ARTÍCULO ESPECIAL

La importancia del diagnóstico temprano en la supervivencia de los pacientes HIV positivos

Darío A. Dilernia¹, Daniela C. Mónaco¹, Alejandro Krolewiecki², Carina César², Pedro Cahn², Horacio Salomón¹

¹Centro Nacional de Referencia para el SIDA, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires;
²Fundación Huésped, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Horacio Salomón, Centro Nacional de Referencia para el SIDA, Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155, 1121 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 4508-3705 e-mail: hsalomon@fmed.uba.ar

Resumen
En la Argentina, el diagnóstico del HIV se realiza por solicitud voluntaria de los individuos o a través de la detección de sintomatología asociada a la infección. Sin embargo, debido a la elevada proporción de sujetos portadores que desconocen su estado serológico son necesarias nuevas estrategias. En el presente artículo mostramos cómo un modelo matemático predice el impacto de la expansión de la prueba diagnóstica del HIV en la Argentina. El modelo se basa en matrices de Markov y utiliza probabilidades de transición dependientes de parámetros obtenidos de estudios de cohortes nacionales e internacionales. Las predicciones incluyen tiempo en estadios clínicos y tratamiento, conteo de CD4, carga viral, estadío de infección, edad, tasas de mortalidad y proporción de infección desconocida a nivel poblacional. Las simulaciones se desarrollaron para la situación actual y para un escenario hipotético con diagnóstico más temprano. Mostramos predicciones que sugieren que el diagnóstico realizado antes de la progresión a sida incrementaría la expectativa de vida en unos 10.7 años. También, mostramos cómo la reducción del tiempo al diagnóstico hasta 5 años o menos desde la infección reduciría la tasa de mortalidad en el primer año de HAART de 7.6% a 2.1%, la proporción de infección no reconocida de 43.2% a 23.8% y la proporción de individuos con infección desconocida y que requieren tratamiento de 12% a 0.2%. Basados en estas predicciones resaltamos la importancia de implementar políticas de salud destinadas a detectar la infección por HIV en estadios tempranos en la Argentina.

Palabras clave: HIV; Modelo matemático; Expansión del diagnóstico de HIV; Expectativa de vida con HIV

Abstract
The importance of early diagnosis for the survival of HIV positive patients. In Argentina, HIV diagnosis is reached by voluntary testing or symptom-based case findings. However, because of the high proportion of infected individuals unaware of their serologic status new strategies are required. In this article we show how a mathematic model predicts the impact of expanding HIV testing in Argentina. The model is based on time-dependent Markov matrixes and applies parameters-dependent transition-probabilities obtained from both national and international cohort studies. Outputs include time on clinical stages and therapy regime, CD4-count, viral-load, infection-state and age; mortality rates and proportion of unidentified infection at a population-level. Simulations were performed for current testing strategy and for a theoretical scenario with earlier diagnosis. We show how our prediction suggests that diagnosis before onset of symptoms would increase life expectancy by 10.7 years. Also, we show how a reduction of time to diagnosis to 5 or less years from infection would reduce mortality rates in the first year of HAART from 7.6% to 2.1%, the proportion of unrecognized infection from 43.2% to 23.8% and the proportion of individuals with unaware infection needing treatment from 12% to 0.2%. Based on this prediction we stress the importance of implementing health policies aimed at detecting HIV infection in early stages in Argentina.

Key words: HIV; Mathematic model; HIV diagnostic expansion; Life expectancy with HIV

Desde los primeros informes de casos a comienzos de la década de los 80^1-3, la epidemia del HIV/sida se ha constituido en un problema mundial de salud pública, con un número estimado de 3 millones de nuevas infecciones y 2 millones de muertes por año⁴. El desarrollo de drogas antirretrovirales principalmente durante los últimos 10 a 15 años ha mejorado la eficiencia de los tratamientos, disminuyendo la tasa de progresión a sida, la tasa de mortalidad e incluso recomponiendo el número de células T CD4+^5-8, componentes fundamentales de una respuesta inmune funcional. Este avance en el tratamiento ha producido beneficios adicionales a nivel poblacional, ya que la tasa de transmisión del virus disminuye significativamente cuando se alcanzan bajos niveles de viremia plasmática^{9, 10}. Sin embargo, aun frente a los esfuerzos constantes por incrementar el acceso al tratamiento en todo el mundo, menos de la mitad de los pacientes que lo requieren por su condición inmunológica tiene acceso al mismo. Este problema es aún mayor en países con bajos recursos donde se ha notificado una cobertura media del 31% (27-34%)¹¹. En el caso de la Argentina, a pesar de ser clasificado como de "recursos limitados", posee coberturas de tratamiento estimadas del orden del 80%.
A la limitación en el acceso al tratamiento de los individuos diagnosticados que lo requieren se suma el problema de que, al igual que en la mayoría de los países, alrededor de la mitad del total de individuos portadores del HIV desconocerían su condición^{11, 12}. Las fallas para lograr una detección eficiente de los pacientes perjudica significativamente su pronóstico, reduciendo también la eficiencia de la respuesta a los primeros regímenes antirretrovirales y aumentando la tasa de mortalidad en el primer año de tratamiento^13-17. Una estrategia útil para incrementar la detección de los infectados es la promoción de la prueba diagnóstica, lo que podría modificar significativamente la epidemia global del HIV, en el contexto de un sistema adecuado de Salud Pública.
Con el objetivo de evaluar el impacto del diagnóstico temprano sobre el futuro de la epidemia de HIV, nuestro grupo desarrolló un modelo matemático basado en matrices de Markov. La metodología de análisis de este modelo fue basada en simulaciones de Monte-Carlo, en las cuales se monitoreó la vida de un número elevado de individuos, que al ser analizadas en forma conjunta permite realizar predicciones para la población. Los datos incorporados al modelo fueron obtenidos de registros de test realizados en el Centro Nacional de Referencia para el SIDA, en la Fundación Huésped, en el Hospital Fernández y en la Asociación Civil NEXO, así como también de análisis derivados de cohortes nacionales como PUMA¹⁸, e internacionales como CCASAnet¹⁹, EUROSIDA^{8, 20}, ART-LINC²¹, ART-CC¹⁴, MACS²² y CASCADE^{23, 24}. En el presente artículo presentamos una serie de predicciones obtenidas con dicho modelo, analizando distintos aspectos de la epidemia del HIV y la interrelación entre ellos.
Los modelos matemáticos han demostrado ser herramientas útiles para realizar predicciones frente a situaciones hipotéticas cuando el resultado esperado es dependiente de múltiples factores interrelacionados, como la evaluación de distintas estrategias de tratamiento^{25, 26}, la evaluación de costos y beneficios asociados a la frecuencia de realización de test^{27, 28}, la progresión a sida de los pacientes que inician tratamiento²⁹, entre otros. Nuestro modelo, en particular, permite la predicción de diversos parámetros dentro de la población infectada, como tasas de mortalidad, expectativa de vida, proporción de individuos con infección no diagnosticada, proporción de infectados que requieren tratamiento, y el impacto de distintos niveles de cobertura de tratamiento, entre otros. Debido a que este modelo no incluye la transmisión entre individuos dentro de la simulación, el mismo no realiza predicciones acerca de incidencia o prevalencia de la infección, pero ciertas inferencias pueden derivarse del análisis de los resultados.
Inicialmente, se confirmó que nuestro modelo predecía correctamente los tiempos de progresión a sida así como también la expectativa de vida, tanto en ausencia de tratamiento como bajo el mismo. En este mismo análisis, nuestro modelo predijo una proporción de 43.4% de pacientes HIV+ que desconocen su estado serológico, lo cual concuerda con el 50% estimado por la Dirección de SIDA del Ministerio de Salud de la Nación Argentina¹². De la misma forma, las predicciones acerca del estadio clínico de los individuos portadores del virus al momento del diagnóstico son cercanos a lo notificado: mientras nuestro modelo predice un 35.4% de individuos con sida al momento del diagnóstico, la Coordinación SIDA de la Ciudad de Buenos Aires informa un 22.7%³⁰.
Como nuestro modelo simula también la vida de los individuos antes de ser diagnosticados, podemos estimar parámetros de este grupo "oculto". Uno de los datos más relevantes a conocer con respecto al mismo es el número de personas sin diagnóstico que requieren tratamiento, es decir, cuántas de ellas no acceden al tratamiento por desconocer su condición serológica. Nuestro modelo predice que un 11.9% de los portadores de HIV se encuentran en esta situación.
La predicción del impacto del retardo del diagnóstico sobre distintos parámetros epidemiológicos se realizó definiendo como un factor fijo en el análisis el tiempo transcurrido desde la infección al diagnóstico. De esta forma, la edad al momento del diagnóstico fue calculada sumando a la edad de infección un valor constante entre 1 y 12 años y los distintos parámetros predichos fueron recalculados para cada valor de retardo. Como se observa en la Fig. 1, la tasa de mortalidad en el primer año de tratamiento aumenta bruscamente cuando el tiempo transcurrido desde la infección al diagnóstico excede los 7 u 8 años. Por lo tanto, nuestro modelo predice que, si se lograra diagnosticar a todos los individuos infectados al menos dentro de este período de tiempo, se lograría una importante reducción de la mortalidad por HIV. Al mismo tiempo, la necesidad de tratamiento de las personas recientemente diagnosticadas sería prácticamente nula si el diagnóstico se realizara dentro de los 4 a 5 años posteriores a la infección.

Fig. 1.- Impacto del retardo en el diagnóstico de la infección por HIV sobre la mortalidad en el primer año de tratamiento y el porcentaje de pacientes que requieren tratamiento inmediato, según las predicciones de nuestro modelo.

Teniendo en cuenta este último resultado, analizamos también la expectativa de vida de un portador del HIV de acuerdo al estadio clínico al momento del diagnóstico. Como se observa en la Fig. 2, nuestro modelo predice que el diagnóstico en estados avanzados de la infección, en particular luego de ocurrida la progresión a sida, disminuiría la expectativa media de vida en unos 10 años con respecto al individuo que es diagnosticado antes de que esa progresión ocurra.

Fig. 2.- Impacto del diagnóstico tardío en la expectativa de vida, según las predicciones realizadas por nuestro modelo. Se observa el cambio en años de vida en relación al esperado para un paciente diagnosticado en el estadio más temprano posible de la infección HIV.

En conclusión, nuestros resultados resaltan la importancia de implementar políticas de salud que apunten a detectar infecciones en etapas tempranas. Lograr la detección de la infección en los primeros 5 años de haberse producido significaría una reducción de los casos de sida y un aumento de la expectativa de vida de los individuos portadores del HIV en nuestro país

Agradecimientos: Darío Alberto Dilernia agradece el apoyo del Fogarty International Center/NIH grant a través del AIDS International Training and Research Program at Mount Sinai School of Medicine-Argentina Program. Grant #D43 TW001037.

Conflictos de interés: Los autores del presente trabajo declaran que no existen conflictos de interés.

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Recibido: 15-6-2010
Aceptado: 29-VUU-2010