ARTÍCULO ORIGINAL

Sarcoidosis. Presentación clínica y pronóstico

Enzo L. González¹, Carlos Vigliano², Jorge Cáneva³

¹Departamento de Cardiología Clínica,
²Servicio de Anatomía Patológica,
³Servicio de Neumonología, Hospital Universitario de la Fundación Favaloro, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Enzo L González, Río de Janeiro 284, 1405 Buenos Aires, Argentina Fax: (54-11) 4129 5501 e-mail: enzoluisgonzalez@gmail.com.

Resumen
Se analizaron las características clínicas de 26 pacientes con cuadro clínico compatible y diagnóstico histopatológico de sarcoidosis, y se identificaron variables asociadas a mortalidad en el seguimiento. Se examinaron datos clínicos y de diversos estudios complementarios. El seguimiento se realizó mediante consulta médica y encuesta telefónica. La edad media fue 42.6 ± 12.7 años. El 53.8% eran mujeres. El 88.4% presentó afección pulmonar y el 30.7% tuvo manifestaciones extratorácicas. Predominó el estadio radiológico II (34.7%). La alteración espirométrica más frecuente fue la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) < 80% del predicho (56.5%). Se constató hipertensión pulmonar en el 34.7%. Recibieron tratamiento corticoideo el 69.2% de los pacientes. El seguimiento se realizó en el 96.1% de los casos durante 98 ± 73 meses (rango: 3 a 228). Se constató una mortalidad del 23% (n = 6). Los factores asociados en forma significativa a mayor mortalidad fueron: gasometría arterial con menor presión parcial de oxígeno (41.5 mm Hg vs. 73.3 mm Hg; p = 0.041); mayor presión parcial de dióxido de carbono (59.5 mm Hg vs. 39.6 mm Hg; p = 0.0008); presencia de hipertensión pulmonar (83.3% vs. 16.6%; p = 0.001) y mayor presión pulmonar wedge (12.5 mm Hg vs. 9.5 mm Hg; p = 0.041). Hubo una tendencia a mayor mortalidad en pacientes con estadio radiológico III/IV (66% vs. 27%; p = 0.082) y menor DLCO (33.5% vs. 51.4%; p = 0.087). Las características clínicas y evolutivas encontradas en nuestra serie difirieron en algunos aspectos con las publicadas en la literatura internacional. Los factores asociados a mortalidad estuvieron relacionados a la gravedad de la enfermedad.

Palabras clave: Sarcoidosis; Pronóstico; Epidemiología; Hipertensión pulmonar; Pruebas de función pulmonar

Abstract
Sarcoidosis. Clinical presentation and prognosis. We analyzed clinical characteristics of 26 patients with suggesting clinical picture and histopatological diagnosis of sarcoidosis. We identified mortality-related variables in the follow-up. We examined clinical data and several complementary tests. Follow-up was performed by clinical consultation and telephonic interview. The patients mean age was 42.6 ± 12.7 years old, and 53.8% were female. Pulmonary affection was present in 88.4% of patients and extrapulmonary manifestation were seen in 30.7%. Radiological stage II was the most frequent (34.7%). The predominant spirometric abnormality was a low carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) in 56.5% of cases. Pulmonary hypertension was found in 34.7% of cases. Steroid therapy was performed in 69.2%. The follow-up was completed in 96.1% of patients with a mean of 98 ± 73 months (range 3 to 228). The mortality rate was 23% (n = 6). The factors significantly associated with mortality were: blood arterial gases with lower partial oxygen pressure (41.5 mm Hg vs. 73.3 mm Hg; p = 0.041); higher partial carbon dioxide pressure (59.5 mm Hg vs. 39.6 mm Hg; p = 0.0008); presence of pulmonary hypertension (83.3% vs. 16.6%; p = 0.001) and higher pulmonary capillary wedge pressure (12.5 mm Hg vs. 9.5 mm Hg; p = 0.041). There was a tendency to higher mortality in patients with radiological stage III/IV (66% vs. 27%; p = 0.082) and lower DLCO (33.5% vs. 51.4%; p = 0.087). Clinical characteristics and long-term prognosis in our serie differed from others publications in international literature. Mortality-related factors were associated with severity of disease.

Key words: Sarcoidosis; Prognosis; Epidemiology; Pulmonary hypertension; Pulmonary function tests

La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria granulomatosa sistémica de etiología desconocida que involucra en la mayoría de los casos a los órganos intratorácicos (pulmones, ganglios mediastínicos e hiliares). Afecta a personas de ambos sexos, de todas las razas y edades, aunque predomina en adultos jóvenes y de mediana edad. Su frecuencia varía a lo largo del mundo y se informa una incidencia de entre 5 a 40 casos por cada 100 000 habitantes/año, siendo mayor en países escandinavos y en la población afro-norteamericana.Se describen variaciones en cuanto a la forma de presentación clínica y pronóstico en los diferentes países y etnias^1-4.
Latinoamérica es una región con baja incidencia, probablemente por diferencias genéticas y de exposición ambiental a determinados antígenos, pero quizá también por la falta de programas de relevamiento y la alta prevalencia de otras enfermedades granulomatosas endémicas (tuberculosis, lepra, micosis profundas) que confunden el diagnóstico^12-15.
En la Argentina las publicaciones recientes acerca del tema se limitan a comunicaciones de unos pocos casos, y muchas veces se hallan agrupadas en registros de enfermedades intersticiales, sin abordar específicamente el análisis homogéneo de pacientes con sarcoidosis⁵. Todo ello impulsó a nuestro grupo a presentar el presente estudio con el objetivo de analizar los datos obtenidos de un grupo de pacientes con diagnóstico confirmado de sarcoidosis y evaluar el perfil de la enfermedad en nuestra región, en aspectos de presentación clínica y pronóstico alejado.

Materiales y métodos

Se revisaron en forma retrospectiva los datos de 26 pacientes consecutivos asistidos en nuestro centro desde el año 1993 al 2008, con cuadro clínico sugestivo de sarcoidosis y análisis histopatológico con presencia de granulomas no caseificantes. Se descartaron otras causas de lesiones granulomatosas siguiendo las premisas sugeridas por las guías internacionales¹.
Luego de haber realizado el diagnóstico se examinaron datos demográficos, de presentación clínica, clase funcional y enfermedades concomitantes. Los pacientes fueron evaluados mediante radiografía de tórax, electrocardiograma, análisis bioquímicos, pruebas de función pulmonar, y en casos seleccionados a criterio del médico tratante, prueba de marcha de 6 minutos (P6M), tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, ecocardiografía, ventriculografía radioisotópica y cateterismo cardíaco derecho.
El seguimiento a largo plazo se realizó mediante consulta clínica y encuesta telefónica, registrándose eventos tales como muerte, tipo de tratamiento y clase funcional.
Para todos los cálculos estadísticos se utilizó el programa Statistix 8.0^®. Las variables discretas se compararon mediante prueba de chi cuadrado y test exacto de Fisher según correspondieran. Las variables continuas de distribución normal mediante t de Student y las no gaussianas con test de Mann Whitney. Se consideró diferencia significativa si p < 0.05.

Resultados

El 53.8% (n = 14) de la población eran mujeres. La edad media al tiempo del diagnóstico fue de 42.6 ± 12.7 años (rango: 22 a 66 años). La afección más prevalente fue la pulmonar en el 88.4% (n = 23), registrándose afección extrapulmonar en el 30.7% (n = 8) de los casos (Tabla 1).

TABLA 1.- Compromiso de los diferentes órganos en 26 pacientes con sarcoidosis

*Eritema nodoso en un caso

Los principales síntomas de presentación fueron disnea (57.6%) y tos (42.3%), seguidos por pérdida de peso (23%) y fiebre (19.2%). Menos frecuentemente se presentaron con arritmia cardíaca (11.5%), hepatomegalia y lesión de piel (7.7%). Se hallaban asintomáticos el 15% de los casos y el diagnóstico fue en el contexto de una evaluación clínica por otra causa.
El estadio radiológico más frecuentemente encontrado fue el estadio 2 (30.7%) seguido del estadio 3 (26.9%), estadio 4 (11.5%) y estadio 1 (3.8%). Los pacientes con estadios 3/4 presentaron mayor prevalencia de baja clase funcional (disnea a esfuerzos habituales): 60% vs. 15.3% (p = 0.039).
En los pacientes con compromiso pulmonar las anomalías espirométricas más frecuentes fueron la DLCO < 80% (56.5%) y capacidad vital forzada (CVF) < 80% (52.1%), seguidas de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) < 80% (43.4%) y la capacidad pulmonar total (CPT) < 80% (26%). En el 8.7% de los casos la espirometría era normal.
Se realizó gasometría arterial respirando aire ambiente en el 34.7% de los casos constatándose una PaO₂ media de 65 ± 20 mm Hg. El 37.5% de los pacientes tenía PaO₂ < 60 mm Hg y saturación de oxígeno (SpaO₂) < 90%. La PaCO₂ media fue de 44 ± 9 mm Hg, con un 25% de los casos con PaCO₂ > 45 mm Hg.
Se realizó P6M en el 52% de los pacientes con una distancia media recorrida de 294 ± 154 metros. El 50% de los casos evaluados tuvo caída de la SpaO₂ < 90%.
El 23% de los pacientes tenía anemia y el 19.2% elevación de las transaminasas en el hepatograma.
El 26% de los pacientes fue evaluado con cateterismo cardíaco derecho. La presión media de arteria pulmonar (PAPm) fue de 32.1 ± 15.6 mm Hg. En el 78.2% se realizó ecocardiografía registrándose una presión sistólica en arteria pulmonar estimada de 53.8 ± 27.5 mm Hg. Se constató la presencia de hipertensión pulmonar en el 34.7% de los pacientes con afección pulmonar (en el 21.7% de los casos de grado severo). Asimismo, el 21.7% presentaba dilatación ventricular derecha y el 17.4% insuficiencia tricuspídea moderada o grave.
En los pacientes con hipertensión pulmonar fueron más frecuentes las alteraciones espirométricas como menor DLCO: 34.1% vs. 55.3% (p = 0.019); menor CVF: 51.6% vs. 75.8% (p = 0.041) y menor VEF₁: 46.1% vs. 76.8% (p = 0.015). Asimismo, se constató mayor presión capilar pulmonar wedge (PCPW): 11.5 vs. 8.5 mm Hg (p = 0.041), y una tendencia no significativa a menor presión parcial de oxígeno en la gasometría arterial respirando aire ambiente: 53.0 vs. 73.3 mm Hg (p = 0.088). No hubo relación entre la presencia de hipertensión pulmonar y el estadio radiológico.
Se realizó tratamiento esteroideo en el 69.2% de los casos, requiriendo un segundo agente inmunodepresor (metotrexato o azatioprina) el 11.5% de los pacientes. El 17.4% de los pacientes con afectación pulmonar requirió oxigenoterapia domiciliaria. Se realizó transplante unipulmonar en un caso.
El seguimiento alejado se realizó en el 96.1% de los casos (sólo una pérdida), con una media de 98 ± 73 meses (rango: 3 a 228). Durante el mismo se registraron seis muertes (23%), de las cuales tres fueron por insuficiencia respiratoria, uno por insuficiencia cardíaca en un paciente con sarcoidosis cardíaca, uno por hemorragia digestiva masiva en un paciente con tratamiento corticoideo, y el caso restante por un infarto de miocardio (Fig. 1). Al final del seguimiento el 53.8% se encontraba asintomático o en clase funcional I.

Fig. 1.- Curva de supervivencia en el seguimiento alejado

El análisis estadístico demostró que las variables asociadas en forma significativa a mayor mortalidad fueron: menor PaO₂: 41.5 mm Hg vs. 73.3 mm Hg (p = 0.047); mayor PaCO₂: 59.5 mm Hg vs. 39.6 mm Hg (p = 0.0008); presencia de hipertensión pulmonar: 83.3% vs. 16.6% (p = 0.015) y mayor PCPW: 12.5 mm Hg vs. 9.5 mm Hg (p = 0.041). Se encontró una tendencia no significativa a mayor mortalidad en pacientes con estadio radiológico III/IV: 66% vs. 27% (p = 0.082) y menor DLCO: 33.5% vs. 51.4% (p = 0.087). No se hallaron diferencias en cuanto a edad, sexo, afección extrapulmonar, síntoma de presentación, distancia recorrida en P6M ni con el tipo de tratamiento instaurado.

Discusión

Los datos acerca de la presentación clínica en el presente trabajo tienen algunas características comunes a los grandes estudios epidemiológicos publicados en otros países. El estudio ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) es el estudio multicéntrico con más pacientes y con mejor diseño realizado en EE.UU., y aunque su población es heterogénea (53% caucásicos y 44% afronorteamericanos) demostró un predominio en el sexo femenino (64% vs. 36%) con la mayoría de casos en mayores de 40 años (54% vs. 46%) al igual que en nuestra serie⁶. En efecto, nosotros encontramos una relación mujer/varón en >40 años de 1.6:1, perdiéndose esa relación en <40 años. Asimismo, se describe un segundo pico de incidencia en mujeres luego de los 50 años principalmente en Japón y países escandinavos^7-9.
Varios estudios sugieren diferencias en la forma de presentación en el mundo. En nuestro análisis registramos alta frecuencia de afección cardíaca (11.5%), probablemente debido a que nuestra institución es un centro de derivación cardiológico de alto volumen. Del mismo modo, tuvimos menor cantidad de casos con afección dermatológica comparados a los datos publicados por otras series extranjeras. Asimismo, no constatamos ningún caso con manifestaciones oculares que son frecuentemente descriptos en la literatura, ni tampoco pacientes con afectación parotídea, medular, renal o con hipercalcemia asociada^{1, 10, 11}.
Cuatro casos (15.3%) habían sido tratados en algún momento con drogas tuberculostáticas. Este hecho denota la dificultad en nuestro medio de diferenciar entre las enfermedades más prevalentes con curso clínico y características histológicas similares, aunque también es signo de la falta de estricta estandarización para la evaluación de dichos trastornos^12-15.
La sarcoidosis tiene mejor evolución que otras enfermedades pulmonares intersticiales. Tiene alta tasa de remisión espontánea con escasas consecuencias y el curso crónico de la enfermedad se da en aproximadamente un tercio de los pacientes. La mortalidad reportada es solo entre 1 a 6%^16-21. En comparación con otras series de casos no seleccionados, nuestros pacientes tenían compromiso más grave, ya que el 38.5% presentaban estadio radiológico 3/4, más del 90% tenían alteraciones espirométricas, el 34.7% se hallaba en clase funcional 3/4 y casi el 20% requirió oxigenoterapia domiciliaria. Por ello es probable que la mortalidad en el presente trabajo sea mayor que la publicada por otros autores.
En efecto, alteraciones espirométricas, radiológicas, gasométricas y la presencia de hipertensión pulmonar determinan la evolución de la enfermedad^16-21. Esta premisa también se cumple en el presente trabajo. Es interesante el hallazgo que una PCPW elevada se correlacione con una mayor mortalidad en pacientes con ausencia de sarcoidosis cardíaca, lo cual sería debido a dilatación y falla del ventrículo derecho que interfiere desfavorablemente con la función ventricular izquierda, llevando a elevación de las presiones en forma retrógrada.
A pesar de ser una enfermedad cosmopolita, la sarcoidosis en America Latina podría tener ciertos aspectos particulares vinculados a las características genéticas y de exposición ambiental de sus pobladores. Por otro lado, es sin duda una enfermedad subdiagnosticada ya que se confunde con trastornos similares de mayor prevalencia, por lo que se debería incentivar el diseño de registros regionales y la formación médica local para generar interés en la comunidad profesional y elevar el índice de sospecha en esos casos. En última instancia, por lo mencionado anteriormente y por matices socioeconómicos particulares, el pronóstico en nuestra región podría no ser tan alentador como sugiere la literatura internacional.

Conflictos de intereses: Ninguno de los autores posee conflictos de intereses a declarar en relación a este trabajo.

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Recibido: 12-6-2009
Aceptado: 11-8-2010