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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) v.69 n.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires sep./oct. 2009

 

TERAPÉUTICA CLÍNICA

Ensayos clínicos de exenatida y su rol en el tratamiento de la diabetes tipo 2

Laura Fernández Landó1 , Carolina M. Casellini2

1Endocrinología y Metabolismo,
2Medicina Interna, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Dr. Norberto Quirno (CEMIC), Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Laura Fernández Landó, Av. Tronador 4890, C1430 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 4546-4171 e-mail: fernandez_landola@lilly.com

Resumen
La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica crónica, frecuente y progresiva, responsable del 90% de los casos de diabetes a nivel mundial. Aproximadamente el 60% de los individuos que padecen este desorden no alcanzan niveles óptimos de hemoglobina glicosilada, a pesar de la disponibilidad de numerosas alternativas terapéuticas. Los dos objetivos más importantes a cumplir en el manejo actual de la diabetes tipo 2 son la capacidad de los agentes antidiabéticos de exhibir eficacia prolongada y la capacidad de preservar la función de las células beta pancreáticas. El efecto incretina se encuentra reducido en pacientes con diabetes tipo 2. Exenatida pertenece a un nuevo grupo de drogas antidiabéticas que mejoran el control de la glucemia en estos pacientes a través de mecanismos fisiológicos glucorregulatorios que mejoran el efecto incretina. Los ensayos clínicos fase III con exenatida demostraron una reducción media de aproximadamente el 1% en los valores de hemoglobina glicosilada. Los datos a largo plazo de estudios de extensión no controlados indican una mejoría sostenida en los niveles de hemoglobina glicosilada y una reducción progresiva del peso luego de 3 años de tratamiento con esta droga. La droga es generalmente bien tolerada y los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales, con una intensidad leve a moderada. El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia publicada hasta la fecha sobre la eficacia y tolerabilidad del tratamiento con exenatida y su rol en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Palabras clave: Exenatida; Diabetes tipo 2; Efecto incretina; Tratamiento

Abstract
Exenatide trials for the treatment of type 2 diabetes
. Type 2 diabetes mellitus is a common, chronic and progressive metabolic disorder, which accounts for 90% of diabetes cases worldwide. Approximately 60% of individuals with the disease do not achieve target glycosylated hemoglobin levels, despite the availability of many antidiabetic agents. The two most important needs in the present management of diabetes are the ability of antidiabetic agents to exhibit prolonged efficacy in reducing hyperglycemia and to preserve beta-cell function. The incretin effect appears to be reduced in patients with type 2 diabetes. Exenatide is the first in a novel class of antidiabetic drugs that improves glycemic control in patients with type 2 diabetes through several physiological glucoregulatory mechanisms which improve the incretin effect. Overall, mean glycosylated hemoglobin (HbA1c) reductions achieved in the exenatide phase III clinical trials were in the order of 1%. Long-term data from the uncontrolled open-label extension studies indicate that adjunctive exenatide therapy leads to sustained improvements in HbA1c and progressive weight loss for at least 3 years. The drug is generally well tolerated. The most common adverse events were gastrointestinal in nature and mild to moderate in severity. The objective of this review is to discuss the available published evidence on exenatide therapeutic efficacy and tolerability, and the role of this new drug in the treatment of type 2 diabetes.

Key words: Exenatide; Type 2 diabetes; Incretin effect; Treatment

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad metabólica frecuente, crónica y progresiva, responsable del 90% de los casos de diabetes a nivel mundial1. En el año 2000 se estimó que la diabetes tipo 2 afecta mundialmente 171 millones de personas; y se espera que esta cifra se duplique para el año 20302. La morbilidad y mortalidad de la diabetes están principalmente determinadas por sus complicaciones microvasculares (nefropatía, retinopatía y neuropatía) y macrovasculares (enfermedad cardiovascular y enfermedad vascular periférica). El óptimo control glucémico reduce significativamente el riesgo de desarrollar complicaciones3, 4. Así y todo, a pesar de la disponibilidad de numerosos agentes antidiabéticos, aproximadamente el 60% de los individuos que padecen diabetes no alcanzan niveles óptimos de hemoglobina glicosilada (HbA1c)5. Además, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostró que al momento del diagnóstico ya existiría una reducción de alrededor del 50% en la función de las células beta pancreáticas. A pesar del tratamiento con dieta, ejercicio, metformina, y/o sulfonilureas, el control glucémico y la función de las células beta pancreáticas continúan empeorando a largo plazo1.
Los objetivos más importantes a cumplir en el manejo actual de la DMT2 con agentes antidiabéticos son: reducir la hiperglucemia, preservar la función de las células beta pancreáticas y actuar como drogas modificadoras de la enfermedad (tratando las causas de la enfermedad y no solo los síntomas). Además, existen dificultades al tratar de balancear la reducción de la hiperglucemia con el riesgo de hipoglucemia6. Evidentemente se necesitan nuevas alternativas terapéuticas para mejorar a largo plazo el control glucémico y reducir así las complicaciones micro y macrovasculares. La insulino-resistencia a nivel hepático y en tejidos periféricos, junto con la disfunción de células beta son los principales factores determinantes del desarrollo de hiperglucemia en la DMT27. No obstante, existen factores adicionales que contribuyen a las excursiones hiperglucémicas, incluyendo la producción excesiva de glucagón como consecuencia de disfunción de células alfa, la alteración del vaciado gástrico, y la producción inadecuada de hormonas incretinas, especialmente el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1)8. El "efecto incretina" (ver abajo) estaría reducido en pacientes con DMT29.
Exenatida es la primera de una nueva clase de drogas, los miméticos de las incretinas, para el tratamiento de pacientes con DMT2. Exenatida es la forma sintética de una proteína (exendin-4) que se encuentra en la saliva del Monstruo de Gila (Heloderma suspectum), un reptil originario de México y el sudoeste de EE.UU.10. Fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) el 28 de abril de 2005, como una alternativa terapéutica para optimizar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ya tratados con metformina y/o sulfonilureas. Su uso en combinación con tiazolidinedionas con o sin metformina también ha sido aprobado. En la Argentina está disponible desde junio de 2006, y recientemente ha sido incorporada en varios países de América Latina.
El objetivo de esta revisión es evaluar la evidencia científica publicada sobre la eficacia terapéutica y tolerabilidad de exenatida, y el rol de esta nueva droga en el tratamiento de la DMT2, una enfermedad en donde el riesgo de hipoglucemia y el aumento de peso constituyen una barrera importante para el óptimo control glucémico. Para ello realizamos una búsqueda en PubMed (1960 a agosto 2008), seleccionando artículos de habla inglesa sobre exenatida, exenatida una vez por semana y miméticos de las incretinas (ensayos clínicos aleatorizados y controlados, estudios abiertos no controlados, revisiones y metaanálisis) en pacientes adultos con DMT2, publicados en revistas científicas con comités de evaluación.

Diabetes, "el efecto incretina" y miméticos de las incretinas

El "efecto incretina" fue descripto por primera vez en la década del 60 y se refiere a la amplificación de la respuesta insulínica a la glucosa cuando se administra por vía oral, contrariamente a lo que ocurre cuando se administra por vía endovenosa (Fig. 1)9, 11, 12. Las hormonas incretinas son secretadas en el tracto gastrointestinal durante la ingesta13. Dos hormonas incretinas, el péptido insulinotrópico glucosa-dependiente, también llamado polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el GLP-1 han sido identificadas. El GLP-1 parecería ser el mayor responsable del efecto incretina sobre la función de las células beta pancreáticas, y se ha transformado en un potencial objetivo terapéutico. La secreción de GLP-1 está disminuida en pacientes con DMT2 (Fig. 1) y el aumento de GLP-1 disminuye la glucemia, lo cual sugiere que esta hormona es un factor contribuyente en la patogénesis de esta enfermedad9, 14.


Fig. 1.- Efecto incretina en sujetos sanos y en pacientes diabéticos tipo 2. Panel izquierdo: Secreción de insulina frente a la administración de glucosa oral versus endovenosa en sujetos sanos. Panel derecho: Diferencia en la secreción de insulina frente a la admisnitración de glucosa oral versus endovenosa en pacientes diabéticos tipo 2. El efecto incretina estaría disminuido en diabéticos tipo 29. * p = 0.05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Reproducido de Nauck M, et al. (Ref. 9) con permiso de los autores.

Las acciones glucorreguladoras del GLP-1 incluyen: amplificación de la secreción de insulina dependiente de glucosa15; activación de la biosíntesis de insulina y de la transcripción genética para reponer los suplementos celulares de insulina para subsecuentes liberaciones16; inhibición de la secreción inapropiada de glucagón17; enlentecimiento del vaciamiento gástrico, reduciendo así los incrementos en las excursiones de glucemias postprandiales18; inhibición de la ingesta en humanos19, 20; preservación de la función de las células beta como resultado de proliferación y neogénesis, e inhibición de la apoptosis de las mismas en estudios animales21-23. El principal factor limitante para el uso de GLP-1 nativo es su vida media corta de aproximadamente 2 minutos luego de la administración exógena, debido a su degradación en la circulación por la proteasa dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4)24.
Actualmente existen dos mecanismos para aumentar las acciones del GLP-1 endógeno in vivo, los miméticos de las incretinas (análogos del GLP-1 y exenatida), y los inhibidores de la DPP-4, que aumentan los niveles del GLP-1 endógeno al inhibir la enzima responsable de su degradación.
Exenatida es la forma sintética del exendin-4, un péptido de 39 aminoácidos con propiedades similares a las de la incretina humana GLP-110, 25. Comparte el 53% de la secuencia de aminoácidos con el GLP-1 humano26-28. Exenatida es resistente a la degradación proteolítica in vivo por DPP-4, y por lo tanto tiene una mayor duración de acción26.

Farmacocinética, farmacodinámica e interacciones medicamentosas

Exenatida alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 2 horas, tiene una vida media de 2.4 horas y exhibe actividad farmacológica durante aproximadamente 6 a 8 horas26. Su eliminación se realiza casi exclusivamente por vía renal, principalmente por filtración glomerular, seguida por inactivación proteolítica en los túbulos renales25, 27. Exenatida puede ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, pero no se recomienda su uso en pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis (clearance de creatinina [CLcr] < 30 ml/minuto) debido a la pobre tolerabilidad y la vida media prolongada (5.95 horas; IC 95%, 4.27-7.58)29.
A través de estudios realizados en modelos in vitro28 se comprobó que la actividad insulinotrópica de exenatida es mediada por la unión y estimulación del receptor de células beta pancreáticas. Los múltiples mecanismos de acción han sido bien caracterizados, tanto en estudios humanos como en animales. Luego de la administración subcutánea, exenatida estimula la secreción de insulina dependiente de los niveles de glucosa en sangre28. En los pacientes con diabetes tipo 2, exenatida aumenta significativamente y en forma dependiente de la dosis los niveles de insulina plasmática durante las 3 primeras horas postdosis, cuando los niveles de glucosa en ayunas se encuentran elevados30. Sin embargo, cuando la glucemia alcanza niveles normales (luego de 3 horas), los niveles plasmáticos de insulina gradualmente retornan a valores basales28, 30, 31. Asimismo, exenatida inhibe la secreción inapropiada de glucagón en forma dependiente de la glucosa tanto en personas sanas como en pacientes con DMT230, 32. No obstante los niveles de glucagón aumentan ante la presencia de hipoglucemia28, 30-32. También exenatida enlentece el vaciamiento gástrico en forma dependiente de la dosis en sujetos sanos y en pacientes con DMT225, 33. Este es un factor determinante en el control de la glucemia postprandial, ya que el enlentecimiento del vaciamiento gástrico para sólidos y líquidos se asocia a una significativa reducción en las excursiones de la glucemia postprandial34. Además, modelos in vivo han demostrado que exenatida limita la ingesta alimentaria y en ensayos clínicos reduce el peso corporal, imitando el efecto de la infusión de GLP-1 en estudios clínicos en humanos30, 32-35.
Adicionalmente, exenatida promueve la neogénesis y proliferación de células beta a partir de precursores celulares in vivo e in vitro36 y mejora la función de células beta en humanos37. Existe evidencia informada del aumento en la respuesta de células beta con exenatida. Comparado con placebo, exenatida aumenta significativa-mente tanto la primera como la segunda fase de secreción de insulina en pacientes con DMT2, indicando una mejoría en la respuesta de células beta pancreáticas38. Lupi y col. estudiaron los efectos del exendin-4 en islotes pancreáticos humanos de pacientes con DMT2. Expusieron islotes pancreáticos de pacientes no diabéticos (n = 11) y pacientes con DMT2 (n = 7) al exendin-4 por 48 horas y encontraron que este compuesto tiene varios efectos beneficiosos sobre la secreción de insulina y la expresión de genes involucrados en la función y diferenciación de las células beta39.
Los efectos de la exenatida en el vaciamiento gástrico pueden retrasar la absorción e inicio de acción de medicamentos administrados concomitantemente por vía oral27. Durante los ensayos clínicos de fase III, con la
mayoría de los pacientes en tratamientos concomitantes con drogas de uso común (ej, aspirina, antihipertensivos, o hipolipemiantes), no se detectaron interacciones medicamentosas con exenatida40. En general no es necesario el ajuste de dosis con tratamientos concomitantes, pero se aconseja un monitoreo clínico cercano para drogas con un bajo índice terapéutico (ej. digoxina y warfarina)27, 41. Exenatida no parecería alterar las propiedades farmacocinéticas de metformina o sulfonilureas42. No obstante, la administración de exenatida en combinación con sulfonilureas se ha asociado a un aumento en la incidencia de hipoglucemia moderada a grave comparado con sulfonilureas solamente42.

Eficacia clínica

Ensayos clínicos fase III

El efecto de la exenatida subcutánea en el control glucémico y en el peso corporal de pacientes con DMT2 ha sido evaluado en numerosos estudios clínicos. La eficacia de 5 o 10 µg de exenatida subcutánea 2 veces al día en pacientes no controlados con metformina y/o sulfonilureas fue evaluada en tres grandes ensayos clínicos fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 30 semanas de duración, en aproximadamente 1.500 pacientes (datos combinados de los 3 estudios). Estos se conocen como los estudios "AMIGO (AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes)43-45. Otro estudio de fase III de 16 semanas de duración comparó la eficacia de exenatida versus placebo en pacientes no controlados con tiazolidinedionas (TZD) con o sin metformina46. Más recientemente se evaluó la eficacia de exenatida como monoterapia en un estudio fase III, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, en una población de pacientes vírgenes de tratamiento47. Adicionalmente se realizaron dos estudios abiertos, con comparadores activos (insulina glargina48 e insulina aspártica bifásica49) controlados, multicéntricos, fase III (aproximadamente 1.000 pacientes) de 26 y 52 semanas de duración respectivamente. Además, se llevó a cabo un estudio abierto, cruzado (dos períodos de 16 semanas) para comparar la eficacia de exenatida 10 µg 2 veces al día e insulina glargina en pacientes tratados con un solo agente oral antidiabético (metformina = 1.500 mg por día o dosis óptima efectiva de sulfonilurea por 3 meses)50. También existen datos publicados sobre la eficacia de al menos 3 años de tratamiento con exenatida 10 µg 2 veces al día, en una extensión abierta de los estudios AMIGO (217 pacientes)37, 51.
Estos estudios fase III incluyeron pacientes adultos, en edad media de la vida (rango de media 52-60 años), con sobrepeso (rango de media de índice de masa corporal [IMC] 30.2-34.0 kg/m2), DMT2 de larga data (rango de media de duración de 5-10.0 años, excepto para el estudio de monoterapia en donde la media de duración fue de 2 años) y con enfermedad no controlada ( rango de media de HbA1c de 7.8-9%) con medicación habitual. En todos los estudios los pacientes recibieron exenatida subcutánea cada 12 horas, placebo subcutáneo o comparador activo (insulina). Todos los pacientes continuaron con su medicación habitual, pero no recibieron instrucciones adicionales sobre dieta o ejercicio43-50.
En los estudios AMIGO43-45, y en el estudio de monoterapia47 los pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo, exenatida 5 µg o exenatida 10 µg cada 12 horas. En los estudios controlados con insulina48-50, el estudio con TZD46 y en la extensión abierta de los estudios AMIGO37, 51-53, la dosis de exenatida fue 5µ, 2 veces al día durante 4 semanas seguido por 10 µg, 2 veces al día. Las dosis de insulina glargina y aspártica bifásica fueron modificadas para alcanzar niveles óptimos de glucemia en ayunas y/o postprandial. La medida de eficacia primaria en todos los estudios fue el cambio de HbA1c basal, como medida del control glucémico. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron niveles de HbA1c = 7%43-50, cambio de los niveles de glucemia en ayunas basal43-50 y de los niveles de glucemia postprandial43-50, cambio de los niveles de insulina plasmática en ayunas y de los niveles de proinsulina43, 44, y cambios en el peso corporal43-50.
Estudios de registro (estudios AMIGOS) y estudios de extensión abiertos
Se detectaron cambios significativos en la HbA1c media basal luego de 30 semanas de tratamiento con exenatida en los estudios controlados con placebo (Fig. 2)43-45. Los niveles de glucosa plasmática en ayunas en el grupo de 10 µg disminuyeron 10.8 mg/dl (-0.6 mmol/L)43-45. Un subgrupo de pacientes fue sometido a una prueba de tolerancia alimentaria estandarizada (n = 25 [sulfonilureas], n = 36 [metformina] y n= 77 [metformina + sulfonilureas] de los tres estudios combinados). Los pacientes que recibieron 5 o 10 µg de exenatida cada 12 horas tuvieron reducciones significativamente mayores en los niveles de glucosa plasmática postprandial al compararlos con los que recibieron placebo43-45. La población con intención de tratar (ITT) elegible a 3 años consistió en 527 pacientes. Doscientos diecisiete pacientes completaron 3 años de tratamiento con exenatida en los estudios de extensión abiertos (Fig. 3)37, 51 observándose un control sostenido de la HbA1c. Se retiraron 310 pacientes por las siguientes causas: 58 por eventos adversos, 18 por pérdida del control glucémico, 217 por decisión del paciente y/o investigador, 17 por violación del protocolo37.


Fig. 2.- Cambio medio en HbA1c con respecto al valor basal en los estudios AMIGO43-45. Población con intención de tratar (ITT); Media (DE); Metformina (MET) (N = 336); Sulfonilureas (SFU) (N = 377); MET + SFU (N = 733)


Fig. 3.- Cambios en HbA1c luego de 3 años de tratamiento con exenatida asociado a sulfonilurea, metformina, o combinación de ambas drogas en pacientes con diabetes tipo 237. N=217; Media (EE); p < 0.0001 respecto de la línea basal a las 30 semanas y respecto de la línea basal a los 3 años. Reproducidos de Klonoff et al (Ref. 37) con permiso de los autores.

El tratamiento con exenatida se asoció también con una pérdida de peso progresiva y dependiente de la dosis durante 30 semanas en todos los estudios controlados con placebo. Los pacientes que recibieron 10 µg perdieron más peso (media de 1.643, 45 a 2.8 kg44 que los que recibieron placebo (media de 0.3 a 0.9 kg), con una diferencia estadísticamente significativa. Los datos a largo plazo de los estudios de extensión abiertos mostraron una pérdida de peso progresiva y estadísticamente significativa. Este efecto se perpetuó hasta por lo menos tres años de tratamiento, con una pérdida de peso media de 5.3 Kg en la población de pacientes que completó el estudio (Fig. 4)37. Los cambios en el peso corporal fueron analizados por cuartilos luego de 82 semanas de tratamiento. Los pacientes en el primer cuartilo perdieron un promedio 11.4% del peso basal, con reducciones menores en el segundo y tercer cuartilos, y un aumento medio de peso de 1.8% del peso basal en el cuarto cuartilo (Fig. 5)52. Se observó también una mejoría de varios factores de riesgo cardiovascular y de biomarcadores hepáticos luego de 3 o más años de tratamiento con exenatida37. Los pacientes con alanina aminotransferasa (ALAT) sérica elevada al inicio del estudio (n = 116) presentaron una reducción de la misma (-10.4 ± 1.5 IU/l; p< 0.0001) y el 41% alcanzó niveles normales37. El modelo homeostático (HOMA B), la presión arterial y la aspartato aminotransferasa (ASAT) también mejoraron luego de tres años de tratamiento con exenatida37. Un subgrupo de pacientes que alcanzó 3.5 años de tratamiento tenía lípidos séricos disponibles para su análisis (n = 151)37. Los triglicéridos disminuyeron un 12% (p = 0.0003), el colesterol total disminuyó un 5% (p = 0.0007), el LDL-C disminuyó un 6% (p < 0.0001), y el HDL-C aumentó 24% (p < 0.0001)37.


Fig. 4.- Cambios en el peso corporal luego de 3 años de tratamiento con exenatida asociado a sulfonilurea, metformina, o combinación de ambas drogas en pacientes con diabetes tipo 2 (n = 217)37. No se suministró un régimen de dieta y ejercicio. N = 217; Media (EE); p < 0.0001 respecto de la línea basal a las 30 semanas y respecto de la línea basal a los 3 años. Reproducido de Klonoff et al (Ref. 37) con permiso de los autores.


Fig. 5.- Cambios en el peso corporal luego de 82 semanas de tratamiento (n = 314) dividido por cuartilos52. Media (EE). rerpdocudio de blonde et al (Ref 52) con permiso de los autores

Exenatida comparada con insulina

En los estudios comparativos con insulina (dos estudios paralelos48, 49 y uno cruzado50), exenatida fue similar tanto a insulina glargina como a insulina aspártica bifásica en el cambio de los niveles basales de HbA1c (medida de eficacia primaria)48-50. Exenatida fue equivalente a insulina glargina en la proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c = 7%48, 50, pero la insulina glargina fue más efectiva en disminuir los niveles de glucemia en ayunas (-51.5 mg/dl vs. -25.7 mg/dl; p < 0.00148; y -73.8 mg/dl vs. -52.2 mg/dl; p < 0.00150). Tanto exenatida como la insulina aspártica bifásica tuvieron efectos similares sobre los niveles de glucemia en ayunas49. No obstante, una mayor proporción de pacientes tratados con exenatida alcanzaron una HbA1c = 7% (32% vs 24%; p = 0.038)49. En los tres estudios48-50, los pacientes tratados con exenatida presentaron un mejor control de la glucemia postprandial, comparado con insulina, determinado por los perfiles de automonitoreo glucémico. En todos los estudios, los pacientes que recibieron exenatida 10 µg cada 12 horas presentaron menores niveles de glucemia luego del desayuno y la cena, comparado con los que recibieron insulina glargina o insulina aspártica bifásica48-50 (p < 0.001 para todas las comparaciones). En los dos estudios paralelos48, 49, el grupo de pacientes con exenatida presentó una pérdida de peso continua y progresiva, contrario al grupo de pacientes que recibió insulina glargina o aspártica bifásica, quienes aumentaron de peso progresivamente. El cambio promedio en el peso corporal favoreció a exenatida desde la segunda semana de tratamiento y hasta el final de ambos estudios, con una diferencia estadísticamente significativa (diferencia inter grupo de 5.4 kg para insulina aspártica bifásica: exenatida -2.5 kg vs. insulina aspártica bifásica +2.9 kg; p < 0.001; (Fig. 6)49 y 4.1 kg para insulina glargina [exenatida -2.3 kg vs. insulina glargina +1.8 kg; p < 0.0001]48). Resultados similares se observaron en el estudio cruzado (diferencia inter grupo de -2.2 kg [exenatida -1.6 kg vs. insulina glargina + 0.6 kg; p<0.001])50.


Fig. 6.- Cambios en peso corporal en estudio comparativo exenatida/insulina aspártica bifásica49. Muestra ITT; Media (DE); p < 0.001, exenatida versus insulina aspártica bifásica en puntos temporales posbasales. Reproducido de Klonoff et al (Ref. 49) con permiso de los autores.

Otros estudios fase III y meta-análisis

Otros dos estudios aleatorizados y controlados han sido publicados recientemente. Zinman y cols.46 evaluaron el efecto de exenatida en pacientes con DMT2 no controlados con TZD, con o sin metformina. Los pacientes (n = 233) fueron aleatorizados a recibir exenatida 10 mcg dos veces al día o placebo durante 16 semanas. El tratamiento con exenatida disminuyó en forma estadísticamente significativa los niveles de HbA1c (diferencia media inter grupo, -0.98% [IC 95%, -1.21% a -0.74%]), de glucemia en ayunas (diferencia media inter grupo, -30.4 mg/dl [IC 95% -40.0 a -21.1]), y el peso corporal (diferencia media inter grupo, -1.51 kg [IC 95%, -2.15 a -0.88 kg])46. Sesenta y dos por ciento de los pacientes tratados con exenatida y 16% de los pacientes tratados con placebo alcanzaron una HbA1c de 7% o menor luego de 16 semanas (p<0.001) 46.
La exenatida también ha sido evaluada como monoterapia. Moretto y col.47 realizaron un estudio aleatori-zado durante 24 semanas, controlado con placebo, para evaluar la eficacia de exenatida como monoterapia en pacientes con DMT2 vírgenes de tratamiento y con subóptimo control de la glucemia con dieta y ejercicio. Los pacientes (con intención de tratar [ITT] = 232) fueron aleatorizados para recibir placebo, 5 µg o 10 µg de exenatida. El cambio en la HbA1c basal (%) fue -0.2 ± 0.1 (placebo), -0.7 ± 0.1 (5 µg; p = 0.003), y -0.9 ± 0.1 (10 µg; p < 0.001). También se observó una disminución de la glucemia en ayunas (mg/dl) (-5.2 ± 4.0 [placebo], -17.5 ± 4.0 [5 µg; p = 0.029] y -18.7 ± 4.0 [10 µg; p = 0.016]), y del peso corporal (en kg: -1.4 ± 0.3 [placebo], -2.8 ± 0.3 [5 µg; p = 0.004], y -3.1 ± 0.3 [10 µg; p < 0.001])47.
Amori y col. publicaron recientemente un meta-análisis evaluando los datos de los estudios controlados descriptos previamente54. Datos combinados de los estudios que comparan a la exenatida con placebo muestran una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la HbA1c basal en favor de exenatida (diferencia media ponderada, -1.01 [IC 95%, -1.18 a -0.84]). No se detectaron diferencias en los niveles de HbA1c en los estudios comparativos entre exenatida e insulina glargina o aspártica bifásica (diferencia media ponderada, -0.06 [IC 95%, -0.22 a 0.10]). Un mayor porcentaje de los pacientes que recibían exenatida alcanzó una HbA1c menor al 7% comparado con los que recibían placebo (45% vs 10%, respectivamente; riesgo relativo, 4.2 [IC 95%, 3.2 a 5.5]), pero no se detectaron diferencias entre exenatida e insulina (39% vs. 35%, respectivamente; riesgo relativo, 1.1 [IC 95%, 0.8 a 1.5]). Los niveles de glucemia en ayunas fueron menores en los pacientes tratados con exenatida comparado con placebo (diferencia media ponderada, -27 mg/dl [IC 95%, -33 a -21 mg/dl]). En los estudios abiertos que compararon exenatida vs insulina glargina o aspártica bifásica, la glucemia postprandial fue menor con exenatida, pero no hubo diferencias en los valores de glucemia en ayunas (diferencia media ponderada, 13 mg/dl [IC 95%, -16 a 41 mg/dl])54. En los estudios que informaron datos sobre peso corporal43-48, 54 ,55, los pacientes en tratamiento con exenatida tuvieron una pérdida de peso mayor vs. el grupo comparador con una diferencia estadísticamente significativa (diferencia media ponderada, -2.37 kg [IC 95%, -3.95 a -0.78])54. La diferencia fue más pronunciada cuando se comparó exenatida con insulina (diferencia media ponderada, -4.76 [IC 95%, -6.03 a -3.49])54.
Finalmente, un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado fue realizado en Brasil y México56, para evaluar la hipótesis que el control glucémico alcanzado con exenatida administrada antes de almuerzo y cena (brazo AC) no es inferior al alcanzado con la administración de exenatida antes de desayuno y cena (brazo DC) en pacientes con diabetes tipo 2 que consumen <15% del ingreso calórico total en el desayuno. Los pacientes se encontraban en tratamiento con metformina, sulfonilureas, y/o tiazolidinedionas. En México, exenatida cada 12 horas se asoció a un control glucémico superior cuando se administró antes de DC. En cambio, en Brasil la eficacia del tratamiento con exenatida fue similar en ambos brazos de tratamiento56.

Exenatida una vez por semana (QW)

Kim y col.55 evaluaron el efecto de la exenatida semanal sobre el control glucémico y el peso corporal en 45 pacientes con diabetes tipo 2 no controlada con metformina y/o dieta y ejercicio. Los pacientes recibieron placebo o una de dos diferentes dosis de exenatida semanal (0.8 o 2 mg) y el estudio duró 15 semanas. La exenatida semanal redujo la HbA1c basal (media ± ES = -1.4 ± 0.3% [0.8 mg] y -1.7 ± 0.3% [2.0 mg], vs. +0.4 ± 0.3% [placebo]; p < 0.05 para diferencias inter grupo). Treinta y seis y 86% de los pacientes que recibían 0.8 y 2.0 mg de exenatida semanal respectivamente, alcanzaron una HbA1c = 7% comparado con 0% de los pacientes que recibían placebo. La glucemia en ayunas descendió -43.2 ± 16.2 mg/dl (0.8 mg) y -39.6 ± 9.0 mg/dl (2.0 mg) comparado con + 18.0 ± 12.6 mg/dl en el grupo placebo (p < 0.05 para diferencias inter grupo). Exenatida semanal también disminuyó la hiperglucemia postprandial auto-monitoreada. Los pacientes tratados con 2.0 mg de exenatida semanal perdieron peso (-3.8 ± 1.4 kg), mientras que en los grupos de pacientes tratados con 0.8 mg o con placebo el peso se mantuvo estable (p < 0.05 para diferencias inter grupo)55. Estudios a gran escala y a largo plazo con exenatida semanal se encuentran en desarrollo.

Seguridad y tolerabilidad

En los ensayos clínicos fase III iniciales que incluyeron aproximadamente 2.800 pacientes y que duraron entre 16 y 52 semanas, la exenatida fue bien tolerada en general y no se asoció a un aumento en la incidencia de eventos adversos renales, hepáticos o cardiovasculares43-46, 48-50. Estos fueron predominantemente gastrointestinales con excepción de hipoglucemia43-46, 48-50.
El evento adverso más comúnmente informado fue náusea, ocurriendo en forma dosis-dependiente, y con una frecuencia del 39.7% al 57.1% en estudios fase III43- 46, 48-50. Entre el 1.8 y el 9% de los pacientes tratados con exenatida abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos gastrointestinales. En general se detectó una mayor incidencia de náusea al inicio del tratamiento, mejorando posteriormente43-46, 48-50. La incidencia global de hipoglucemia en los tres estudios AMIGO fue mayor y dependiente de la dosis con exenatida, comparado con placebo42. No obstante, ocurrió raramente en pacientes tratados con metformina, aunque fue significativamente mayor en pacientes que recibían sulfonilureas (con o sin metformina)42. Virtualmente todos los eventos hipoglucémicos en los pacientes tratados con exenatida fueron leves a moderados, excepto por un caso de hipoglucemia severa en un paciente que recibía 5 mcg de exenatida junto con metformina y sulfonilureas42, 45. Un solo paciente fue retirado del estudio debido a hipoglucemia en estos ensayos42. La frecuencia de hipoglucemia en los estudios paralelos comparativos con insulina fue baja y similar en todos los grupos (4.7 a 7.3 eventos por paciente por año)48, 49. Los pacientes tratados con exenatida tuvieron menor incidencia de hipoglucemia nocturna, pero mayor incidencia de hipoglucemia diurna48, 49. En el estudio cruzado, cuando exenatida se combinó con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue menor que en el grupo insulina glargina más metformina (2.6% vs 17.4% respectivamente; p = 0.01)50. Se detectaron anticuerpos anti-exenatida en el 41 a 49% de los pacientes tratados luego de 30 semanas en los estudios AMIGO. Estos no tuvieron un efecto predictivo sobre el control glucémico o en la presencia de efectos adversos43-45.
El perfil de tolerabilidad en los 217 pacientes que completaron la extensión abierta a largo plazo de los estudios AMIGO fue consistente con el observado en la fase ciega37. La náusea leve a moderada fue el evento adverso más frecuente (59%), con 5% de abandonos debido a ello luego de 3 años (24 de 527 pacientes, ITT)37. El segundo evento adverso más frecuente fue hipoglucemia (40%)37. En general fue leve a moderada con un solo episodio grave y <1% de abandonos (2 de 527 pacientes, ITT)37.
Amori y col. analizaron datos combinados sobre los eventos adversos de los ensayos clínicos fase III descriptos54. La hipoglucemia severa ocurrió raramente en pacientes tratados con exenatida y solamente en aquellos que recibían concomitantemente sulfonilureas (5 de 2781 pacientes tratados)54. La hipoglucemia leve a moderada ocurrió más frecuentemente con exenatida vs placebo (16% vs 7%, respectivamente; riesgo relativo, 2.3 [IC 95%, 1.1 a 4.9]), especialmente cuando se administró junto a sulfonilureas54. En general, el riesgo de hipoglucemia fue similar entre exenatida e insulinas54. El evento adverso más frecuentemente reportado fue náusea leve a moderada y vómitos con exenatida vs placebo o comparador (riesgo relativo, 3.17 [IC 95%, 2.16 a 4.64] para náusea y 3.52 [IC 95%, 2.64 a 4.70] para vómitos). Estos eventos ocurrieron aproximadamente en el 57% (náusea) y el 17% (vómitos) de los pacientes. La diarrea también fue más frecuente durante el tratamiento con exenatida vs comparador. Aproximadamente 4% de los participantes abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos gastrointestinales54. Se detectó además una elevada incidencia de anticuerpos anti-exenatida (41 a 49% en los estudios AMIGO43-45 y hasta un 67% con exenatida semanal55).
Como ha sido descripto en el prospecto actualizado de exenatida en EE.UU.27, se han informado casos postcomercialización de pancreatitis aguda en pacientes tratados con esta medicación. Basándonos en el reporte espontáneo, la incidencia de pancreatitis hasta julio de 2008 era 0.34 eventos por cada 1000 pacientes por año. Los casos fatales se reportan hasta el momento con una frecuencia similar a la esperada para la población general de pacientes con pancreatitis57.

Discusión

Es bien sabido actualmente que las estrategias terapéuticas tradicionales no involucran todos los mecanismos fisiopatológicos que ocurren en la diabetes tipo 2, incluyendo la progresiva disfunción de células beta, la función anormal de células alfa con secreción inapropiada de glucagón, la secreción anormal de incretinas con reducción del "efecto incretina", y la absorción anormal de nutrientes. Adicionalmente, los tratamientos actualmente disponibles se encuentran frecuentemente limitados por el desarrollo de eventos adversos como aumento de peso, edema e hipoglucemia; y la mayoría no controlan en forma óptima la glucemia postprandial. El desarrollo de tratamientos basados en el "efecto incretina" ofrece nuevas opciones terapéuticas para el manejo de la diabetes tipo 2. Los miméticos de la incretina mejoran el control glucémico a través, en parte, de los efectos GLP- 1 símil en el metabolismo de los carbohidratos. La exenatida es la primera de una nueva clase de drogas antidiabéticas que mejoran el control glucémico en pacientes con DMT2 a través de varios mecanismos glucorreguladores fisiológicos, mejorando el "efecto incretina" y reponiendo la primera y segunda fases de respuesta insulínica.
En general, el descenso medio en los niveles de HbA1c alcanzado en los ensayos clínicos fase III con exenatida fue de aproximadamente el 1%. Esto es usualmente difícil de lograr con el simple agregado de una segunda o tercera medicación antidiabética por vía oral58. Esto sí
podría lograrse con insulina, pero esta terapéutica se asocia a un significativo aumento de peso y a mayor riesgo de hipoglucemia3. Los datos a largo plazo demuestran que el tratamiento concomitante con exenatida lleva a una sostenida mejoría en los niveles de HbA1c y a una pérdida progresiva de peso luego de al menos 3 años de tratamiento.
Los valores de HbA1c son determinados por la combinación de la glucemia en ayunas y la glucemia postprandial. El estudio DECODE demostró que los niveles de glucemia postprandial son predictivos de mortalidad global y cardiovascular59 Asimismo, un estudio reciente por Monnier y col. evaluó perfiles de glucemia de 24 horas usando un sistema de monitoreo de glucosa continuo en 130 pacientes con DMT2, de acuerdo a los niveles de HbA1c. Demostraron que el deterioro en la homeostasis de la glucosa progresa desde hiperglucemia, principalmente postprandial en pacientes con niveles bajos de HbA1c, a hiperglucemia de ayuno en pacientes con niveles de HbA1c más elevados60. Exenatida disminuye la HbA1c principalmente por su acción en la glucemia postprandial. El hecho que 15 a 18 h al día transcurren en el estadio postprandial convierte a esta droga en una alternativa terapéutica prometedora para los pacientes con DMT261 .
La droga es bien tolerada en general y los eventos adversos son leves a moderados y principalmente gastrointestinales. La incidencia global de hipoglucemia es baja y fundamentalmente cuando se asocia al tratamiento con sulfonilureas. Los casos de hipoglucemia severa son raros.
En conclusión, el tratamiento con exenatida es una nueva y valiosa opción terapéutica en pacientes con DMT2 no controlada en forma óptima con metformina y/o sulfonilureas TZD con o sin metformina. Es bien tolerada, mejora el control glucémico, especialmente el postprandial y disminuye el peso corporal a través de mecanismos de acción diferentes a los de las drogas clásicas. La monoterapia o terapia de inicio con exenatida tiene similares efectos, pero su indicación no ha sido aprobada aún47.

Conflictos de interés: Laura Fernández Landó es asesora médica en el área endocrinología del Laboratorio Eli Lilly Interamérica, sucursal Argentina. Exenatida es comercializada por el laboratorio mencionado.

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Recibido: 2-10-2008
Aceptado: 16-2-2009

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