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Medicina (Buenos Aires)

versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.69 n.1 supl.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires  2009

 

Síndrome de opsoclonus-mioclonus

Hugo A. Arroyo, Natalia Tringler, Cecilia de los Santos

Servicio de Neurología, Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Hugo A. Arroyo, Servicio de Neurología, Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, Combate de los Pozos 1881, 1245 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 49436116 e-mail: hugoarroyo@arnet.com.ar

Resumen
El síndrome opsoclonus- mioclonus es una rara entidad, que en niños se caracteriza por: irritabilidad, movimientos oculares caóticos con componentes verticales, horizontales, rotatorios (opsoclonus), mioclonus y ataxia. Se asocia en un alto porcentaje de casos con neuroblastoma aunque otras etiologías son también reconocidas (infecciosa-parainfecciosa, tóxicos). Un mecanismo autoinmune se considera responsable de la disfunción de estructuras en el tronco cerebral y cerebelo, que explicarían algunos de los síntomas cardinales (opsoclonus-mioclonus, ataxia). Sin embargo los signos de compromiso encefalopáticos y el elevado porcentaje de pacientes con secuelas neurocognitivas y psiquiátricas hablarían a favor de una disfunción más amplia. El tratamiento con esteroides, ACTH y drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras es actualmente utilizado, sin embargo es necesario realizar estudios prospectivos con protocolos terapéuticos uniformes para definir si el uso prolongado de estas drogas influencian favorablemente la evolución en este grupo de pacientes
.

Palabras claves: Opsoclonus; Mioclonus; Ataxia; Movimientos oculares sacádicos; Neuroblastoma

Abstract
Opsoclonus-myoclonus syndrome
. The opsoclonus-myoclonus syndrome in children is a rare entity which is characterized by irritability, chaotic ocular movements with vertical, horizontal, rotatory components (opsoclonus) along with myoclonus and ataxia. In a high proportion of cases, it is associated with neuroblastoma although other etiologies involving infectious or toxic agents have been reported. An autoimmune mechanism would be responsible for the dysfunction of structures in brain stem and cerebellum thus explaining some of the cardinal symptoms such as opsoclonus, myoclonus and ataxia. However, encephalopathic symptoms and the high percentage of patients with neurocognitive and psychiatric sequels are in favor of a wider dysfunction. Treatment with steroids, ACTH, immunomodulatory or immunosuppressive drugs is being used although prospective studies are needed to determine whether the prolonged use of these drugs influences favorably the evolution of these patients.

Key words: Opsoclonus; Myoclonus; Ataxia; Saccadic eye movements; Neuroblastoma

El síndrome opsoclonus-mioclonus (SOM) es una rara entidad caracterizada por un movimiento ocular anormal -opsoclonus-, mioclonías, ataxia e irritabilidad. El SOM puede ser la manifestación de un síndrome paraneoplásico (en los niños el neuroblastoma es el tumor frecuentemente detectado) pero se presenta también en asociación con diversas entidades clínicas (postinfecciosas, tóxicas, metabólicas) y otras veces sin una clara etiología. También denominado síndrome de los ojos danzantes "dancyng eye syndrome" por los movimientos oculares caóticos y rápidos. En más de la mitad de los casos se asocia, en niños, con neuroblastoma1 y los síntomas aparecen antes que el cáncer se haga clínicamente evidente. Por otra parte, alrededor del 1 al 3% de los niños con neuroblastoma tienen SOM y con esta asociación específica tienen un mejor pronóstico y una alta tasa de sobrevida2, 3 especialmente en los primeros años4. La mayoría de los niños con SOM muestran a largo plazo una disfunción permanente del sistema nervioso con compromiso neruocognitivo global5. Actualmente se acepta un mecanismo inmunomediado y aunque aún no totalmente elucidado, el tratamiento con esteroides y drogas inmunosupresoras pueden mejorar los síntomas agudos1.

Características clínicas - Sintomatología

El SOM se presenta entre el primer año de vida y los tres años con una media entre 18 y 22 meses5, 6. La presentación clínica no varía si está asociado o no con neuroblastoma. El inicio es agudo o subagudo con ataxia limitando o impidiendo la habilidad para caminar o sentarse en un período generalmente de días. Los disturbios del sueño se presentan en el período inicial mientras que la irritabilidad es otro síntoma precoz y persistente. El opsoclonus puede estar presente desde el inicio de los síntomas motores o aparecer hasta semanas más tarde7. Opsoclonus es un movimiento anormal ocular sacádico (movimiento ocular rápido que redirige la fovea de un objeto a otro) involuntario, que se caracteriza por ser arrítmico, caótico, con componente horizontal, vertical y torsional. Si las oscilaciones son pequeñas son asintomáticas pero puede también producir visión borrosa y/o oscilopsia (sensación de que los objetos tienen una ligera oscilación) y quizás ser una de las causas de irritabilidad que tan frecuentemente presentan estos pacientes8. Se presenta durante la fijación, el seguimiento ocular, convergencia, y persiste durante el sueño y el cierre palpebral9. Suelen presentarse en estallido y si son mínimos puede ser provocado por cambios en la posición de la mirada usualmente de lejos a cerca. Si es poco prominente puede requerir un período de cuidadosa vigilancia. Cuando las oscilaciones están limitadas sólo al plano horizontal se denomina aleteo (flutter) ocular.
Los niños con SOM presentan frecuentemente movimientos mioclónicos de los miembros y del tronco (de ahí el nombre síndrome opsoclonus-mioclonus, síndrome de los ojos y pies danzantes) y que varían entre una leve polimioclonía a amplias y bruscas mioclonías que se exacerban con el movimiento intencional y el estrés. El mioclono generalmente desaparece durante el sueño. En algunos niños el mioclono es estímulo sensible y frecuentemente se incrementa con la acción10. Con frecuencia se observa también un aleteo o flutter palpebral. Los síntomas encefalopáticos se manifiestan con irritabilidad, trastornos del sueño11 y en la evolución cambios en la personalidad, regresión en las pautas del desarrollo llevando a la pérdida del habla, del lenguaje y al déficit motor5. El SOM puede tener un curso oscilante con remisiones y recaídas de todos los síntomas o de algunos de ellos, en ocasiones desencadenados por situaciones de stress, cuadros infecciosos o reducción de la dosis de esteroides5. Nuestra experiencia se basa en un estudio retrospectivo de 18 pacientes con síndrome ospoclonusmioclonus evaluados durante el período 1987- 2007. El inicio de los síntomas fue a una edad promedio de 2 años. El síntoma de presentación fue mio-clonías y ataxia en 12 pacientes, en 5 trastornos de conducta y solo en uno opsoclonus. La mayoría de los pacientes (83%) presentaron recaídas mientras que solo tres niños tuvieron una evolución monofásica. La disminución de la dosis de esteroides fue probablemente la causa más frecuente de recaída, aunque otras causas no tan fáciles de evaluar como estrés no pudieron ser descartadas12.

Etiología

En la Tabla 1 se mencionan las distintas etiologías relacionadas con opsoclonus, flutter ocular y SOM. La etiología paraneoplásica, especialmente en niños, debe ser siempre considerada inclusive en casos con una infección asociada13. En nuestra serie, 7 casos (38%) se asoció con tumores de la cresta neural y seis tuvieron una ubicación abdominosacro12. En raros casos el SOM se manifiesta en pacientes con neuroblastoma previamente diagnosticado14. En los adultos se asocia: en las mujeres con tumor de mama15, y en varones con tumor de células pequeñas de pulmón16. También se describen casos aislados asociados con otros tumores (útero, vejiga, tiroides etc.).

TABLA 1.- Etiología del opsoclonus, flutter ocular y del SOM9

Investigaciones

Teniendo en cuenta la extensa lista de etiologías relacionadas se deberá considerar el plan de estudios priorizando la situación clínica epidemiológica, por lo tanto estará basado en los antecedentes del paciente (uso de drogas- enfermedades preexistentes, contacto accidental o no accidental con tóxicos) y se deberá considerar aquellas patologías que puedan requerir un tratamiento inmediato, por lo que una RMN y punción lumbar son prioritarios. En la mayoría de los casos la RMN es normal. Hattori et al24 describieron lesiones pontinas en dos pacientes con SOM postinfeccioso y en la evolución de este síndrome puede detectarse atrofia cerebelosa25.
El análisis del LCR puede mostrar leve pleocitosis y aumento de proteínas. Si estos resultados son negativos se deberá buscar un neuroblastoma oculto (Tabla 2). Si la evaluación inicial es negativa se deberá repetir después de algunos meses. Nuestra experiencia basada en la revisión de 206 historias clínicas de pacientes con diagnóstico anatomopatológico de tumores de la cresta neural (neuroblastoma y ganglioglioma) diagnosticados en el período 1987-2007 en el Hospital de Pediatría J.P. Garrahan, siete pacientes debutaron con SOM, lo que representa el 2.9% del total de pacientes12.

TABLA 2.- Evaluación para la búsqueda de neuroblastoma oculto

A continuación se describirán dos casos clínicos

Caso 1: Niña de 26 meses de edad, sin antecedentes a destacar consultó por irritabilidad e inestabilidad en la marcha. Siete días previos había comenzado con un síndrome febril siguiendo a una faringitis, agregándose a las 48 horas llanto frecuente, necesidad de "estar en los brazos de los padres" y mioclonías en sueño. Al examen físico se mostraba extremadamente irritable, evitando el contacto con el médico. Se constató ataxia de tronco, dismetría en miembros superiores y sacudidas nistágmicas horizontales y rotatorias en salvas.
La RMN de cerebro fue normal y la pesquisa de tóxicos en orina fue negativa. En las siguientes horas se incrementó la inestabilidad impidiendo tanto la deambulación como la sedestación independiente. Con la sospecha diagnostica de síndrome opsoclonus-mioclonus se inició tratamiento con dexametasona 1 mg/kg/día. Las investigaciones en busca de origen tumoral del cuadro resultaron en el hallazgo de una imagen tumoral paravertebral izquierda por encima del diafragma, con calcificaciones puntiformes y refuerzo con contraste. Luego de tres semanas de tratamiento logró sedestación, aunque con titubeo, y reduccion de los movimientos oculares en salvas. La cirugía oncológica logró la exéresis total del tumor. La anatomía patológica informó: neuroblastoma grado 1. Posteriormente continuó con tratamiento corticoideo, prednisona 1 mg/kg/día. Con este esquema, a los tres meses post operatorios logró dar algunos pasos sin sostén y superar el trastorno conductual. También se observó un síndrome de Cushing, con distensión abdominal, dificultad ventilatoria al dormir e hipertensión arterial. Luego de 6 meses de tratamiento se inició descenso de prednisona y al llegar a régimen de días alternos reaparecio la sintomatología, con titubeo cefálico y temblor intencional. Con el aumento de la dosis del corticoide remitieron los síntomas, aunque ante episodios infecciosos presentaba temblor. Recibió tratamiento durante cinco meses hasta su nueva suspensión. Coincidiendo con ésta otra vez presentó sensorio alternante, titubeo, temblor y tendencia a la tortícolis. Se reinició tratamiento con prednisona a 1 mg/kg/dia. Recibió corticoides durante 3 años sin recaídas, suspendiéndose entonces el tratamiento hasta la actualidad. En el último control se encontraba asintomática (un año luego de la suspensión del tratamiento) pero presentaba un compromiso cognitivo requiriendo escolarización especial.
Caso 2: Niño de 2 años y 11 meses, sin antecedentes a destacar, presentó deterioro progresivo de la deambu-lación con caídas frecuentes. La madre refirió que había presentado 15 días previos al inicio de los síntomas un catarro de vías aéreas superiores. La enfermedad comenzó siete días antes de la consulta con inestabilidad, progresando en 48 horas hasta perder la deambulación, agregándose temblores en miembros superiores. Al examen físico se constató irritabilidad, ataxia de tronco imposibilitando la bipedestación y temblor intencional. La RMN de cerebro, el examen del LCR, pesquisa de drogas y estudios del medio interno fueron normales. A los cinco días de internación agregó episodios de movimientos oculares rápidos horizontales, verticales y rotatorios asociado con aleteo palpebral. Simultáneamente se observaron mioclonías segmentarias predominando en miembros superiores y sobresaltos desencadenados por estímulos sonoros y táctiles. Considerando el diagnóstico de síndrome de opsoclonus-mioclonus se inició tratamiento con ACTH 5 UI/kg/día. Los estudios realizados (TC de cuerpo entero, dosaje de catecolaminas, punción biopsia de medula ósea) descartaron neuroblastoma. A pesar de haber cursado durante la internación varicela, mejoraron los síntomas. A los 15 días de tratamiento desaparecieron las mioclonías, el opsoclonus era esporádico y lograba deambular aunque con inestabilidad. Se rotó la medicación a deltisona 1 mg/kg/día vía oral. A los dos meses presentó nuevamente agravamiento del cuadro con ataxia marcada. Reinició tratamiento con ACTH, logrando a los nueve días del inicio una excelente respuesta. Se observó por otra parte aspecto cushingoide. El tratamiento con ACTH fue descendido en forma gradual y al suspenderlo en el término de tres meses el paciente se encontraba asintomático y sin efectos secundarios del tratamiento (3 años 5 meses). Su evolución madurativa en el ultimo control era normal.

Neurobiología de los movimientos sacádicos

Como hemos previamente mencionado, el opsoclonus es un trastorno de los movimientos sacádicos. Los movimientos sacádicos son movimientos oculares voluntarios rápidos usados para redirigir la mirada de un punto de interés a otro. Este movimiento debe ser rápido, breve y exacto para permitir una visión clara. En el humano los movimientos sacádicos son rápidos, breves (típicamente duran entre 30-100), exactos y se frenan abrupta-mente. Durante la búsqueda visual el punto de fijación se mueve entre distintos objetos que están en diferentes direcciones y profundidades. El movimiento sacádico generalmente tiene componentes conjugados, en los que ambos ojos giran en la misma dirección y componentes desconjugados (versivos) en los que los ojos giran o rotan en distinta dirección. En el tronco cerebral se localiza la maquinaria esencial para generar estos movimientos aunque aún los mecanismos no están totalmente aclarados. Las neuronas de la protuberancia están especialmente dedicadas a los componentes horizontales sacádicos, mientras que en el tronco cerebral se controlan los componentes verticales y rotatorios. Diversos modelos han sido diseñados para comprender los mecanismos neuronales de estos movimientos, modelos que por una parte son desafiados por los distintos trastornos del movimiento sacádico, pero por otra generan la posibilidad de un tratamiento racional. Se sugiere al lector para profundizar estos aspectos el excelente artículo de Ramat S et al8.
Sólo como introducción se puede mencionar los hallazgos más significativos de este sistema. Dos tipos de neuronas son críticas para generar los movimientos sacádicos: las neuronas paroxísticas premotoras (NPP) que se proyectan en forma directa a los núcleos oculomotores III-IV-VI y las neuronas omnipausa. Las NPP "excitatorias" horizontales se localizan en la formación pontina reticular paramediana que se proyecta sobre el núcleo homolateral del nervio motor ocular externo y a una red de neuronas del núcleo prepósito del hipogloso y el núcleo vestibular medial adyacente. La lesión de esta formación anula los movimientos sacádicos horizontales. El segundo grupo de NPP son "inhibitorias"; las horizontales se localizan en la formación reticular bulbar, y se proyectan especialmente sobre el núcleo del motor ocular externo contralateral. Las NPP excitatorias relacionadas con los movimientos verticales y rotatorios se localizan en el pedúnculo cerebral y también se proyectan a los núcleos oculomotores del pedúnculo (motor ocular común y patético) y al núcleo intersticial de Cajal. Las NPP inhibitorias también relacionadas con estos movimientos se ubican en los núcleos intersticiales del fascículo longitudinal medial. El segundo grupo de neuronas que intervienen en los movimientos sacádicos son las neuronas omnipausa. Estas neuronas se encuentran cerca de la línea media en el núcleo interpósito del rafe entre las raíces del VI par, y sus arborizaciones dendríticas cruzan la línea media. Estas neuronas son glicinérgicas e inhibirían las neuronas premotoras excitatorias que, como se mencionó se proyectan en forma monosináptica sobre las neuronas de los nervios oculomotores. Las neuronas omnipausa descargan continuamente inhibiendo las NPP excitatorias y dejarían de actuar inmediatamente antes del movimiento sacádico, o sea cuando reciben la orden del comando sacádico de otras estructuras del tronco cerebral o de la corteza. Se postula también que actuarían como un neuromodulador para aumentar el estado de respuesta de las neuronas relacionadas con este movimiento ocular. Las NPP inhibitorias también descargarían simultáneamente con las excitatorias para asegurar la ley de Sherrington de inervación recíproca8, 26.
La integración de todos estos grupos neuronales no está aún bien dilucidada. Otras estructuras que están también involucradas en los movimientos sacádicos son: los tubérculos cuadrigéminos superiores, (cuya función especial sería identificar el objetivo a ser dirigida la mirada), la formación reticular mesencefálica central probablemente relacionada con la iniciación y finalización del movimiento, el cerebelo (relacionada con la exactitud del movimiento), las células de Purkinje del vermis , el núcleo fastigio (neuronas de este núcleo se conectan con las NPP en el tronco cerebral contralateral) y finalmente varias áreas de la corteza cerebral están involucradas en identificar y seleccionar blancos.

Fisiopatología

Las neuronas omnipausa han sido involucradas en la patofisiología del opsoclonus. Sin embargo, las evidencias neuropatológicas de pacientes con opsoclonus y carcinoma de pulmón no apoyaron esta hipótesis ya que no se detectaron cambios histopatológicos en estas células27. Por otra parte, la lesion específica de estos grupos celulares no produce oscilaciones sacádicas28. Wong et al9, propusieron que una desinhibición más que una inactivación del núcleo fastigio en el cerebelo sería la causa del opsoclonus. Entre las evidencias que soportan esta hipótesis se podría mencionar la activación bilateral del núcleo fastigio demostrada por RMN funcional en dos pacientes con opsoclonus29.
La disfunción del vermis cerebeloso desde donde células de Purkinje ejercen una acción inhibitoria sobre el núcleo fastigio ha sido detectada en dos pacientes con opsoclonus por tomografía de emisión de fotones simples30. Sin embargo se reportó los hallazgos de un paciente con lesión quirúrgica de los núcleos fastigios confirmada por RMN que presentaba oscilaciones de alta frecuencia durante los movimientos sacádicos de convergencia31. Finalmente, Ramat et al8 elaboraron un modelo que sugiere que una disfunción de las NPP inhibitorias serían la causa del opsoclonus y flutter ocular.
Los hallazgos anatomopatológicos tampoco han sido muy esclarecedores. Se reportó una pérdida difusa de células de Purkinje y neuronas en el núcleo dentado32, pérdida de células de Purkinje y granulosas33 o sólo un infiltrado perivascular de linfocitos ampliamente distribuido en todo el cerebro34. Estos escasos hallazgos anatomopatológicos apoyarían la hipótesis de una disfunción neuronal transitoria más que de una lesión en una estructura o grupo celular16. El otro síntoma cardinal del SOM es el mioclonus. Los hallazgos clínicos y electrofisiológicos del mioclonus en pacientes con SOM son consistentes con un origen en el tronco cerebral con anormalidades simultáneas en los circuitos cerebelosos35.

Inmunopatogénesis

Numerosas evidencias apoyan que un mecanismo autoinmune estaría involucrado en la patogénesis de esta entidad. Niños con SOM y más frecuentemente adultos presentan un aumento de diversos autoanticuerpos contra estructuras del sistema nervioso16, 36, 37. Anticuerpos antineuronales contra proteína Hu han sido detectados en algunos pacientes con SOM especialmente en niños con neuroblastoma38, 39. Anticuerpos antineuroleukina se encontraron en niños con SOM, asociado a infección postestreptococcica40, y anticuerpos contra antigliadina y antiendomisio en un niño con enfermedad celíaca41. Además, los padres de niños con SOM tienen una elevada prevalencia de trastornos autoinmunes y de autoanticuerpos42, como se observa también en otras enfermedades autoinmunes43.
Otro hallazgo a favor de un mecanismo autoinmune es el hallazgo en el LCR de pleocitosis, proteínas totales elevadas y bandas oligoclonales en algunos pacientes. Finalmente, estos pacientes responden generalmente a ACTH, esteroides, inmunoglobulina G endovenosa o agentes quimioterapéuticos.
Actualmente se considera que los linfocitos T que responden a antígenos asociados con el tumor, llevan a la activación de linfocitos B. Esto se basa en la presencia de linfocitos T en el neuroblastoma, aumento de la población de células CD5 B en el líquido cefalorraquídeo y anticuerpos en suero con propiedades citotóxicas en niños con SOM44. Un aumento de neopterina en el LCR ha sido reportado recientemente también en estos pacientes apoyando el rol de la activación inmune celular en las etapas iniciales de la enfermedad45.
Otro aspecto a ser también considerado es que niños con SOM tienen una mayor frecuencia de HLA clase II DRB1*01 indicando que un factor genético predispone a que ciertos niños desarrollen SOM y explicaría por qué solo, un pequeño porcentaje de los pacientes con neuroblastoma46.
Llamativamente, el pronóstico de los pacientes con neuroblastoma asociado con SOM es mejor que el de aquellos que no lo tienen. En nuestra experiencia los pacientes con tumores de la cresta neural tuvieron a los cinco años una sobrevida de 80.5%, mientras que en aquellos que tenían SOM asociado la sobrevida fue 100%12. Por lo que se ha discutido si tener SOM protegería contra el crecimiento y diseminación del tumor. Korfei et al.39 demostraron que IgG de pacientes con SOM pero no IgG de pacientes con neuroblastoma sin SOM se unen a antígenos de superficie de células del neuroblastoma y que estos anticuerpos tienen efectos apoptóticos y antiproliferativos sobre distintas lineas celulares del neuroblastoma.

Tratamiento

El tratamiento de la causa que produce el SOM es prioritario. Sin embargo, en un grupo importante de casos en el que no hay un tratamiento específico para la causa subyacente o no se detectó etiología, el tratamiento es inespecífico y controversial dado que no hay ensayos terapéuticos prospectivos controlados. En los pacientes con neuroblastoma los síntomas neurológicos no necesariamente mejoran con la resección del tumor47, 48 y por lo tanto es necesario un tratamiento sintomático. Las drogas más frecuentemente utilizadas son inmunosupresores e inmunomoduladores.
Los esteroides y el ACTH son las drogas más frecuentemente utilizadas.
Prednisona: El tratamiento se inicia con prednisona a 2 mg/kg/día. Si lo síntomas mejoran se mantiene esta dosis durante 2-3 meses y luego se desciende gradualmente en un período de 9-12 meses. Si los síntomas reaparecen se retorna a la dosis inicial.
Dexametasona: Pulsos de dexametasona de 20 mg/m2 disueltos en dextrosa al 5% durante tres días consecutivos como mínimo 6 pulsos separados cada 28 días o por vía oral con el mismo régimen49, 50 o en combinación con ciclofosfamida51, han demostrado ser útiles en pacientes resistentes a otros tratamientos. Llamativamente algunos de estos pacientes requirieron hasta 60 pulsos.
ACTH: Un protocolo sugerido es: ACTH gel 75 UI/m2 vía intramuscular dos veces por día durante una semana, una vez por día durante la segunda semana, cada dos días en las dos semanas siguientes y luego descender lentamente a 40 UI/m2 durante dos meses y posteriormente descender 5 UI/m2 por mes hasta una dosis final de 5UI/m2 Los pacientes deben recibir además ranetidina, calcio, vitamina D y dieta baja en sodio52. Si hay una recaída en los síntomas el descenso se interrumpe y se vuelve a la dosis previa que había logrado mantener al paciente asintomático. A favor del uso de ACTH se detectó una mayor concentración de cortisol en el LCR de pacientes tratados con ACTH que en aquellos tratados con esteroides por via oral53.
Inmunoglobulina G IV. En algunos centros se utiliza IgG IV a 2 g/kg/ como dosis de inducción y seguido de dosis mensuales de 1 g/kg.
Si a pesar de estos esquemas terapéuticos el paciente no responde se pueden utilizar algunas de las opciones siguientes: plasmaferesis, ciclofosfamida (1-5 mg/kg), azatioprimas y recientemente varias publicaciones52, 54, 55 mostraron la utilidad y seguridad del rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD-20 administrada a una dosis de 375 mg/m2 endovenoso una vez por semana durante 4 semanas consecutivas.
Las recaídas con el descenso de las dosis son frecuentes, o incluso se pueden observar cuando el niño presenta intercurrencias infecciosas, siendo necesario entonces retomar el tratamiento a dosis previas más elevadas.
Un protocolo que utiliza en forma escalonada pulsos de dexametasona, agregando luego IgG endovenosa y en segundo lugar ciclofosfamida en pacientes con respuesta insuficiente, se está desarrollando en países europeos1.

El tratamiento sintomático del nistagmus y oscilopsia es raramente utilizado en niños pequeños pero si el síntoma resultare muy molesto se podría intentar nitrazepan, clonazepan, propanolol, baclofen56. Un bloqueante de NMDA o un bloqueante de los canales T de calcio podría reducir las oscilaciones sacádicas8. Agentes psicotrópicos pueden ser utilizados en pacientes que persisten con severos trastornos de conducta o del sueño57.

Pronóstico

El pronóstico a largo plazo de pacientes con SOM ha sido estudiado por distintos autores6, 25, 47, 48, 58-62.
Dos evoluciones han sido reportadas en niños con SOM. Una forma más benigna pero poco frecuente, sin recaídas y con buena evolución neurocognitiva y conductual y una forma más severa con recaídas y secuelas importantes tanto a nivel de las habilidades motoras, del lenguaje, de los movimientos oculares como neurocognitivas y psiquiátricas. Esta evolución es independiente de la asociación con neuroblastoma o del retraso en la iniciación del tratamiento5. En 13 de los 18 pacientes pudimos realizar un seguimiento mayor de 4 años. Ocho presentaron compromiso cognitivo y cuatro de ellos retardo mental12.
En conclusión, el SOM es una entidad poco frecuente en la infancia pero que por su posible asociación con un neuroblastoma oculto y un pronóstico neurocognitivo reservado requiere una adecuada evaluación y tratamiento. La asociación con neuroblastoma es hoy bien reconocida pero debemos tener en cuenta que una primera evaluación negativa no descarta su presencia y que debemos considerar la necesidad de repetir las investigaciones específicas. Por otra parte, el elevado porcentaje de pacientes con secuela neurocognitiva como ha sido recientemente reconocido es un desafío para ensayar nuevas y más agresivas estrategias terapéuticas.

Conflicto de interés: No existen conflictos financieros o personales que hayan influenciado inapropiadamente la realización de este trabajo.

Bibliografía

1. Matthay KK, Blaesb F, Heroc B, et al. Opsoclonus myoclonus syndrome in neuroblastoma a report from a workshop on the dancing eyes syndrome at the advances in neuroblastoma meeting in Genoa, Italy, 2004. Cancer Letters 2005; 228: 275-82.        [ Links ]

2. Altman AJ, Baehner RL. Favorable prognosis for survival in children with coincident opso-myoclonus and neuroblastoma. Cancer 1976; 37: 846-52.        [ Links ]

3. Pranzatelli, MR. The immunopharmacology of the opsoclonus-myoclonus syndrome. Clin Neuropharmacol 1996; 19: 1-47.        [ Links ]

4. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonus-myoclonus- ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies- a report from the Children's Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 612-22.        [ Links ]

5. Mitchell WG, Brumm VL, Azen CG, Patterson KE, Aller SK, Rodriguez J. Longitudinal neurodevelopmental evaluation of children with opsoclonus-ataxia. Pediatrics 2005; 116: 901-7.        [ Links ]

6. Klein A, Schmitt B, Boltshauser E. Long-term outcome of ten children with opsoclonus-myoclonus syndrome. Eur J Pediatr 2007; 166: 359-63.        [ Links ]

7. Grippo J, Benavente R, Iraola J, Arroyo HA. Estudio evolutivo de la encefalopatía mioclónica con opsoclonus en la infancia. Presentación de 16 pacientes. IX Congreso Argentino de Neurología Infantil, Mendoza, Noviembre 1988.        [ Links ]

8. Ramat S, Leigh RJ, Zee DS, Optican LM. What clinical disorders tell us about the neural control of saccadic eye movements. Brain 2007; 130 (Pt 1): 10-35.        [ Links ]

9. Wong A. An update on opsoclonus. Curr Opin Neurol 2007; 20: 25-31.        [ Links ]

10. Sanger TD, Mink JW. Movement disorders chapter 58; 1271-1311. En Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DN. Pediatric Neurology Principles and Practice 4th Edition Vol II, Philadelphia Mosby Elsevier, 2006.        [ Links ]

11. Pranzatelli MR, Tate ED, Dukart WS, Flint MJ, Hoffman MT, Oksa AE. Sleep disturbance and rage attacks in opsoclonus-myoclonus syndrome: response to trazodone. J Pediatr 2005 147: 372-8.        [ Links ]

12. Tringler N, De los Santos C, Arroyo HA. Síndrome de opsoclonus mioclonus. XXVIII Congreso Argentino de Neurología Infantil, 21-22 de noviembre, 2008.        [ Links ]

13. Cardesa-Salzmann TM, Mora J, García Cazorla MA, Cruz O, Muñoz C, Campistol J. Epstein-Barr virus related opsoclonus-myoclonus-ataxia does not rule out the presence of occult neuroblastic tumors. Pediatr Blood Cancer 2006; 47: 964-7.        [ Links ]

14. Mutch LS, Johnston DLJ. Late presentation of opso-clonus-myoclonus- ataxia syndrome in a child with stage 4S neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 2005; 27: 341-3.        [ Links ]

15. Luque FA, Furneaux HM, Ferziger R, et al. Anti-Ri: an antibody associated with paraneoplastic opsoclonus and breast cancer. Ann Neurol 1991; 29: 241-51.        [ Links ]

16. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ; Spanish Opsoclonus- Myoclonus Study Group. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Brain 2001;124: 437-43.        [ Links ]

17. Verma A, Brozman B. Opsoclonus-myoclonus syndrome following Epstein-Barr virus infection. Neurology 2002; 58: 1131-2.        [ Links ]

18. Zaganas I, Prinianakis G, Xirouchaki N, Mavridis M. Opsoclonus-myoclonus syndrome associated with cytomegalovirus encephalitis. Neurology 2007; 68: 1636.        [ Links ]

19. Skeie GO, Eldøen G, Skeie BS, Midgard R, Kristoffersen EK, Bindoff LA. Opsoclonus myoclonus syndrome in two cases with neuroborreliosis. Eur J Neurol 2007; 14: 1-2.        [ Links ]

20. Chemli J, Ketata S, Dalhoumi A, et al. Opsoclonus-myoclonus syndrome associated with Mycoplasma pneumoniae infection. Arch Pediatr 2007; 14: 1003-6.        [ Links ]

21. Crawford JR, Kadom N, Santi MR, Mariani B, Lavenstein BL. Human herpesvirus 6 rhombencephalitis in immune-competent children. J Child Neurol 2007; 22: 1260-8.        [ Links ]

22. Medrano V, Royo-Villanova C, Flores-Ruiz JJ, Sempere AP, Mola-Caballero de Roda S. Parainfectious opsoclonus- myoclonus syndrome secondary to varicella-zoster virus infection. Rev Neurol 2005; 41: 507-8.        [ Links ]

23. Jones CE, Smyth DP, Faust SN. Opsoclonus-myoclonus syndrome associated with group a streptococcal infection. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 358-9.        [ Links ]

24. Hattori T, Hirayama K, Imai T, Yamada T, Kojima S. Pontine lesion in opsoclonus-myoclonus syndrome shown by MRI. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 1572-5.        [ Links ]

25. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 86-98.        [ Links ]

26. Thurtell MJ, Tomsak RL, Leigh RJ. Disorders of saccades. Curr Neurol Neurosci Rep 2007; 7: 407-16.        [ Links ]

27. Ridley A, Kennard C, Scholtz CL, Büttner-Ennever JA, Summers B, Turnbull A. Omnipause neurons in two cases of opsoclonus associated with oat cell carcinoma of the lung. Brain 1987; 110: 1699-1709.        [ Links ]

28. Kaneko, CR. Effect of ibotenic acid lesions of the omnipause neurons on saccadic eye movements in rhesus macaques. J Neurophysiol 1996; 75: 2229.        [ Links ]

29. Helmchen C, Rambold H, Sprenger A, Erdmann C, Binkofski F. Cerebellar activation in opsoclonus: an fMRI study. Neurology 2003; 61: 412-5.        [ Links ]

30. Oguro K, Kobayashi J, Aiba H, Hojo H. Opsoclonus-myoclonus syndrome with abnormal single photon emission computed tomography imaging. Pediatr Neurol 1997; 16: 334-6.        [ Links ]

31. Ramat S, Leigh RJ, Zee DS, Optican LM. Ocular oscillations generated by coupling of brainstem excitatory and inhibitory saccadic burst neurons. Exp Brain Res 2005; 160: 89-106.        [ Links ]

32. Ohara S, Iijima N, Hayashida K, Oide T, Katai S. Autopsy case of opsoclonus-myoclonus-ataxia and cerebellar cognitive affective syndrome associated with small cell carcinoma of the lung. Mov Disord 2007; 22: 1320-4.        [ Links ]

33. Tuchman RF, Alvarez LA, Kantrowitz AB, Moser FG, Llena J, Moshé SL. Opsoclonus-myoclonus syndrome: correlation of radiographic and pathological observations. Neuroradiology 1989; 31: 250-2.        [ Links ]

34. Young CA, MacKenzie JM, Chadwick DW, Williams IR. Opsoclonus-myoclonus syndrome: an autopsy study of three cases. Eur J Med 1993; 2: 239-41.        [ Links ]

35. Gwinn KA, Caviness JN. Electrophysiological observations in idiopathic opsoclonus-myoclonus syndrome. Mov Disord 1997; 12: 438-42.        [ Links ]

36. Blaes F, Holzer G, Merkelbach S, Strittmatter M, Schimrigk K, Schäfer KH. Detection of autoantibodies by indirect immuno uorescence in the diagnostics of neurological diseases. J Lab Med 1998; 22: 33-9.        [ Links ]

37. Blaes F, Fühlhuber V, Korfei M, et al. Surface-binding autoantibodies to cerebellar neurons in opsoclonus syndrome. Ann Neurol 2005; 58: 313-7.        [ Links ]

38. Fisher PG, Wechsler DS, Singer HS. Anti-Hu antibody in a neuroblastoma-associated paraneoplastic syndrome. Pediatr Neurol 1994; 10: 309-12.        [ Links ]

39. Korfei M, Fühlhuber V, Schmidt-Wöll T, Kaps M, Preissner KT, Blaes F. Functional characterization of autoantibodies from patients with pediatric opsoclonus-myoclonus-syndrome. J Neuroimmunol 2005; 170: 150-7.        [ Links ]

40. Candler PM, Dale RC, Griffin S, et al. Post-streptococcal opsoclonus-myoclonus syndrome associated with anti-neuroleukin antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 507-12.        [ Links ]

41. Deconinck N, Scaillon M, Segers V, Groswasser JJ, Dan B. Opsoclonus-myoclonus associated with celiac disease. Pediatr Neurol 2006; 34: 312-4.        [ Links ]

42. Krasenbrink I, Fühlhuber V, Juhasz-Boess I. Increased prevalence of autoimmune disorders and autoantibodies in parents of children with opsoclonus-myoclonus syndrome (OMS). Neuropediatrics 2007; 38: 114-6.        [ Links ]

43. Cataldo F, Marino V. Increased prevalence of autoimmune diseases in first-degree relatives of patients with celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36: 470-3.        [ Links ]

44. Rostasy K. Promising steps towards a better understanding of OMS. Neuropediatrics 2007; 38: 111.        [ Links ]

45. Pranzatelli MR; Hyland K; Tate ED; Arnold LA; Allison TJ ; Soori GS. Evidence of cellular immune activation in children with opsoclonus-myoclonus: cerebrospinal fluid neopterin. J Child Neurol 2004; 19; 919-24.        [ Links ]

46. Hero B, Radojska S, Gathof B. Opsomyoclonus syndrome in infancy with or without neuroblastoma is associated with HLA-DRB1. Pediatric Blood Cancer 2005; 45: 480.        [ Links ]

47. Koh PS, Raffensperger JG, Berry S, et al. Long-term outcome in children with opsoclonus-myoclonus and ataxia and coincident neuroblastoma. J Pediatr 1994; 125: 712-6.        [ Links ]

48. Hammer MS, Larsen MB, Stack CV. Outcome of children with opsoclonus-myoclonus regardless of etiology. Pediatr Neurol 1995; 13: 21-4.        [ Links ]

49. Rostasy K, Wilken B, Baumann M, et al. High dose pulsatile dexamethasone therapy in children with opsoclonus-myoclonus syndrome. Neuropediatrics 2006; 37: 291-5.        [ Links ]

50. Ertle F, Behnisch W, Al Mulla NA, et al. Treatment of neuroblastoma-related opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome with high-dose dexamethasone pulses. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 683-7.        [ Links ]

51. Wilken B, Baumann M, Bien CG, Hero B, Rostasy K, Hanefeld F. Chronic relapsing opsoclonus-myoclonus syndrome: combination of cyclophosphamide and dexamethasone pulses. Eur J Paediatr Neurol 2008; 12: 51-55.        [ Links ]

52. Pranzatelli MR, Tate ED, Travelstead AL, et al. Rituxi-mab (anti CD-20) adjunctive therapy for opsoclonus-myoclonus syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28: 585-93.        [ Links ]

53. Pranzatelli MR, Chun KY, Moxness M, Tate ED, Allison TJ. Cerebrospinal fluid ACTH and cortisol in opsoclonus-myoclonus: effect of therapy. Pediatr Neurol 2005; 33: 121-6.        [ Links ]

54. Burke MJ, Cohn SL. Rituximab for treatment of opsoclonus- myoclonus syndrome in neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 679-80.        [ Links ]

55. Bell J, Moran C, Blatt J. Response to rituximab in a child with neuroblastoma and opsoclonus/myoclonus. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 370-1.        [ Links ]

56. Straube A, Leigh RJ, Bronstein A, et al . EFNS task force: therapy of nystagmus and oscillopsia. Eur J Neurol 2004; 11: 83-9.        [ Links ]

57. Turkel SB, Brumm VL, Mitchell WG, Tavare CJ. Mood and behavioral dysfunction with opsoclonus-myoclonus ataxia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006; 18: 239-41.        [ Links ]

58. Papero PH, Pranzatelli MR, Margolis LJ, Tate E, Wilson LA, Glass P. Neurobehavioral and psychosocial functioning of children with opsoclonus-myoclonus syndrome. Dev Med Child Neurol 1995; 37: 915-32.        [ Links ]

59. Pohl KR, Pritchard J, Wilson J. Neurological sequelae of the dancing eye syndrome. Eur J Pediatr 1996; 155: 237-44.        [ Links ]

60. Plantaz D, Michon J, Valteau-Couanet D, et al. Opsoclonus- myoclonus syndrome associated with non-metastatic neuroblastoma. Long-term survival. Study of the French Society of Pediatric Oncologists. Arch Pediatr 2000; 7: 621-8.        [ Links ]

61. Hayward K, Jeremy RJ, Jenkins S, et al. Long-term neurobehavioral outcomes in children with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome: relationship to MRI findings and anti-neuronal antibodies. J Pediatr 2001; 139: 552-9.        [ Links ]

62. Tate ED, Allison TJ, Pranzatelli MR, Verhulst SJ. Neuroepidemiologic trends in 105 US cases of pediatric opsoclonusmyoclonus syndrome. J Pediatr Oncol Nurs 2005; 22: 8-19.        [ Links ]