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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.70 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires May/June 2010

 

CASUÍSTICA

Coexistencia de acromegaloidismo y cáncer de pulmón

Graciela Stalldecker1, Sabrina Diez1, Graciela Pensi1, Gladys Oviedo2

1Unidad de Endocrinología,
2Sección Laboratorio de Endocrinología, Hospital General de Agudos Dr. Ignacio Pirovano, Buenos Aires

Dirección Postal: Dra. Sabrina Diez, Cuba 3531 4° "A", 1429 Buenos Aires Argentina Fax: (54-11) 4806-8031 e-mail: sabrinamara.diez@gmail.com

Resumen
El acromegaloidismo es una entidad en la cual se encuentran presentes algunos rasgos acromegálicos sin evidencia bioquímica de hipersecreción de hormona de crecimiento (GH), siendo la resistencia insulínica una de las posibles etiologías. Se presenta un paciente con rasgos acromegálicos, proceso neoplásico en pulmón izquierdo, acantosis nigricans (AN) generalizada y marcada resistencia a la insulina (IR). Se descartó acromegalia ante la presencia de una IGF1 normal y GH < 1 ng/ml a los 120 min en el test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG). La acantosis nigricans puede presentarse como síndrome paraneoplásico (SPN) o puede estar asociada a enfermedad benigna en la cual está involucrada la insulinorresistencia (IR). El acrome-galoidismo está descripto en pacientes con IR grave como el caso que estamos presentando, postulándose que niveles muy elevados de insulina podrían estimular el crecimiento tisular o acral actuando a través del receptor de insulina que conservaría el mecanismo de mediar efectos anabólicos, o alternativamente a través del receptor de IGF1. No encontramos en la literatura la presencia de acromegaloidismo como SPN. En conclusión, presentamos un paciente con IR grave, pseudoacromegalia y AN, coexistiendo con un cáncer de pulmón. Tanto el acromegaloidismo como la AN parecen ser consecuencia de la marcada hiperinsulinemia. Aún así, no podemos descartar que la AN pudiera corresponder a un SPN.

Palabras clave: Acromegaloidismo; Acantosis nigricans; Resistencia insulínica; Cáncer de pulmón

Abstract
Coexistence of acromegaloidism and lung carcinoma. Acromegaloidism is a condition characterized by features of acromegaly without biochemical evidence of excessive growth hormone (GH) production. Insulin resistance is one of the possible etiologies. We report the case of a patient with acromegalic features, a left lung neoplastic process, generalized acanthosis nigricans and severe insulin resistance. Normal IGF 1 and GH inhibition below 1 ng/ml by the oral glucose tolerance test ruled out the diagnosis of acromegaly. Acanthosis nigricans (AN) may be present as a paraneoplastic syndrome or may be associated to benign pathology in which insulin resistance is involved. Acromegaloidism has been reported in patients with severe insulin resistance as we are describing here. It is possible that very high insulin levels can stimulate excessive acral growth acting through insulin receptors that retain the ability to mediate anabolic effects, or alternatively through the IGF1 receptor. We found no data of acromegaloidism as a paraneoplastic syndrome. To summarize, we report a case of severe insulin resistance, pseudoacromegaly and AN, coexisting with a lung carcinoma. Acromegaloidism and AN appear to be due to insulin resistance, even though in this patient we cannot exclude that AN could be a paraneoplastic syndrome.

Key words: Acromegaloidism; Acanthosis nigricans; Insulin resistance; Lung carcinoma

El acromegaloidismo o pseudoacromegalia es una entidad en la cual se encuentran presentes algunos rasgos acromegálicos sin evidencia bioquímica de hipersecreción de hormona de crecimiento. Flier y col. en 1993 describieron un síndrome llamado "pseudoacro-megalia mediada por insulina" caracterizado por una grave resistencia a la insulina y rasgos acromegálicos1. La primera descripción de agrandamiento acral asociado a una importante resistencia a la insulina fue realizada por Flier y col. en 19802.

Caso clínico

Un paciente de 62 años, sexo masculino, fue derivado para su evaluación por presentar rasgos acromegálicos de aproximadamente 8 meses de evolución, y una imagen compatible con un proceso neoplásico en el pulmón izquierdo visualizada en una radiografía de tórax. Seis meses antes había consultado a dermatología por lesiones dérmicas en el dorso, que luego se propagaron hacia el abdomen, zona inguinal, escroto y miembros inferiores, que podrían corresponder a acantosis nigricans. La misma fue confirmada por biopsia, donde se constató hiperqueratosis laminillar ortoqueratósica, acantosis, hiperpigmentación melánica de la capa basal epidérmica con características de liquenificación, y en un sector leve papilo-matosis. Se sugirió descartar paraneoplasia. Cuatro meses más tarde comienza con síntomas compatibles con un síndrome de impregnación. Se destaca como antecedente personal el tabaquismo, que el paciente refería desde los 13 años hasta el momento de la consulta. En el examen clínico se constató un peso de 78 kg para un habitual de 87 kg, talla: 1.85 m, índice de masa corporal (IMC): 25, TA:130/80 mm Hg, FC:76 por minuto. Presentaba facies acromegálica, manos grandes no infiltradas, acantosis nigricans en dorso, abdomen, miembros inferiores y región escrotal (Fig. 1 a y b). El examen clínico, cardiovascular y neurológico fue normal. Los resultados de estudios de rutina de laboratorio fueron: GR: 4.540.000/mm3, Hto: 41%, Hb:13.8 g/dl, GB: 9.900/mm3, glucemia: 111 mg/dl, urea: 36 mg/dl, creatinina: 0.85 mg/dl, TGO: 19 UI/l, TGP: 31 UI/l, FAL: 269 UI/l (VN: 270), colesterol: 183 mg/dl, triglicéridos: 104 mg/dl, ESD: 73 mm, calcemia: 9.3 mg/dl. Con diagnóstico presuntivo de acromegalia se solicitaron estudios a fin de confirmar hipersomatotropinemia y la etiología de la misma. Se solicitó IGF1, obteniéndose un valor discretamente elevado para sexo y edad (IGF1: 240 ng/ml, método IRMA VN: 50-201). Ante este hallazgo de laboratorio, se solicitó una prueba de inhibición de GH con test de tolerancia oral a la glucosa (TTGO), se evaluó el resto de los ejes hipofisarios y se realizó una resonancia magnética nuclear (RMN) de región selar. Los resultados de la TTGO se muestran en la Tabla 1.


Fig. 1.- A. Facies acromegálica. B. Acantosis nigricans en abdomen

TABLA 1.- Prueba de sobrecarga oral a la glucosa con dosaje de glucemia e insulina

TTGO: Test de tolerencia oral a glucosa; GH: hormona de crecimiento

Los niveles de glucemia e insulinemia plasmáticos dosados en la misma muestra fueron de 124 mg/dl y 27 mU/l respectivamente. El Homeostasis Model Assessment (HOMA) fue 8.26. El resto de los resultados de pruebas de hormonas fueron normales: TSH 1.9 UI/ml (0.35 - 5.5), T4l 0.88 ng/ml (0.8 - 1.5), Prl 7.9 ng/ml (2.1 - 17.7), cortisol 18.24 ng/dl (4.3 - 22.2). La RMN de región selar fue normal (Fig. 2), por lo que se descartó la presencia de un adenoma hipofisario. En la radiografía de tórax se halló un aumento difuso de la trama intersticial, observándose una formación sólida en la región hiliar izquierda. Se solicitó una tomografía computarizada, en la cual se evidenció la presencia de una imagen parahiliar izquierda de bordes irregulares, con densidad de partes blandas, que obliteraba la luz del bronquio en el lóbulo superior, y derrame pleural (Fig. 3). Se realizó biopsia del tumor endobronquial, y el diagnóstico anatomopatológico fue carcinoma escamoso moderadamente diferenciado. Por la discordancia entre los valores elevados de IGF1 y la respuesta normal de GH a la TTGO (inhibición por debajo de 1 ng/ml a los 120 minutos) se solicitó la inmunomarcación de GHRH en el material de biopsia del tumor y se repitió el dosaje plasmático de IGF1 con otra metodología (RIA), utilizando la misma muestra de plasma que en el dosaje previo. La inmunomarcación para GHRH fue negativa y los niveles de IGF1 fueron normales (189 ng/ml; valor normal para su grupo etario: 50-201 ng/ml).


Fig. 2.- RMN de región selar y supraselar normal


Fig. 3.- TAC de torax: Se observa una imagen parahiliar izquierda de bordes irregulares que oblitera la luz del bronquio en el lóbulo superior. Derrame pleural.

Discusión

Si bien la acromegalia ectópica es una entidad poco frecuente y se encuentra principalmente asociada a tumores broncogénicos y pancreáticos, el fenotipo de este paciente que presentaba rasgos acromegaloides, acantosis nigricans generalizada y síndrome de impregnación con imagen parahiliar izquierda en una TAC de tórax, nos indujo a proseguir la búsqueda de dicha patología. La sospecha clínica fue descartada por la inhibición de GH por debajo de 1 ng/dl en el test de sobrecarga oral a la glucosa y la inmunotinción negativa para GHRH en el tumor, confirmando que se trataba de un acromegaloidismo. En este paciente hubo discordancia entre los dos valores de IGF1 obtenidos de la misma muestra plasmática procesada por distintos kits comerciales. Este hecho fue observado y ya informado en publicaciones previas3-5. Dado que la TTGO sigue siendo el test de referencia para el diagnóstico de acromegalia, el valor ligeramente elevado de IGF1 en una de las determinaciones pierde relevancia ante la inhibición normal de GH y la inmunomarcación negativa en el tumor. Los síndromes paraneoplásicos (SPN) son manifestaciones sin relación con la diseminación de las células tumorales, que pueden preceder, acompañar o seguir al padecimiento neoplásico maligno. Se encuentran presentes hasta en el 15% de los pacientes con cáncer al momento del diagnóstico, y hasta en el 70% de los enfermos de cáncer de pulmón en algún momento de la evolución de la enfermedad6. La presencia de acantosis nigricans (AN) como SPN no es infrecuente, siendo más habitual en los tumores gástricos aunque también está descripto en los adenocarcinomas y en el cáncer epidermoide de pulmón7, 8, también llamado escamoso. Por otra parte, en la AN asociada a enfermedad benigna está involucrada la insulinorresistencia (IR)9. La patogénesis de la AN como SPN es desconocida. Dado que los niveles de insulina no están elevados en estos últimos, se postula que la activación de sus vías de señalización así como la activación del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGF) podrían jugar un rol en su desarrollo. Por otra parte, se ha documentado en un paciente con AN paraneoplásica un aumento de los niveles del factor de crecimiento tumoral a (TGFa) el cual es estructuralmente similar a EGF, pudiendo activar al receptor de este último9. Por el contrario, en la AN asociada a patología benigna está involucrada la IR9. Para el diagnóstico de IR adoptamos el índice HOMA, ya que es un método práctico y sencillo que demuestra buena correlación con el clamp euglucémico hiperinsulínico10. Nuestro paciente presentaba un HOMA de 8.9. La IR es una afección frecuente. Dentro de las causas posibles se encuentra la predisposición genética, antecedentes familiares de diabetes tipo 2, sobrepeso u obesidad, aumento de grasa abdominal y un estilo de vida sedentario. Sin embargo, no todos los tejidos comparten el defecto a la acción insulínica11-14. El costo de secretar las cantidades de insulina requeridas para vencer la resistencia insulínica localizada principalmente en músculo y tejido adiposo, es el impacto adverso de la hiperinsulinemia en tejidos que mantienen intacta la sensibilidad a la insulina. La importante IR podría ser la causa etiológica de la AN, pero no podemos descartar que se trate de un SPN. El acromegaloidismo está descripto en pacientes con IR grave como el caso que estamos presentando2,15; por el contrario, no lo hemos hallado en la literatura como SPN. Hay una marcada diferencia desde la clínica y la fisiopatología entre los distintos fenotipos de los pacientes con IR. Flier y col. comunican el caso de dos hermanos con IR familiar, AN, hipertrofia acral y calambres, sugiriendo una base genética para este síndrome con una forma de herencia autosómica recesiva2. Han sido descriptos varios síndromes diferentes de IR familiar1, 2, 16, observándose AN en muchos pacientes que lo padecen. Se postuló que niveles muy elevados de insulina podrían estimular el crecimiento a través de la unión a receptores de factores de crecimiento simil insulina (IGFs), siendo éste un mecanismo probable para explicar la hipertrofia acral observada en estos pacientes1. En un estudio in vitro de fibroblastos de un paciente con fenotipo de "pseudoacromegalia" y grave IR, fue demostrada la incapacidad tanto de la IGF1 como de la insulina para estimular el transporte de glucosa, mientras que la habilidad de ambas hormonas para activar las otras vías de señalización a través de sus receptores estaba intacta1. Flier describe a este síndrome como pseudoacromegalia mediada por insulina. Todavía no se ha establecido si el excesivo crecimiento acral y cambios en la composición corporal que promueven el fenotipo acromegaloide son consecuencia de la marcada hiperinsulinemia actuando a través del receptor de insulina, que conservaría el mecanismo de mediar efectos anabólicos, o alternativamente a través del receptor de IGF11, 17. En conclusión, se trata de un paciente con IR grave, pseudoacromegalia y AN cuya presentación es poco común, coexistiendo con un cáncer de pulmón. El acromegaloidismo y la AN parecen ser una consecuencia de la marcada hiperinsulinemia, no pudiendo descartarse que la AN corresponda a un SPN.

Conflictos de interés: Los autores no presentan conflicto de interés

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Recibido: 18-8-2009
Aceptado: 6-1-2010

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