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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.68 n.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar./abr. 2008

 

Reprogramación de fibroblastos humanos a células madre pluripotentes. Nuevo paradigma en medicina regenerativa

La sucesión de investigadores es comparable
a un solo hombre que aprende indefinidamente

Blaise Pascal (1623-1662)

La investigación básica -la del descubrimiento- se asienta sobre hechos ya comprobados, como reza la cita de Pascal. Sus éxitos varían en importancia desde la adición de mínimos datos nuevos (unos granos de arena) versus los que marcan un cambio grande (una piedra) e introducen un nuevo paradigma, una nueva teoría. Tal descubrimiento se conoce en inglés como breakthrough que se puede traducir como un gran adelanto, rompiendo la barrera del conocimiento. En esta categoría cabe el anuncio de Nature en su edición del 10 de enero 2008 con el título A new year and a new era1 dando un gran paso hacia el sueño de la medicina regenerativa. Manipulando cultivos de fibroblastos de piel humana, investigadores japoneses bajo la dirección de Shinya Yamanaka han conseguido generar células madre (stem cells) pluripotenciales 2, confirmando en células somáticas humanas lo que habían descubierto con fibroblastos de ratón hace dos años3. A estos fibroblastos "reprogramados" los denominaron con la sigla iPS (induced Pluripotent Stem cells), células madre pluripotentes. Dichas células se obtuvieron con la transfección, vale decir la introducción de ADN exógeno al interior de una célula eucariota; en este caso, fibroblastos de piel, tanto murinos como humanos fueron transfectados con cuatro factores de transcripción, tales como Oct4, Sox2, Kfl4, Myc, empleando un retrovirus como vector. Esta reprogramación de fibroblastos humanos fue casi simultáneamente1 confirmada por Yu et al4 de University of Madison-Wisconsin y por Park et al5 de Harvard Medical School.
Más llamativo todavía es el trabajo publicado en Science del 14 de febrero 2008 por el mismo grupo japonés6 anunciando la reprogramación de células epiteliales de hígado y de estómago de ratones adultos empleando la misma metodología, incluso con algunas ventajas sobre el fibroblasto (menos sitios de inserción del retrovirus). En el Japón el impacto nacional de estos descubrimientos hizo que el Ministerio de Ciencia prometiera amplio apoyo al grupo dirigido por Shinya Yamanaka en la Universidad de Kyoto7. No hay duda que pronto estos resultados serán confirmados en células epiteliales humanas.
Estas células pluripotenciales iPS serían el equivalente de las células embrionarias, teniendo la capacidad de generar células diferenciadas e inclusive de producir teratomas en ratones inmunosuprimidos6.
Dicha reprogramación obviamente va "contra el dogma" al atribuirle a la célula diferenciada la posibilidad de volver atrás hacia su origen de célula madre pluripotencial, similar a la célula embrionaria. Por lo antidogmático, esto recuerda el descubrimiento de la enzima transcriptasa reversa que permite el paso de ARN a ADN, cuyo hallazgo llevó a la denominación y clasificación de los retrovirus y les valió el Premio Nobel 1975 a Temin y Baltimore8.
Esta reprogramación hacia células madre es similar a la que Wilmut et al9 obtuvieron con la inserción de un núcleo de una célula somática en el ovocito enucleado (somatic cell nuclear transfer) en la oveja Dolly, lo que constituyó la primera clonación en un mamífero y el breakthrough de 1996. En el 2004, Hwang et al10 en Corea anunciaron que habían reproducido este procedimiento con células humanas consiguiendo un clon humano, pero esos resultados eran fraudulentos, lo que despertó una amplia polémica.
Siguieron los intentos de clonar un primate no humano con miles de dificultades11 hasta que en noviembre de 2007 Byrne et al12 de Oregon National Primate Center, empleando una variante de la SCNT (Somatic Cell Nuclear Transfer) con fibroblastos de piel de Rhesus macacus adultos, consiguieron dos líneas de células embrionarias. Antes de publicar tal primicia, la clonación de un primate, Nature tomó una inusual medida, "keeping in mind that extraordinary claims require extraordinary proof"; se pidió a los autores, para no repetir la triste historia del coreano Hwang, que mandaran material a Alan Trounson de Monash University of Victoria, Australia, en la forma de tejido dador y líneas de células embrionarias para confirmar la clonación13.
En síntesis, nos enfrentamos con dos breakthroughs: la reprogramación de células somáticas y la clonación de un primate no humano. Ambos procedimientos apuntan a una medicina regenerativa, lo que vale decir conseguir células madre capaces de reemplazar células enfermas, específicas para cada enfermo. De llegar al fin deseado, es obvio que la reprogramación tiene muchas ventajas ya que elimina toda relación con las células embrionarias y con la reproducción, evitando en gran medida las controversias levantadas por los comités de ética. Sin embargo, ya apareció un editorial en Nature titulado An inconvenient truth. Research on human embryonic stem cells must go on 14. No hay duda que el progreso no puede detenerse y que algunos investigadores seguirán trabajando hasta conseguir la clonación en el hombre.
¿Qué aportan estos descubrimientos a la visión actual de la causa del cáncer? A lo publicado anteriormente15,16 se añade un nuevo paradigma anticipado en la última línea de una revisión sobre oncoinmunología experimental17 : One could tentatively predict that in the near future the next paradigm will be dubbed "the stem cell cancer theory". Se puede postular entonces que el fibroblasto, la célula epitelial, etc., se reprogramarían a célula madre pluripotente como primer paso hacia su transformación neoplásica. Esto ampliaría la explicación del breakthrough de Houghton et al 17-19 que el cáncer gástrico asociado al Helicobacter pylori se originaba en células madre provenientes de la médula ósea: con la nueva teoría, tales células madre no serían otras que células epiteliales reprogramadas in situ. En cuanto a la causa en sí del cáncer, el rompecabezas continúa armándose poco a poco, pero siguen faltando piezas.

Christiane Dosne Pasqualini

e-mail: chdosne@hotmail.com

1. Pera MF. A new year and a new era. Nature 2008; 451:135-6.        [ Links ]

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3. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006; 126: 663-76.         [ Links ]

4. Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science 2007; 318: 1917-20.         [ Links ]

5. Park IH, Zhao R, West JA, et al. Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors. Nature 2008; 451: 141-6.         [ Links ]

6. Aoi T, Yae K, Nakagawa M, et al. Generation of pluripotent stem cells from adult mouse liver and stomach cells. Science. 2008; Feb 14 [Epub ahead of print]         [ Links ]

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8. Pasqualini CD. Virus oncogénicos: Premio Nobel de Medicina y Fisiología 1975. Medicina (Buenos Aires) 1975; 35: 46.         [ Links ]

9. Campbell KH, McWhir J, Ritchie WA, Wilmut I. Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line. Nature 1996; 380: 64-6.         [ Links ]

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13. Editorial. Replicator review. Nature 2007; 450: 547-8.         [ Links ]

14. Editorial. An inconvenient truth. Research on human embryonic stem cells must go on. Nature 2007; 450: 585-6.         [ Links ]

15. Pasqualini CD. La etiología del cáncer. Vigencia de cinco paradigmas sucesivos. Medicina (Buenos Aires) 2003; 63: 757-60.         [ Links ]

16. Pasqualini CD. Papel bivalente del sistema inmune en el crecimiento tumoral. Medicina (Buenos Aires) 2004; 64: 277-80.         [ Links ]

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