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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.68 n.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar./abr. 2008

 

Neoplasia hematodérmica CD4+ CD56+ en la infancia

Erica A. Rojas Bilbao1, Ana María Chirife1, Darío Llorio1, Lliliana B. Giménez1, Lina Marino1, Diego A. Rosso2

1Departamento de Patología, Instituto de Oncología Angel H. Roffo;
2Departamento de Pediatría, Sección Oncohematología, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Erica Rojas Bilbao, Dublin 4272, 1431 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 580-2811 e-mail: drosso_2000@yahoo.com

Resumen
La neoplasia hematodérmica CD4+ CD56+ con fenotipo de célula dendrítica plasmocitoide es una rara y agresiva neoplasia recientemente reconocida por la WHO-EORTC classification. Afecta adultos de edad media y ancianos, siendo muy pocos los casos descriptos en niños. Presentamos el caso de una niña de 12 años con grave retraso mental, estigmas genéticos y múltiples lesiones cutáneas localizadas en miembros inferiores y superiores. Histológicamente se observó un infiltrado dérmico difuso de células pequeñas y medianas con expresión de CD4, CD56, CD43 y S100 así como de marcadores dendríticos plasmocitoides: CD 123 y BDCA-2 confirmados por citometría de flujo, sin compromiso de sangre periférica ni médula ósea. Cumpliendo dos semanas de tratamiento para leucemia linfoblástica aguda evolucionó con remisión clínica de las lesiones cutaneas.

Palabras clave: Neoplasia hematodérmica; CD4; CD56; CD123; BDCA-2; Célula dendrítica plasmocitoide; Linfoma de células NK blástico

Abstract
Hematodermic CD4+ CD56+ neoplasm in childhood. Hematodermic CD4+ CD56+ neoplasm with plasmacytoid dendritic cell phenotype is a rare and aggressive neoplasm recently recognized by the WHO-EORTC classification. It generally appears in elderly adults, exceptionally in childhood. We present a 12-year-old girl with severe mental retardation, genetic clinical features and multiple nodular cutaneous lesions on legs and arms. Histologically the nodules showed diffuse dermal infiltrate of medium and small cells and expression of CD4, CD56, CD43, S100 and plasmacytoid dendritic markers: CD123, BDCA-2 under flow cytometry study. Peripheral blood and bone marrow were not involved. Clinical remission of cutaneous lesions was observed after two weeks of acute lymphoblastic leukemia therapy.

Key words: Hematodermic neoplasm; CD4; CD56; CD123; BDCA-2; Plasmacytoid dendritic cell; Blastic NK-cell lymphoma

La neoplasia hematodérmica CD4+ CD56+ con fenotipo de célula dendrítica plasmocitoide es una rara neoplasia recientemente reconocida por la WHO-EORTC classification que la incluye en los linfomas cutáneos CD 30 negativos1. El primer caso fue publicado en el año 1994. También es llamado linfoma de células natural killer (NK) blástico2,3, neoplasia hematodérmica agranular y linfoma de células NK monomórfico4. Afecta en general adultos de edad media y ancianos, siendo muy pocos los casos descriptos en niños. Considerada de linaje incierto por la WHO1, la apariencia blástica4 y el CD56+ sugirieron inicialmente que el origen era un precursor NK. Más recientemente diversos estudios postulan un origen en la célula dendrítica plasmocitoide5. Generalmente compromete la piel como tumor, nódulo o placa solitario/a, pudiendo haber también múltiples lesiones cutáneas6. Los ganglios linfáticos, tejidos blandos y médula ósea, pueden estar comprometidos simultáneamente con la piel o más frecuentemente con posterioridad. El sistema nervioso central también se puede afectar y tiene alta incidencia de diseminación leucémica. El curso clínico es agresivo y el pronóstico malo (media de sobrevida de 14 meses). El 80% tienen remisión completa inicial, recayendo la mayoría dentro de los 2 años4. El compromiso cutáneo exclusivo y la niñez implicarían mejor pronóstico.
Histológicamente se caracteriza por infiltración dérmica densa de células de mediano tamaño, con fina condensación de la cromatina y escaso citoplasma semejando linfoblastos o mieloblastos, siendo las mitosis frecuentes. Inmunofenotípicamente se caracteriza por la expresión de CD4, CD565 y CD436 y marcadores dendríticos plasmocitoides: CD1237, TCL18, CLA-10 y BDCA-29. Los anticuerpos CD7, CD2, TdT, CD 34, CD68, HLA-DR y CD 45 RO pueden ser positivos o negativos. El diagnóstico diferencial se debe realizar con linfoma T periférico, linfoma T NK, leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica.
Los objetivos de este trabajo son: presentar una neoplasia hematodérmica infrecuente en la infancia, destacar el valor de la inmunohistoquímica en el diagnóstico de certeza de esta entidad, y su diferenciación con otras neoplasias linfoides cutáneas T.

Caso clínico

Niña de 12 años con retraso mental grave y estigmas genéticos varios (alteración pigmentaria de la retina, hipertelorismo, estrabismo, implantación baja de las orejas, cuello corto, camptodactilia, pies en mecedora y obesidad) que presenta múltiples lesiones cutáneas en placa y tumorales de coloración eritemato violáceas, la mayor de 10 cm de diámetro ubicada en dorso de pie izquierdo (Fig. 1A). Las restantes eran nodulares de igual coloración, localizadas en miembros inferiores y superiores. Se tomaron biopsias del pie izquierdo. Se envió en fresco material para estudio por citometría de flujo y realizar técnicas de rutina. El material fue fijado en formol, incluido en parafina para ser estudiado con hematoxilina eosina y técnicas de inmunomarcación con biotinaestreptavidina y recuperación antigénica en microondas utilizando buffer de citrato. Se incubó con anticuerpos monoclonales específicos para vimentina, CD45, OPD4, CD4, CD45RO, CD20, CD2, CD7, CD8, CD43, CD56, CD57, CD10, CD3, TdT, CD30, Bcl-2, CD23, CD68, CD5, CD99, CD138, EBV, mieloperoxidasa, S-100, CD1a , Melan-A, HMB-45, desmina, citoqueratina, MAC-387, CD34, EMA, y Ki67. Todos los resultados fueron expresados en porcentajes e intensidad de marcación (débil +, moderada ++ e intensa +++) midiendo células tumorales positivas inmunomarcadas en 10 campos de gran aumento. Histológicamente se observó infiltración difusa dermohipodérmica por células indiferenciadas de tamaño intermedio, núcleos irregulares hipercromáticos y escaso citoplasma; no se evidenció epidermotropismo (Fig. 1B).


Fig. 1 A
.– Lesión eritematosa nodular ulcerada ubicada en dorso del pie. B. Infiltración dérmica cutánea por células monomorfas de tamaño intermedio (HE 100X).

La inmunohistoquímica evidenció positividad en las células neoplásicas con vimentina (90%) CD45 (80%), CD45RO (50%), CD4 (70%) (Fig. 2A), OPD4 (50%), CD2 (50%), CD 5 (30%), CD 7 (20%), CD 8 (10%), CD56 (70%) (Fig. 2B), CD 43 (90%), S100 (90%), Bcl-2 (90%), TdT (10%) y Ki67 (70%). Los restantes marcadores: CD20, EBV, CD10, CD1a, CD23, CD3, CD30, CD57, CD34, EMA, CD68, CD99, CD138, Mieloperoxidasa, HMB-45, Melan-A, Desmina, citoqueratina y MAC387 fueron negativos.


Fig. 2 A
.- Inmunomarcación con CD4 (400X). B. Inmunomarcación con CD56 (250X). En ambas se observa marcación positiva y difusa en las células neoplásicas.

Los resultados de la citometría de flujo mostraron una población de células de mediano tamaño y complejidad interna que expresaba CD45 (++), BDCA2 (+), BDCA4(++), CD4(+), HLA DR (+++), CD56 (+++), CD123 (+++), CD45RA (++), CD33 (+), TdT (-/+). No expresaron CD3, CD7, CD8, CD117, CD11c, CD64, CD14, CD34, CD13, Mieloperoxidasa. No se halló compromiso de médula ósea y el hemograma fue normal. Comenzó tratamiento de inducción con un protocolo de leucemia linfoblástica aguda pediátrica (prednisona 60 mg/ m2 p.o. los días 1 al 29 y luego descenso paulatino, vincristina 1,5 mg/m2 i.v. los días 8, 15, 22 y 29, daunoblastina 30 mg/ m2 i.v. los días 8, 15, 22 y 29, L-asparaginasa 5000 UI i.v. x 8 cada 3 días a partir del día 12. Cumplidos 20 días de tratamiento y debido a la buena tolerancia y a la excelente respuesta de las lesiones cutáneas, la paciente es dada de alta de internación y continúa el tratamiento en forma ambulatoria y por hospital de día. Hacia el día 24 del tratamiento sufre un vómito en su domicilio con posterior dificultad respiratoria, por lo que luego de ser asistida en un centro asistencial es derivada a nuestra institución con hipoxemia y bradicardia extrema. La paciente no responde a las maniobras de reanimación con las que se constata broncoaspiración y fallece.

Discusión

La neoplasia hematodérmica CD4+ CD56+ con fenotipo de célula dendrítica plasmocitoide representa el 0,7% de los linfomas cutáneos5, y debe ser tenida en cuenta en el diagnóstico diferencial de las neoplasias T cutáneas, la leucemia mieloide aguda y la leucemia linfoblástica con compromiso de piel. Es fundamental para su diagnóstico el uso de la inmunohistoquímica. La positividad con CD4, CD 56 , CD43, TCL-1 y CLA10 (estos dos últimos marcadores de células dendríticas)6 y de la citometria de flujo que identifica también marcadores dendríticos plasmocitoides CD123 y BDCA-2 confirman el diagnóstico7.
En nuestro caso, la ausencia de CD3 permitió excluir principalmente al linfoma T/NK tipo nasal, la variante cutánea agresiva epidermo-trópica citotóxica (entidad provisoria) del linfoma T periférico primario cutáneo, la variante cutánea γδ (entidad provisoria) del linfoma T periférico primario cutáneo, la variante pleomórfica de células pequeñas y medianas, y la leucemia/linfoma T del adulto asociado a HTLV-1.
La ausencia de mieloperoxidasa permitió excluír infiltración mieloide cutánea. La negatividad de CD10 así como la falta de una marcación intensa y difusa para TdT permitió excluír la leucemia/linfoma linfoblástico.
Se postula que aquellas lesiones que expresan TdT, representan una sub-población de células dendríticas plasmocitoides más inmaduras.
Es destacable en nuestro caso la positividad de la proteína S-100 que no ha sido comunicada antes. La intensidad de esta proteína permitió considerar el origen dendrítico, luego de haberse descartado la infiltración melánica y mieloide cutánea. Esta expresión podría es-tar relacionada, al igual que las neoplasias dendríticas, a su origen en un precursor común plasmocitoide dendrítico. Las células dendríticas pueden ser reconocidas a través de distintos anticuerpos específicos (CD1a, Cd11 y S100). Las células dendríticas mieloides expresan CD11c, CD13 y CD3310. Las células dendríticas linfoides también llamadas dendríticas plasmocitoides11 son CD11 negativas. Estas últimas serían el precursor común del cual se originaría esta neoplasia. Se requieren estudios de mayor cantidad de casos para confirmar esta hipótesis.
El diagnóstico de esta entidad implica un mal pronóstico y la necesidad de un tratamiento agresivo, que incluye altas dosis de quimioterapia sistémica12,13. Es destacable que durante el curso de la enfermedad no se observaron compromiso de sangre periférica ni médula ósea. La elección del tratamiento se basó en la mala evolución natural descripta de esta entidad y en la buena respuesta hallada con tratamiento de leucemia en niños con blastos de similar o idéntico inmunofenotipo, recientemente publicada12. Las células tumorales en esta paciente mostraron una elevada fracción de crecimiento celular equivalente al 70%.
En conclusión, es fundamental la utilización de un panel inmunohistoquímico completo en el diagnóstico de una neoplasia hematodérmica y en la exclusión de enfermedades cutáneas similares. Los anticuerpos más útiles para el diagnóstico y su diferenciación con otras neoplasias T cutáneas fueron: la positividad con CD4, CD56 y la ausencia de CD3. La expresión de S100 hizo posible considerar el origen dendrítico de esta entidad. La citometría de flujo confirmó el origen plasmocitoide dendrítico por la expresión de anticuerpos específicos BDCA-2 y CD123.

Agradecimientos: Al Dr. Jorge Rossi del Hospital de pediatría Juan P. Garrahan por el aporte de la citometría de flujo. Al Sr. Ignacio Fonda por la edición de las fotografías.

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Recibido: 23-01-2007
Aceptado: 19-12-2007