implicados.

Palabras clave: accidente cerebrovascular, enfermedad de Fabry, terapia de reemplazo enzimático

Abstract
Stroke in Fabry disease. More than a simple stenosis. The objective is to analyze the updated evidence on the physiopathological mechanisms that can generate cerebrovascular damage in Fabry disease. Fabry disease is the result of the deficiency of a-galactosidasa A, which causes pathological storage of glycosphingolipids, in different cells. Associated to renal and cardiac insufficiency, cerebrovascular complications can derive in the death of the patients. During a long time the only reported mechanism was the vascular occlusion by deposit of lipids at endothelial level. At the present time, other mechanisms are postulated. The arrival of enzyme replacement therapy has generated great expectation on the possibility of reversion of these alterations. Although the evidence is scarce and more long term studies are necessary, some reports demonstrate that after months, the treatment has managed to revert some of the mechanisms involved.

Key words: stroke, Fabry disease, enzyme replacement therapy

     La enfermedad de Fabry (EF) es el resultado de la deficiencia de a-galactosidasa A, lo que resulta en depósito patológico de glicoesfingolípidos, predominantemente globotriaosilceramida (Gl₃). Esta entidad, de herencia ligada al cromosoma X, tiene una incidencia de 1/40.000 nacidos vivos¹. El depósito de Gl₃ se puede observar en células endoteliales, periteliales, neuronas, podocitos, cardiomiocitos, etc². Los primeros síntomas se expresan durante la niñez con dolor distal de tipo neuropático en los cuatro miembros e hipohidrosis, asociado a lesiones cutáneas conocidas como angioqueratomas. Durante la adolescencia se agrega depósito de Gl₃ en córnea (córnea verticilada), nuevas manifestaciones disautonómicas, fatiga y disminución de la capacidad auditiva para, llegada la adultez, desarrollar insuficiencia renal y cardíaca, como también accidentes cerebrovasculares³. Estas últimas complicaciones llevan a la muerte del 50% de los pacientes a los 41 años de vida. Desde hace aproximadamente 4 años la EF ha dado un giro significativo debido a la posibilidad de terapia de reemplazo enzimático^{4, 5}.
     El objetivo de este artículo es analizar la evidencia existente a la fecha sobre los nuevos mecanismos fisiopa-tológicos que pueden generar accidentes cerebrovasculares en la EF.

Mecanismos generadores de accidentes cerebrovasculares

Desde las primeras descripciones en 1898 por Anderson y Fabry^{6, 7}, hasta pocos años atrás, el compromiso cerebrovascular en la EF era explicado por la isquemia generada por la oclusión de la luz vascular secundaria al depósito endotelial de glicoesfingolípidos. Esta hipótesis era sostenida por los hallazgos de autopsia y neuro-imágenes⁸. En la actualidad, las descripciones realizadas por medio de angiografía digital, ecografía doppler, tomografía por emisión de positrones y pletismografía entre otras técnicas, han podido establecer nuevos mecanismos implicados en la generación de accidentes cerebrovasculares (Tabla 1).

TABLA 1.- Mecanismos generadores de accidente cerebro vascular

Compromiso de la pared vascular

Las descripciones angiográficas y de tomografía demostraron la presencia de engrosamiento y dolicoectasia vascular, asociadas a estenosis luminar. Si bien estos hallazgos se podían ver en ambos territorios cerebrovasculares, eran predominantes en el territorio posterior⁸. Posiblemente una de las explicaciones para esto sea que los sectores distales al nacimiento de las arterias cerebrales posteriores carecen de receptores catecolaminérgicos con la consecuente disminución del tono simpático.
     La presencia de dolicoectasia intracraneana ha llevado a la descripción de complicaciones no isquémicas, como hidrocefalia por impacto vascular sobre el tercer ventrículo⁹, oculoparesias por compresión de nervios craneanos¹⁰, así como también neuralgia trigeminal¹¹, paresia del hipogloso⁹, etc.
     El depósito de Gl₃ no sólo compromete al endotelio, sino también a la capa de músculo liso de la pared arterial, como se demuestra por medio de anatomía patológica¹.
     La elasticidad y el tono de la pared vascular son los resultados de una matriz extracelular compuesta por colágeno, elastina, glicosaminoglicanos y proteoglicanos¹². Las células musculares incrementan la síntesis de éstas moléculas en respuesta al aumento o redistribución del tono en la pared arterial^{13, 14}. El depósito de Gl₃ interfiere en la producción de la matriz extracelular, con pérdida de la integridad estructural de la pared arterial, llevando a una gradual dilatación y formación de aneurismas. Por otro lado, se conoce que las proporciones de los componentes de la matriz extracelular no son similares en las diferentes arterias. Las arterias intracraneanas presentan menor cantidad de elastina y son proporcionalmente más delgadas que las arterias extracraneanas^{15, 16}. Esta diferencia es importante para explicar la presencia de dolicoectasia sólo en arterias intracraneanas.

Compromiso endotelial

Evaluación del sistema vascular periférico

Las células endoteliales intervienen en la regulación del tono arterial por medio de la síntesis de sustancias constrictoras y dilatadoras¹⁷. Uno de los factores mejor estudiados es el óxido nítrico (ON)¹⁸; estando otros (como el factor hiperpolarizante derivado del endotelio) también implicados. Altarescu et al, informan una exagerada vasodilatación dependiente del endotelio, por vías no relacionadas al ON, al evaluar el flujo sanguíneo en venas del antebrazo con pletismografía¹⁹. Para demostrarlo comparó la respuesta del flujo sanguíneo luego de la infusión de acetilcolina (generador de dilatación dependiente del endotelio) y de nitroprusiato de sodio (generador de dilatación por reacción directa con el músculo liso vascular); ambas drogas antes y después de un inhibidor de la síntesis de ON como la N-G-monometil/arginina (L-NMMA); en un grupo de pacientes con EF y en un grupo control. En los pacientes se generó un aumento del flujo significativamente superior en comparación con el grupo control, con la infusión de acetilcolina, aun luego de la L-NMMA. Los resultados no fueron significativos luego de la infusión de nitroprusiato de sodio. Debido a que el compromiso de las fibras simpáticas podría interferir con la respuesta vascular, se midieron los niveles de adrenalina y noradrenalina sérica. Los valores fueron similares en los dos grupos, por lo que se consideró que la inervación simpática vascular estaba intacta.
     En relación a este último punto, Stemper et al., al demostrar hipoperfusión en el antebrazo en reposo y luego de la isquemia (por medio de pletismografía), asociado a hiperperfusión cutánea post-isquemia²⁰, concluye que la hipoperfusión inicial es el resultado del depósito lipídico endotelial, pericítico y muscular liso y que la ausencia de vasocontricción post-isquemia sería por compromiso de fibras simpáticas intracutáneas.

Evaluación del sistema vascular central

Para la evaluación del flujo sanguíneo cerebral (FSC), Moore et al utilizaron tomografía por emisión de posi-trones, mediciones plasmáticas de nitrato y nitritos y tinción de nitrotirosina en piel y tejido cerebral²¹. Los hallazgos fueron compatibles con un aumento del FSC regional en los pacientes en comparación con los controles, a predominio de áreas posteriores²². La inmunohistoquímica para nitrotirosina mostró una extensa positividad en vasos dérmicos y cerebrales en los pacientes. Los niveles de nitrato plasmático (aunque no en forma significativa) fueron inferiores en los pacientes; esto indicaría una alteración de la síntesis de ON con aumento de su formación, lo que lleva a mayor generación de radicales libres. Los peroxinitritos resultantes generan vasodilatación y resistencia a la vasoconstricción por mediadores humorales. Se ha notificado mejoría del FSC luego de la infusión intravenosa de vitamina C, lo que confirma la presencia de procesos oxidativos²³.

Compromiso del metabolismo central

Debido a que los resultados de autopsias muestran compromiso vascular asociado a depósito lipídico en gran cantidad de neuronas, se ha propuesto que los cambios en el metabolismo celular podrían traer aparejado cambios en el FSC. Para evaluar si el aumento del FSC regional era secundario a un aumento en el metabolismo celular, se realizó un estudio con tomografía por emisión de positrones que midió el consumo de glucosa y el FSC en forma global y regional²⁴. Los resultados demostraron que la utilización de glucosa cerebral (UGC) global no era diferente entre los controles y los pacientes. Sin embargo, el UGC regional era menor en las áreas con mayor riesgo de isquemia y aumento del FSC. Esto demostraría que el aumento del FSC no es por una mayor demanda (aumento del metabolismo celular) sino, en parte, por la falta de control autonómico del sistema cerebro-vascular. Otra hipótesis que explica esta disociación, es que ante la insuficiencia metabólica neuronal, se liberarían distintos mediadores (como la adenosina) que al aumentar el FSC actuarían como protectores de la isquemia resultante²⁵. La insuficiencia metabólica sería secundaria a microangiopatía oclusiva por depósito lipídico, aunque en contraposición, algunos resultados de autopsia no han encontrado esta eventualidad²⁶.
De lo antedicho se puede concluir que el desarrollo de lesiones de la sustancia blanca es consecuencia de una cadena de eventos que se pueden resumir en la Fig. 1.

Fig. 1.- Cascada de mecanismos generadores de accidentes cerebrovasculares

Compromiso del control autonómico de la  regulación cerebrovascular

El eco-Doppler transcraneano es una forma no invasiva indirecta de evaluar el flujo cerebrovascular en reposo y la capacidad de regulación por medio de distintas técnicas. Los resultados reportados a la fecha son dispares. Por un lado, Moore et al, informan velocidades de flujo incrementadas en los pacientes al comparar con grupos controles, así como también los índices de pulsatilidad y de resistencia²⁷. Por otro, Hilz et al; encuentran reducción de las velocidades de flujo, asociado a falta de autorregulación vascular cerebral²⁸. En nuestra experiencia los resultados obtenidos son similares a los de Hilz (artículo en revisión). Los mecanismos que regulan el tono vascular dependen de factores miogénicos, endoteliales y neurogénicos²⁹. La reducción del control vasomotor simpático puede ser atribuida al depósito de Gl₃ en neuronas autonómicas centrales y periféricas¹, lo que genera otro mecanismo de hipoflujo cerebral en un territorio predispuesto por la estenosis vascular.

Activación endotelial e hipercoagulabilidad

El aumento en la incidencia de trombosis arteriales y venosas en los pacientes con EF fue descripto por Utsumi et al³⁰. Se ha demostrado que la exposición de los leucocitos a los glicoesfingolípidos de la pared vascular resulta en un aumento en la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio³¹. De Graba et al, informan la medición de la concentración plasmática de diferentes marcadores de activación endotelial, encontrando un aumento significativo en los niveles de moléculas de adhesión intercelular 1 soluble, molécula de adhesión celular vascular 1 soluble, P selectina e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) y una disminución en la concentración de trombomodulina (TM)³². La disminución de la TM no permite la activación de la proteína C trombinamediada; y el aumento del PAI disminuye las propiedades trombolíticas del endotelio³³. Por otro lado, los glicoesfingolípidos estimulan la expresión de CD11/CD18 en leucocitos34, lo que lleva a un aumento de la adhesión a la pared vascular y a la generación de un estado procoagulante35.
     Demuth et al, informan aumento en los niveles de homocisteína plasmática³⁶. La homocisteína tiene efectos neurotóxicos como resultado de la inhibición de reacciones de metilación y al exceso de producción de aminoácidos que contienen sulfuros³⁷. Otros autores no pudieron reproducir estos hallazgos¹⁹.
     Por lo expuesto anteriormente, se ha demostrado que la estenosis vascular por depósito de glicoesfingolípidos a nivel endotelial es solo uno de los mecanismos que pueden resultar en un accidente cerebrovascular en los pacientes con EF.
     A la fecha existen pocos reportes que demuestren la reversibilidad de estos mecanismos con la terapia de reemplazo enzimático; entre ellos se destaca el trabajo de Chenevard et al, que luego del tratamiento evidencia cambios en la pared vascular³⁸. Otros autores han mostrado mejoría del FSC y reversión de la hiperperfusión cerebral mediante tomografia por emisión de positrones y eco-Doppler transcraneano^{21, 27}.
     Serán necesarios estudios de seguimiento a largo plazo para confirmar la reversión completa de estos mecanismos.

Agradecimientos: A Genzyme Corp. Argentina, por el aporte técnico brindado al centro de diagnóstico y tratamiento para la enfermedad de Fabry del Hospital Juan A. Fernández.

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Recibido: 22-11-2005
Aceptado: 24-05-2006