ARTÍCULO ORIGINAL

Marcadores de riesgo de neoplasia folicular en nódulos tiroideos

Marcelo Monteros Alvi^{1, 2}, Nélida M. Romero¹, Sara Gonorazky², Vasco Gálvez¹, Mercedes Gálvez¹, Elvira Virgili¹, Graciela G. de Soler¹

¹Hospital Dr. Arturo Oñativia,
²Laboratorio de Patología y Citodiagnóstico Oncológico, Salta

Dirección postal: Dr. Marcelo Monteros Alvi, Av. Belgrano 1155, 4400 Salta, Argentina Fax: (54-0387) 4311736 e-mail: marmont@arnet.com.ar

Resumen
Los nódulos tiroideos de origen folicular abarcan procesos no neoplásicos y neoplásicos. No existen métodos de diagnóstico ni rasgos citológicos por punción con aguja fina (PAF) que los delimiten, constituyendo un dilema su diagnóstico diferencial. Analizamos la asociación existente entre variables clínicas y métodos de diagnóstico prequirúrgicos en nódulos tiroideos de estirpe folicular, con el objetivo de definir riesgo de neoplasia.Se estudiaron 92 pacientes con bocios nodulares de estirpe folicular por citología, tratados con tiroidectomía. Las variables analizadas fueron: sexo, edad, tamaño del nódulo, características ecográficas, diagnóstico citológico, nivel de TSH y resultados del centellograma. De los 92 casos, 74 fueron neoplásicos (56 adenomas y 18 carcinomas diferenciados) y 18 nódulos no neoplásicos, hiperplásicos o adenomatosos. Los marcadores que se relacionaron con alto riesgo de neoplasia folicular correspondieron al diagnóstico citológico de proliferación folicular de alto grado, en nódulos iso o hipoecogénicos, e hipocaptantes con I¹³¹. Los carcinomas presentaron citología de proliferación folicular de alto grado en nódulos hipoecogénicos, de bordes irregulares con microcalcificaciones e hipocaptantes, en pacientes varones o menores de 20 años. La presencia de macrocalcificaciones e hipercaptación estarían a favor de nódulo de origen benigno.La correlación de los métodos de diagnóstico y variables clínicas en nódulos tiroideos de estirpe folicular nos permitirían delimitar el riesgo de neoplasia y carcinoma para planificar un tratamiento quirúrgico selectivo.

Palabras clave: Neoplasia folicular; Nódulo tiroideo; Punción con aguja fina

Abstract
Risk markers of follicular neoplasms in thyroid nodules. Thyroid nodules of follicular origin include neoplastic and non neoplastic processes. No methods of diagnosis or cytological features (obtained by fine-needle aspiration, FNA) may differentiate both types, and therefore differential diagnosis still constitutes a dilemma.We analyzed the existing association between clinical variables and methods of diagnosis in thyroid nodules of follicular type with the aim of defining risk of neoplasm. Ninety two patients with nodular goiters, of follicular origin by cytology, previously submitted to surgical treatment were analyzed. The studied variables were: sex, age, size of the nodule, ultrasound characteristics, cytological diagnosis, TSH level and results of the scintigraphy. Of 92 cases, 74 were neoplastic nodules (56 adenomas and 18 differentiated thyroid cancer) and 18 were non neoplastic nodules. Markers, that were related to high risk of follicular neoplasm corresponded to the cytological diagnosis of proliferation of high follicular degree, in iso or hypoechoic, and hypofunctioning nodules with I¹³¹. The carcinomas presented cytology of follicular proliferation of high degree, in hipoechoic nodules, of irregular edges with microcalcifications and hypofunctioning, in male patients or patients younger than 20 years. The presence of macrocalcifications and hypercaptation would be in favor of nodules of benign origin.The correlation of diagnostic methods and clinical variables in thyroid nodules of follicular type would allow us to differentiate the risk of neoplasm or carcinoma, and plan surgical selective treatments.

Key words: Follicular neoplasms; Thyroid nodules; Fine-needle aspiration

Uno de los métodos más difundidos en el estudio de nódulos tiroideos es la punción por aspiración con aguja fina (PAAF) que demostró ser el procedimiento diagnóstico de elección e inicial del nódulo tiroideo solitario, al incrementar significativamente la pesquisa de carcinomas y disminuir el número de cirugías por enfermedad benigna con los consiguientes beneficios en cuanto a riesgos y costo quirúrgicos^{1-4, 9}. La PAAF presenta sin embargo limitaciones en relación a nódulos tiroideos de estirpe folicular. Estos últimos son diagnosticados en distintos centros por punción con aguja fina (PAF) como indeterminados, proliferaciones foliculares, estirpe folicular o neoplasia folicular^{1, 2, 5-10}, constituyendo un dilema en el diagnóstico citológico al no poderse diferenciar procesos foliculares no neoplásicos de neoplásicos (adenomas - carcinomas). El riesgo de malignidad en este grupo de lesiones varía en las distintas series de un 20 a 40%^8-10, lo cual induce a un tratamiento quirúrgico inicial amplio, al no poder definir si este corresponde a una enfermedad hiperplásica, tumoral benigna o maligna.
Factores complementarios tales como resultados de centellograma, la ecografía, el perfil hormonal, tamaño del nódulo y edad, han sido considerados de valor en la interpretación de nódulos con proliferaciones foliculares o indeterminadas^11-13.
La agrupación de indicadores diagnósticos relevantes permitiría definir el riesgo de neoplasia y la conducta a seguir en cuanto a su tratamiento.
El objetivo de este estudio fue determinar en nódulos tiroideos de estirpe folicular, si existe asociación entre las variables clínicas y los métodos diagnósticos preoperatorios, para definir riesgo de neoplasia y de carcinoma.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo. Se analizaron 92 pacientes, 84 mujeres (91.3%) y 8 varones (8.7%) entre 15 y 55 años (promedio 44.85 ± 15.40) con bocios nodulares y diagnósticos citológicos de lesión folicular por PAF, operados en el Hospital Oñativia (Salta, Argentina) desde enero de 2002 hasta setiembre de 2006. La información se obtuvo de las Historias Clínicas.
Las variables consideradas fueron: edad del paciente, sexo y función tiroidea (nivel de TSH sérica). Se evaluó además tamaño, bordes, ecogenicidad, calcificaciones, halo, centellograma y diagnóstico citológico de proliferación folicular de bajo o alto grado del nódulo. Las características citológicas que se consideraron para definir proliferación folicular de bajo grado fueron las de escasa celularidad con células foliculares en pequeños grupos cohesivos, patrón micro folicular, núcleos hipertróficos que presentaban leve anisocariosis, ocasionales nucleolos puntiformes y un fondo hemático con poco coloide. Las proliferaciones foliculares de alto grado se definieron por su abundante celularidad, patrón micro folicular rosetoide, moderada a marcada anisocariosis, prominentes nucléolos, superposición celular y fondo hemático^{9, 10}. En cuanto a la pieza quirúrgica, se consideró el diagnóstico anátomopatológico. Se evaluó el valor diagnóstico de las variables en relación a dos grupos, G 1: neoplasia -no neoplasia, y G 2: carcinoma (maligno)- no carcinoma (benigno).
El análisis estadístico se realizó considerando las medidas de tendencia central y dispersión, valor diagnóstico de una prueba (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, negativo y certeza) y prueba de Chi cuadrado (χ²) con nivel de significación establecido en p ≤ 0.05.

Resultados

De los 92 pacientes incluidos en este estudio, 74 resultaron con diagnóstico histopatológico de neoplasia folicular (56 adenomas, 10 carcinomas papilares variante folicular y 8 carcinomas foliculares) y 18 no neoplásicos (bocios nodulares hiperplásicos-adenomatosos) (Tabla 1).

TABLA 1.- Diagnóstico histológico de los nódulos foliculares, según diagnóstico citológico (n = 92)

PF: proliferaciones foliculares

Respecto al diagnóstico citológico, el 57% las lesiones o proliferaciones foliculares (PF) fueron de alto grado, siendo los carcinomas en su totalidad de este tipo. En el 83.3% de las hiperplasias nodulares benignas la PAF informó una PF de bajo grado. Ninguna de las PF de bajo grado resultó con diagnóstico de carcinoma.
Los resultados de las proliferaciones foliculares en relación a G 1 (neoplasia-no neoplasia) y G 2 (maligno-benigno) se muestran en la Tabla 2, donde puede observarse que el valor predictivo positivo (vp+) de las proliferaciones foliculares de alto grado en relación a neoplasia es de 0.94 y el valor predictivo negativo (vp-) de las proliferaciones foliculares de bajo grado en relación a enfermedad benigna es 1.

TABLA 2.- Valor diagnóstico de las proliferaciones foliculares

En cuanto a la ecogenicidad, los nódulos hipoecoicos se asociaron a neoplasias, mientras que la totalidad de los hiperecoicos (n = 17) fueron nódulos benignos, correspondiendo el 76.5% a hiperplasia nodular (Fig. 1).

Fig. 1.- Nódulos foliculares estudiados por el diagnóstico según la ecogenicidad.

Los resultados de la ecogenicidad en relación a G 1 y G 2 se muestran en la Tabla 3, donde el vp+ de iso e hipoecogenicidad en relación a neoplasia es de 0.93 y el vp- de hiperecogenicidad en relación a enfermedad benigna es 1.

TABLA 3.- Valor diagnóstico de la ecogenicidad del nódulo.

Respecto a los bordes de los nódulos el 100% de los adenomas presentaron bordes regulares, mientras que el 72% de los carcinomas presentaron bordes irregulares (Fig. 2). Los resultados de los bordes en relación a G l y G 2 se muestran en la Tabla 4. Los bordes regulares e irregulares para distinguir patología nodular maligna de benigna respectivamente, presentan una especificidad de 0.972 con una certeza diagnóstica de 0.923.

Fig. 2.- Porcentaje de nódulos foliculares clasificados por el tipo de borde, según diagnóstico histológico

TABLA 4.- Valor diagnóstico de los bordes del nódulo

El análisis de la presencia o ausencia de halo en el nódulo reveló que el 88% no presentaron halo. En el 11.1% de los carcinomas se observó un halo completo.
En cuanto a la presencia de calcificaciones, se observaron sólo en el 10.8% de los nódulos, (microcalcificaciones en el 7.6% y macrocalcificaciones en el 3.2%). Las microcalcificaciones estuvieron presentes en el 17% del grupo de carcinomas y en el 5.4% de los nódulos benignos. Ninguno de los carcinomas presentó macrocalcificaciones.
Respecto a la función tiroidea, el 81.5% de los pacientes analizados fueron eutiroideos, el 8.7% hipotiroideos y el 9.8% hipertiroideos.
Solamente 39 pacientes se estudiaron con centellograma, de los cuales el 67% de los nódulos hipocaptantes se asociaron a neoplasia y el 60% de los isocapantes a no neoplasia o hiperplasia nodular. Todos los nódulos hipercaptantes (n = 7) tuvieron diagnóstico histológico de benignidad y la totalidad de los carcinomas (n = 7) se asociaron a nódulos hipocaptantes.
El tamaño de los nódulos osciló entre 8 y 138 mm, con un promedio de 45.76 ± 27.62 mm.
Los nódulos neoplásicos se encontraron fundamentalmente en pacientes mayores de 20 años. La mitad de los pacientes masculinos y un 50% de pacientes menores de 20 años resultaron con diagnóstico de carcinoma, mientras que el porcentaje en pacientes femeninos y en pacientes mayores de 20 años fue de 16.7% y 18.9%.

Discusión

La punción aspirativa presenta limitaciones para diferenciar procesos foliculares no neoplásicos (hiperplásicos-adenomatosos) de neoplásicos (adenomas-carcinomas) ^{1, 2, 5, 6, 9, 10}. Con el objetivo de diferenciar grupos de riesgo, en algunos centros se aplica un sistema de graduación que los divide en lesiones foliculares de tipo I, II y III⁹ o proliferaciones foliculares de alto grado o bajo grado¹⁰. Este último sistema de graduación es el considerado en nuestro estudio.
En los resultados obtenidos, las proliferaciones foliculares de alto grado presentan un valor predictivo positivo de 1 para riesgo de neoplasia, de los cuales el 34% correspondieron a carcinomas. En contraposición, ninguna de las proliferaciones foliculares de bajo grado resultó con diagnóstico histológico de carcinoma, con valor predictivo negativo de 1, siendo el 61% adenomas. Estos resultados jerarquizan la división de las proliferaciones foliculares y asocian las de alto grado a neoplasia y carcinoma. Dichos hallazgos concuerdan con lo descripto en la literatura, donde los carcinomas varían entre el 28 y el 39%^6-8 en grupos homólogos tales como Lesión Folicular tipo III o Neoplasia Folicular^{6, 7, 9}.
En las características ecográficas, la ecogenicidad mostró marcadas diferencias entre nódulos neoplásicos versus hiperplásicos. Los nódulos hipoecogénicos fueron todos neoplásicos, presentado esta ecogenicidad el 89% de los carcinomas, cercana a la publicada por Capelli et al (2007) donde los carcinomas se asociaban en un 80.6% a nódulos hipoecogénicos¹¹. En el otro extremo, ninguno de los nódulos hiperecogénicos fue carcinoma, predominando los nódulos no neoplásicos hiperplásicos con valor predictivo negativo de 1. Los nódulos isoecogénicos sumados a los hipoecogénicos presentaron alto riesgo de neoplasias (vp+ 0.93).
Con respecto al halo perinodular como signo de nódulo encapsulado, estuvo presente en bajo porcentaje en las neoplasias foliculares y ausente en nódulos benignos no neoplásicos. El halo en los carcinomas se relacionó con los 5 casos de la variante encapsulada mínimamente invasora folicular.
Los bordes o márgenes demostraron significancia en la sospecha de carcinoma, no así en relación a riesgo de neoplasia . Los bordes regulares se asociaron a nódulos benignos (vp- 0.935) y los irregulares a carcinomas en un 72%, superior al 52% comunicado por Capelli y col¹¹.
En cuanto a la presencia de calcificaciones, fue baja en nódulos tiroideos. Las microcalcificaciones se asociaron más a carcinomas que a nódulos benignos, pero en un porcentaje del 17%, a diferencia de otros trabajos en la literatrura donde su hallazgo se encuentra hasta en un 72.2% en los carcinomas deferenciados¹¹. Esto se debería a que en nuestro estudio los carcinomas fueron proporciales en número, tanto papilares como foliculares, en contraste a otros trabajos donde prevalencen los carcinomas papilares que presentan frecuentemente microcalcificaciones. Es de resaltar la presencia de macrocalcificaciones sólo en nódulos benignos y en ningún carcinoma.
En el análisis general de los parámetros ecográficos, la hipo o isoecogenicidad resultó ser el marcador más representativo de riesgo de neoplasia que, asociado a los bordes regulares o irregulares, pemitiría diferenciar enfermedad benigna de maligna respectivamente.
Todos los carcinomas con estudio de centellograma fueron nódulos hipocaptantes (fríos), hallazgos similares a los descriptos en la literatura^{12, 13}, a diferencia de lo que ocurrió en la mayoría de las nódulos hiperplásicos que fueron isocaptantes. Los nódulos hipercaptantes fueron todos benignos.
Los nódulos neoplásicos se encontraron fundamentalmente en pacientes mayores de 20 años. La mitad de los pacientes masculinos y de los pacientes menores de 20 años resultaron con diagnóstico de carcinoma, por lo que el género y la edad deben ser considerados como marcadores de riesgo de carcinoma en nódulos de estirpe folicular.
La función tiroidea y el tamaño nodular no representaron en nuestro estudio indicadores relevantes para diferenciar nódulos neoplásicos de no neoplásicos.
Si consideramos que la incidencia de nódulos tiroideos es del 4 a 10% en la población, siendo el 80% nódulos solitarios benignos, la mayoría adenomas y sólo el 4% carcinomas, de los cuales una mínima fracción de este grupo (15%) son diagnosticados por PAF como de origen folicular o indeterminados, resulta por lo tanto mínima la incidencia de carcinomas en este tipo de nódulos^{5, 14}. En nuestro grupo de estudio, sobre el total de diagnósticos citológicos de lesión o proliferación folicular, el 20% fueron carcinomas en bocios uninodulares, lo que implica que la mayoría de los nódulos con diagnóstico de proliferación folicular son benignos. Por lo tanto el hecho de poder definir en estos nódulos de estirpe folicular grupos con riesgo de neoplasia, nos facilitaría la planificación de tratamientos conservadores tales como nodulec-tomías, lobectomías o tiroidectomías subtotales en dichos nódulos sin sospecha de carcinoma, evitando tiroidecto-mías amplias innecesarias¹⁴.
En el análisis global de todas las variables en estudio, las que nos permitirían diferenciar nódulos tiroideos con riesgo de neoplasia folicular serían: diagnóstico de la PAF, ecogenicidad y centellograma. Nódulos tiroideos con diagnóstico de proliferación folicular de alto grado, iso e hipoecogénico e hipocaptantes al centellograma, presentarían riesgo de neoplasia. En nódulos con riesgo de neoplasia la sospecha de carcinoma estaría dada ante la presencia de bordes irregulares y microcalcificaciones, sexo masculino o edad menor de 20 años. La presencia de macrocalcificaciones e hipercaptación estarían a favor de nódulo de origen benigno.

Conflictos de interés: Los autores no tienen conflictos de interés a declarar.

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Recibido: 1-8-2008
Aceptado: 16-4-2009