Resistencia de Neisseria gonorrhoeae a ciprofloxacina según hábitos sexuales

Susana García¹, Ricardo Casco², Beatriz Perazzi¹, Carmen De Mier¹, Carlos Vay¹, Angela Famiglietti¹

¹Laboratorio de Bacteriología Clínica, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica;
²Programa de ETS, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Dirección Postal: Dra. Susana García, Departamento de Bioquímica Clínica, Laboratorio de Bacteriología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Av. Córdoba 2351, 1120 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11)5950-8691 e-mail: biosgarcia@yahoo.com.ar

Resumen
En la Argentina los primeros hallazgos de Neisseria gonorrhoeae resistentes a las fluorquinolonas se documentaron en el año 2000. Desde enero de 2005 hasta junio de 2007, se evaluaron 595 hombres que tienen sexo con hombres (HSH) y 571 varones heterosexuales para investigar la presencia de N. gonorrhoeae y la resistencia a los antimicrobianos. La prevalencia de gonorrea en HSH y varones heterosexuales fue 0.091(91/1000) en ambos grupos y el % de N. gonorrhoeae resistente a ciprofloxacina (NGRC) fue 20.0% y 3.8% respectivamente (p: 0.0416). Trece de 106 aislamientos fueron NGRC, correspondieron a 11 HSH y 2 varones heterosexuales.  Seis HSH presentaron uretritis, uno de ellos con localización simultánea en recto y cinco pacientes fueron asintomáticos (recto, 2; faringe, 2; uretra, 1). No se pudo demostrar relación epidemiológica entre ellos. Dos varones heterosexuales presentaron uretritis. Los 8 pacientes sintomáticos fueron tratados empíricamente con ciprofloxacina y se documentó fracaso de tratamiento. Estos y los portadores de NGRC recibieron tratamiento con 500 mg de ceftriaxona IM. Los controles postratamiento demostraron la erradicación del microorganismo. Los aislamientos de NGRC presentaron CIM de ciprofloxacina entre 2 y 32 µg/ml, todos fueron beta-lactamasa negativos, 4/13 presentaron resistencia cromosómica a penicilina (CIM= 1 µg/ml), y los rangos de CIM (µg/ml) para los siguientes antibióticos fueron: penicilina: 0.016-1; tetraciclina: 0.125-2; ceftriaxona: 0.004-0.008; eritromicina: 0.032-2; azitromicina: 0.032-0.5; espectinomicina: 8-32. Dado el elevado porcentaje de aislamientos de NGRC en HSH en nuestro hospital, debería utilizarse otro antimicrobiano para el tratamiento empírico en estos pacientes.

Palabras clave: Neisseria gonorrhoeae; Resistencia a fluorquinolonas; Gonorrea

Abstract 
Ciprofloxacin resistance of Neisseria gonorrhoeae according to sexual habits. The first isolates of Neisseria gonorrhoeae resistant to fluorquinolones in Argentina were reported in 2000. Since January 2005 to June 2007 Neisseria gonorrhoeae was studied in 595 men who have sex with men (MSM) and 571 heterosexual men. The gonorrhea prevalence in MSM and heterosexual men was 0.091(91/1000) and the Neisseria gonorrhoeae ciprofloxacin resistant (CRNG) was 20% in MSM and 3.8% in heterosexual men (p: 0.0416). Thirteen out of 106 isolates from 11 MSM and 2 heterosexual men were CRNG. Six out of eleven MSM had urethritis, one also carried Neisseria gonorrhoeae in rectum and 5 patients were asymptomatic carriers (rectum 2, pharynx 2, urethra 1). No epidemiological relation was found among the patients. Two heterosexual men had urethritis. The 8 symptomatic men were treated with ciprofloxacin but treatment failed in all of them. These patients and the asymptomatic ones were treated with ceftriaxone, 500 mg IM. The post treatment microbiological controls were negative. The CRNG isolates had ciprofloxacin MIC between 2 and 32 (µg/ml), all were negative to penicillinase, 4 out of 13 were chromosomally resistant to penicillin (MIC: 1 µg/ml). The MICs (µg/ml) ranges for several antimicrobial agents were: penicillin: 0.016-1; tetracycline: 0.125-2; ceftriaxone: 0.004-0.008; erythromycin: 0.032-2; azithromycin: 0.032-0.5; spectinomycin: 8-32. Due to the high level of ciprofloxacin-resistant N. gonorrhoeae isolated from MSM in our hospital, another antimicrobial agent for empirical therapy should be used in these patients.

Key words: Neisseria gonorrhoeae; Fluoroquinolones resistance; Gonorrhea

La  Neisseria gonorrhoeae (Ng) es un microorganismo que adquirió resistencia a la mayoría de los antimicrobianos que se utilizaron para su tratamiento.
La introducción de la penicilina hacia fines de la década del 40 permitió erradicar N. gonorrhoeae resistente a sulfamidas¹ y fue el antibiótico más utilizado hasta el final de los años 80, en que la elevada prevalencia de cepas productoras de penicilinasa (NGPP)² obligó a cambiar el tratamiento de la infección gonocóccica. Por entonces, la resistencia a tetraciclina superaba el 50%³. Afortunadamente, surgieron en el mercado las  primeras fluorquinolonas (FQ), ciprofloxacina y norfloxacina, con importantes ventajas terapéuticas: administración por vía oral en dosis única, buena tolerancia y alta eficacia clínica.
En EE.UU., debido al incremento de la resistencia a penicilina y tetraciclina, el Center for Disease Control and Prevention (CDC) recomendó la utilización de una cefalosporina de espectro extendido o una fluorquinolona como tratamiento de primera línea en la infección gonocóccica no complicada^4,5.
En el año 2002 se propone administrar cefixima (400mg) vía oral en monodosis o ceftriaxona (125 mg) IM en áreas de alta prevalencia de N. gonorrhoeae resistente a fluorquinolonas (NGRQ)⁶.
En la Argentina, los primeros hallazgos de NGRQ se documentaron en el año 2000⁷. El mecanismo de resistencia a quinolonas más frecuentemente encontrado es la alteración del sitio blanco, por mutaciones en los genes gyrA, gyrB y parC que determinan cambios en la secuencia de aminoácidos en las subunidades GyrA y GyrB de la topoisomerasa II (ADN-girasa) y en la subunidad ParC de la topoisomerasa IV que intervienen en el superenrollamiento del ADN. Las mutaciones en gyrB confieren resistencia de bajo nivel al ácido nalidíxico, mientras que las mutaciones en los genes gyrA y parC  confiere resistencia clínica a FQ. Las mutaciones en parC sólo se presentan en cepas que tienen a su vez como mínimo una mutación en gyrA⁸.
Otros mecanismos, como la sobre-expresión de la bomba de eflujo y/o disminución de la permeabilidad de la membrana externa, pueden manifestarse con disminución de la sensibilidad a ciprofloxacina (CIM: 0.12-0.5 µg/ml)^9,10.
El objetivo de este trabajo fue evaluar el porcentaje de Neisseria gonorrhoeae resistente a ciprofloxacina (NGRC) en nuestro medio en varones según el hábito sexual.

Materiales y métodos

Desde enero de 2005 hasta junio de 2007 se realizó un estudio prospectivo observacional en el que se evaluaron 595 HSH y 571 varones heterosexuales que concurrieron al programa de ETS del Hospital. La investigación de Ng se realizó a través del exudado uretral en los heterosexuales y en los HSH, se tomó además hisopado anal y faríngeo.
Se realizó el examen microscópico de los especímenes clínicos mediante coloraciones de Gram y May-Grunwald Giemsa, para observar la presencia de diplococos Gram-negativos y reacción inflamatoria respectivamente. El cultivo primario se realizó en medio Thayer-Martin modificado (Bio-Mérieux) y en los hisopados uretrales además se utilizó agar base Columbia  con 5% de sangre. Las placas se incubaron a 37° C en estufa con 5% de CO₂ durante 48h.
La identificación del microorganismo se realizó a través de la morfología de la colonia, coloración de Gram, prueba de oxidasa y superoxol. La confirmación se realizó a través de la utilización de glucosa, maltosa, sacarosa, lactosa y fructosa al 2% en agar cisteína tripteína (CTA) a partir de un subcultivo en medio no selectivo, agar chocolate. La incubación de los azúcares se realizó durante un período máximo de 72 h a 37° C en ausencia de CO₂.
Los aislamientos se conservaron en caldo tripticasa soja (Difco, Detroit, Michigan, EE.UU.) con 20% de glicerol v/v a - 70° C, para su posterior estudio¹¹.
Sobre la totalidad de los aislamientos se investigó la presencia de penicilinasa utilizando Nitrocefín (Cefinase, BBL. Becton Dickinson) y se determinó la concentración inhibitoria mínima, por el método de dilución en agar, siguiendo las recomendaciones del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)¹². Los antibióticos ensayados fueron: penicilina, t-traciclina, eritromicina, azitromicina, espectinomicina y ácido nalidixico (Sigma Chemical Co St Louis Mo), ciprofloxacina (Bayer, Buenos Aires, Argentina) y ceftriaxona (Roche, Buenos Aires, Argentina).
Los puntos de corte utilizados fueron los recomendados por el CLSI¹², excepto para eritromicina y azitromicina. Se consideró resistencia a eritromicina y azitromicina cuando la CIM fue ≥ 2 µg/ml para ambos antimicrobianos¹³, y resistencia cromosómica a penicilina (NGRCM) cuando la CIM a penicilina fue ≥ 1 µg/ml en ausencia de penicilinasa.
Se utilizaron Neisseria gonorrhoeae WHO III y ATCC 49226 como controles.

Análisis estadístico

Se calculó la prevalencia de gonorrea mediante la fórmula (número de casos detectados/población de estudio), con sus respectivos intervalos de confianza 95%. Para el análisis de comparación del % de NGRC entre los dos grupos de pacientes, se aplicó la prueba de Chi² con la corrección de Yates con un nivel de significación α=0.05. Se utilizó el programa EPI-INFO 6.4.

Resultados

En el período estudiado se aislaron 106 N. gonorrhoeae, 54 en HSH y 52 en varones heterosexuales; la edad promedio de los pacientes con gonorrea fue 32 años (rango: 14-75) en HSH y 33 años (rango: 15-83) en  heterosexuales. La prevalencia de Ng en ambos grupos fue 0.091(91/1000) (IC_95%: 0.069-0.117).
Del total de aislamientos, 13 fueron resistentes a ciprofloxacina (CIM: 2- 32 µg/ml) (Tabla 1), de los cuales 11 correspondieron a HSH y  2 a varones heterosexuales. Seis HSH presentaron síntomas de uretritis, uno de ellos presentó además portación rectal, mientras que los 5 restantes fueron asintomáticos con las siguientes localizaciones: 2 anal, 2 faríngeas y 1 uretral. En este grupo de pacientes 4 fueron HIV positivos y 2 presentaron sífilis. Los dos pacientes heterosexuales con NGRC presentaron secreción uretral y además reacción serológica para sífilis positiva.

Tabla 1.- Concentración inhibitoria mínima (CIM) de diferentes antimicrobianos frente a los aislamientos de N. gonorrhoeae resistentes a ciprofloxacina (NGRC).

CIP: ciprofloxacina, NAL: ácido nalidíxico, PEN: penicilina, CRO: ceftriaxona, TET: tetraciclina, ERI: eritromicina, AZT: azitromicina, SPT: espectinomicin

Ninguno de los aislamientos de NGRC fue productor de beta-lactamasa y  se observó resistencia cromosómica a penicilina en 4/13, resistencia de bajo nivel a  tetraciclina en 5/13, resistencia a eritromicina en 4/13, que no se asoció con resistencia a azitromicina. Todos los aislamientos fueron sensibles a espectinomicina (CIM= 8-32 µg/ml) y ceftriaxona (CIM= 0.004- 0.008 µg/ml) (Tabla 1).
Los 8 pacientes sintomáticos fueron tratados empíricamente con 500 mg de ciprofloxacina, en monodosis por vía oral y se documentó fracaso de tratamiento. Estos y los portadores de NGRC recibieron tratamiento con 500 mg de ceftriaxona IM (dosis única). Los estudios bacte-riológicos posteriores al tratamiento fueron negativos.
Todos los pacientes con NGRC estaban domiciliados en la ciudad de Buenos Aires, excepto uno  con residencia en el Gran Buenos Aires. No se pudo demostrar relación entre estos pacientes ni antecedentes de viajes al exterior o contacto con personas que hayan viajado a zonas con alta prevalencia de NGRQ. 

Discusión

En este Hospital se lleva a cabo un Programa de Enfermedades de Transmisión Sexual (PETS) desde principios de la década del 80, y desde entonces se realiza vigilancia de la prevalencia de gonorrea y de la sensibilidad a los antimicrobianos en los aislamientos de Neisseria gonorrhoeae.
En el Area metropolitana de Buenos Aires se observó a principios de la década del 90 una franca disminución de la prevalencia de gonorrea atribuida, en parte, a cambios en la conducta sexual en respuesta a la aparición del SIDA y muy especialmente a la utilización de tratamientos altamente efectivos, como las fluorquinolonas¹⁴. En el nuevo milenio se observó un aumento de la prevalencia de gonorrea, especialmente en HSH, relacionado fundamentalmente a las localizaciones extragenitales habitualmente asintomáticas, con mayor posibilidad de transmisión silenciosa a sus parejas sexuales^15,16.
En este estudio se observa igual prevalencia de gonorrea (91/1000) en ambas poblaciones en el período analizado.
Si bien las primeras fallas de tratamiento con fluorquinolonas, a nivel mundial, datan de principios de la década del 90, en nuestro medio recién en el año 1996 se documentaron los primeros aislamientos con sensibilidad disminuida (CIM: 0.125-0.5 µg/ml) que alcanzó 1.25% en el período 2000-2004^5,7,16. En el año 2000 se comunicó el  primer aislamiento de N. gonorrhoeae con alto nivel de resistencia a fluorquinolonas en Buenos Aires, pero en este Hospital recién en el año 2005 se aislaron NGRQ, alcanzando valores de 8% y 14% en 2006. Observaciones semejantes fueron documentadas por el Programa Nacional de Sensibilidad Antimicrobiana de Gonococos en Argentina, con un porcentaje de 0.9% en el año 2000, 7.5% en 2006, llegando a 8.4% en mayo 2007^17,18. En otros países, como EE.UU. el porcentaje de NGRQ fue 0.7%, 2.2% y 4.2% en 2001, 2002 y 2003 respectivamente, pero se observaron variaciones regionales y el incremento de resistencia fue mayor en HSH. La resistencia a ciprofloxacina en el este de Europa es de 30.9%¹⁹, en Alemania 47.7%²⁰, en Rusia 17%²¹, en China > 90%²², en el sur de Africa 22%²³ y en Australia 15.3%²⁴.
Si bien ninguno de los pacientes con NGRC refirió viajes al exterior, es importante destacar que desde hace varios años la ciudad de Buenos Aires es visitada por numerosos turistas asiáticos y norteamericanos, algunos provenientes de áreas con elevada prevalencia de NGRQ de donde pudieron diseminarse estas cepas en nuestro medio.
Al analizar el hábito sexual de los pacientes, el porcentaje de NGRC fue más frecuente en HSH que en varones heterosexuales, 20% vs. 3.8% respectivamente, siendo la diferencia estadísticamente significativa, Chi² (Yates)= 4.1508; gl=1; (p: 0.0416). Estos hallazgos también fueron documentados por otros autores, así en Massachusetts, 10.4% vs. 0.4%²⁵ y por el CDC, 23.9% vs. 2.9% respectivamente²⁶.
La resistencia a ciprofloxacina se extiende a otras fluorquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, gatifloxacina y lomefloxacina) y se acompaña habitualmente de niveles elevados de CIM a ácido nalidíxico. Posiblemente el mecanismo de resistencia se deba a alteraciones en el sitio blanco por mutaciones aditivas en los genes que codifican para las topoisomerasas.
En los pacientes se documentó fracaso de tratamiento cuando el antimicrobiano utilizado fue una fluorquinolona y no se pudo demostrar vinculación epidemiológica entre ellos. No obstante, estudios moleculares utilizando electroforesis en campo pulsante (PEGE), en los tres primeros aislamientos de NGRQ mostró que 2 de los perfiles obtenidos presentaron idéntico patrón de bandas y el tercero una elevada similitud, lo que indicaría escasa diversidad genética en los aislamientos de NGQR que circulaban en nuestro medio¹⁷.
Actualmente la resistencia a fluorquinolonas es un problema emergente a nivel mundial, y el CDC no recomienda su uso en áreas con alta prevalencia de NGRQ  especialmente en la población de HSH donde es más frecuente dicha resistencia y en personas con antecedentes de viajes a regiones con alta prevalencia de NGRQ²⁶.
Las cefalosporinas de tercera generación mantienen por el momento su efectividad, aunque se han detectado algunos casos de resistencia y sensibilidad disminuida^{27, 28}. En nuestro medio aún no se han detectado este tipo de cepas (CIM: 0.004- 0.008 µg/ml)²⁹.
El CDC, a través de una evaluación de costo/beneficio del tratamiento adecuado de la gonorrea, demuestra que cuando la prevalencia de gonorrea en la población es mayor a  3% y la resistencia a ciprofloxacina mayor a  5% el tratamiento se optimiza si se utiliza  cefriaxona en el tratamiento empírico³⁰.
Estos resultados muestran que en nuestro hospital N. gonorrhoeae aislada de pacientes HSH presenta una resistencia a ciprofloxacina de 20% (5 veces mayor que en heterosexuales), por lo que en aquellos deberá utilizarse otro antimicrobiano, preferentemente una cefalosporina de tercera generación, para el tratamiento empírico de la gonorrea.
Por otra parte, cabe destacar la importancia de realizar cultivos a todos los pacientes con síntomas, y cultivos de vigilancia en la población asintomática en riesgo, para controlar la transmisión de gonorrea y de NGRQ. La vigilancia de resistencia a los antimicrobianos permite alertar en forma temprana cambios acerca de los perfiles de resistencia de las cepas circulantes y establecer cambios en los tratamientos empíricos para controlar esta infección.

Agradecimientos: Este trabajo se realizó con el aporte del Proyecto UBACyt B049.

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Recibido: 4-12-2007
Aceptado: 26-3-2008