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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.71  supl.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mayo 2011

 

SUPLEMENTO

Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar

 

Juan A. Mazzei1, Jorge O. Cáneva2, Sergio V. Perrone3, 5, Marcelo J. Melero1, Juan J. Scali4, Guillermo Bortman5

1Unidad de Internación del Departamento de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires,
2Sección Neumonología, Hospital Universitario, Fundación Favaloro,
3Unidad de Trasplante Cardíaco, Instituto FLENI,
4Unidad de Reumatología, Hospital Carlos G. Durand, Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires,
5Sección Trasplante Pulmonar, Sanatorio de la Trinidad Mitre

Dirección postal: Marcelo J. Melero, Departamento de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, Av. Córdoba 2351, 1120, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 5950-9094 e-mail: sala2primeracatedra@hotmail.com

 


Resumen
El término hipertensión pulmonar agrupa a un conjunto heterogéneo de enfermedades que tienen en común una remodelación obstructiva del lecho vascular pulmonar. Esta alteración provoca un estado hemodinámico caracterizado por una elevación sostenida de la presión del circuito arterial pulmonar. La morbilidad y mortalidad de esta enfermedad son la consecuencia del fracaso de la compensación del ventrículo derecho a este aumento de la poscarga. La presunción clínica y el diagnóstico precoz, una estratificación adecuada basada en las causas subyacentes y los diferentes territorios vasculares comprometidos, la respuesta a los fármacos y el grado de gravedad, la selección de las diferentes alternativas terapéuticas y su indicación oportuna son los objetivos para el tratamiento contemporáneo óptimo de los enfermos con hipertensión pulmonar y será una importante tarea en el futuro. Estas recomendaciones están destinadas al médico general y tienen por objeto facilitar la detección precoz, el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con hipertensión pulmonar, y pueden representar una diferencia significativa en el pronóstico. Además, como la evaluación diagnóstica requiere exámenes complementarios que habitualmente no están disponibles en todas las instituciones asistenciales, también pueden ser utilizadas como fundamento para solicitar la derivación oportuna a centros asistenciales de referencia.

Palabras clave: Hipertensión pulmonar; Hipertensión arterial pulmonar; Antagonistas de receptores de la endotelina; Inhibidores de la fosfodiesterasa; Prostanoides

Abstract
Update in the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The term pulmonary hypertension includes a heterogeneous group of disorders which produce an obstructive remodeling of the lung vessels characterized by a steady rise in pulmonary arterial pressure. The ensuing morbidity and mortality of this disease result from the failure of the right ventricle to compensate this increase in the after-load. The conditions to achieve an optimum treatment of pulmonary hypertension patients are: a clinical presumption and early diagnosis, an adequate stratification based on the underlying causes and the different vascular territories involved, the response to therapy and the degree of severity, the selection of the different therapeutic alternatives and their timely indication. These recommendations are aimed at the general practitioner and their objective is to facilitate the early detection, diagnosis and treatment of pulmonary hypertension patients, representing a major change in the prognosis. Moreover, as the diagnostic evaluation requires complementary tests that are not usually available in all medical centers, they can also be used as the basis to request a timely referral to institutions with the adequate complexity.

Key words: Pulmonary hypertension; Pulmonary arterial hypertension; Endothelin receptor antagonists; Phosphodiesterase inhibitors; Prostanoids


 

El término hipertensión pulmonar (HP) agrupa a un conjunto heterogéneo de enfermedades que tienen en común una remodelación obstructiva en el lecho vascular pulmonar. Esta alteración provoca un estado hemodinámico caracterizado por una elevación sostenida de la presión en el circuito arterial pulmonar. La morbilidad y mortalidad de esta enfermedad son la consecuencia del fracaso de la compensación del ventrículo derecho (VD) a este aumento de la poscarga.
En la última década se han producido cambios significativos en su definición y clasificación, como así también un gran número de investigaciones clínicas que han modificado los conceptos sobre etiología, patogenia y tratamiento. Sin embargo, a pesar de estos progresos, la HP sigue siendo una afección progresiva con graves consecuencias en la calidad y expectativa de vida de los enfermos.

La presunción clínica y el diagnóstico precoz, una estratificación adecuada basada en las causas subyacentes y los diferentes territorios vasculares comprometidos, la respuesta a los fármacos y el grado de gravedad, la selección de las diferentes alternativas terapéuticas y su indicación oportuna son los objetivos para el manejo contemporáneo óptimo de los enfermos con HP y será una importante tarea en el futuro.
Esta actualización está destinada al médico general y tiene por objeto facilitar la detección, el diagnóstico y el tratamiento precoz y completo de los pacientes con HP, que pueden resultar en una diferencia significativa en el pronóstico.
Además, como la evaluación diagnóstica requiere, en la mayoría de los casos, de exámenes complementarios que habitualmente no están disponibles en todos los centros asistenciales, también pueden ser utilizados como fundamento para solicitar la derivación oportuna a instituciones de referencia.
El presente trabajo representa la opinión de un grupo de médicos interesados en las áreas de neumonología, cardiología, reumatología y medicina interna y son el resultado de múltiples reuniones de trabajo realizadas con la finalidad de consensuar recomendaciones basadas en la revisión de la bibliografía y en las experiencias personales.

Valoración de la evidencia y categoría de la recomendación

Para evaluar la calidad de la evidencia científica revisada en el momento de redactar este artículo y para emitir una recomendación respecto de los procedimientos y/o tratamientos analizados se han utilizado los criterios presentados en la Tabla 1 1.

TABLA 1.- Categorización de la calidad de la evidencia científica

ECA: Estudios controlados y aleatorizados

La categoría de la recomendación se define relacionando la calidad de la evidencia y el beneficio neto (Tablas 2 y 3)1.

TABLA 2.- Significado de la recomendación

TABLA 3.- Categorías de la recomendación

O de E: Opinión de experto

Definición

No existe una definición universalmente aceptada de HP, pero la mayoría de los expertos tienen en cuenta los criterios hemodinámicos (Tabla 4) que incluyen: 1) una presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥ 25 mm Hg en reposo, o ≥ 30 mm Hg durante el ejercicio2, que para el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar (HAP) deben acompañarse con una presión capilar pulmonar enclavada (PCP) o en la aurícula izquierda (AuI) ≤ 15 mm Hg3.

TABLA 4.- Criterios diagnósticos de hipertensión pulmonar

PAPm: Presión arterial pulmonar media; PCP: Presión capilar pulmonar enclavada; AuI: Aurícula izquierda; PAPs: Presión sistólica estimada en la arterial pulmonar; TJV: Velocidad del chorro de regurgitación tricuspídeo; RVP: Resistencia vascular pulmonar

En el 4º Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar realizado en Dana Point - California - EE.UU. (febrero 2008) se han propuesto las siguientes modificaciones4:
1. Eliminar los criterios de ejercicio y de resistencia vascular pulmonar (RVP).
2. Considerar como presión arterial pulmonar (PAP) normal una PAPm en reposo de 8 a 20 mm Hg.
3. Proponer como HP una PAPm en reposo ≥ 25 mm Hg.
4. Evaluar la evolución de aquellos pacientes con PAPm en reposo entre 21 y 24 mm Hg con nuevos estudios.
Para evitar un sobre diagnóstico de esta entidad los autores del presente trabajo consideran, además, que es adecuado tener en cuenta una RVP elevada (> 3 unidades Wood equivalentes a 240 dinas.seg.cm-5), como expresión del proceso histopatológico subyacente5, 6.

Clasificación

En la Tabla 5 se presenta la clasificación internacional del año 2003 de la HP en la que se recomienda abandonar el uso de las denominaciones de HP primaria y secundaria y reemplazarlos por los de hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI), hipertensión arterial pulmonar asociada e hipertensión arterial pulmonar con enfermedad cardíaca o pulmonar7.

TABLA 5.- Clasificación de la Hipertensión Pulmonar, Venecia 2003

Adaptada del 3er Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Venecia, Italia, 2003.
HP: Hipertensión pulmonar; síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, esclerodactilia, disfunción esofágica, telangiectasias); HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana

En el 4° Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar realizado en Dana Point - California - EE.UU. (febrero 2008) se ha propuesto las modificaciones que aparecen en la Tabla 6 8. En la misma, las enfermedades con HP se agrupan en cinco categorías diferentes, en función de la causa y la estrategia terapéutica recomendada. Cada una de estas categorías tiene subdivisiones que reflejan diversas etiologías subyacentes y diferentes territorios lesionados.

TABLA 6.- Clasificación de la Hipertensión Pulmonar, Dana Point 2008

HAP: Hipertensión arterial pulmonar; BMPR 2: Gen receptor 2 de la proteína ósea morfogenética; ALK 1: Gen de la cinasa 1 análoga al receptor de la activina; HHT: Telangiectasia hereditaria hemorrágica; HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana

Epidemiología de la hipertensión arterial pulmonar

Prevalencia e incidencia

La HAP es una enfermedad rara. Los datos epidemiológicos provenientes de otros países demuestran una prevalencia de 5-25 casos/millón de habitantes y una incidencia de 1-2.4 casos/año/millón de habitantes9-11.
El último aporte a la epidemiología de la HAP está representado por un estudio escocés que tiene la particularidad de considerar diferentes aspectos de esta enfermedad desde una visión clínica a la que se contrapone la de una institución dedicada al diagnóstico y tratamiento de la HAP (Scottish Pulmonary Vascular Unit), donde son derivados todos los pacientes escoceses que padecen esta enfermedad12. Durante un período de 16 años (1986-2001) egresaron 4 794 pacientes de todos los hospitales de Escocia (población aproximada 5 000 000 de habitantes). En ese lapso se identificaron 374 pacientes que tenían por primera vez el diagnóstico de HAP en su forma idiopática y asociada a colagenopatías o cardiopatías congénitas. Es de destacar que ninguno de estos pacientes tenía un cateterismo cardíaco derecho. La prevalencia de HAP en esta población fue de 52 casos/1 000 000 habitantes de 16 a 65 años, mucho más alta que la señalada en Francia9. La incidencia fue de 7.1 casos/1 000 000 habitantes/año. La prevalencia de la HAP encontrada en la unidad especializada en enfermedades vasculares pulmonares, donde todos los pacientes fueron estudiados con un cateterismo cardíaco derecho, fue aproximadamente la mitad de la estimada clínicamente (26 casos/1 000 000 habitantes adultos), pero sorpresivamente la incidencia fue muy parecida (7.6 casos/1 000 000 habitantes adultos/año). En la actualidad, se considera internacionalmente que los resultados del registro francés9 y del grupo clínico del estudio escosés12 representan, respectivamente, el mínimo o "piso" y el casi máximo o "techo" en cuanto a la prevalencia e incidencia de la HAP.
La hipertensión arterial pulmonar familiar (HAPF) o hereditaria (HAPH) representa aproximadamente un 4 - 6 % de los casos de HAP9-11. Sin embargo, se estima que esta prevalencia puede estar subestimada y podría ser más elevada13. La transmisión es autosómica dominante con penetrancia incompleta, sin relación con el cromosoma X. El gen responsable denominado PPH1 está localizado
en el locus 2q31/32/33/34 del cromosoma 214-17. En estas familias nacen más mujeres que hombres18; este hallazgo puede expresar un mayor número de abortos en los embriones masculinos portadores del gen.
En una consulta realizada en la Dirección de Estadística e Información de Salud del Ministerio de Salud de la República Argentina, se identificaron todos los egresos hospitalarios que tenían como diagnóstico básico HAPI (número de registro 127.0)19. Los egresos hospitalarios se calculan cada 5 años, así que la información corresponde al año 2005. Durante ese año egresaron 160 pacientes con el diagnóstico de HAPI, el 43% tenía < 30 años y el 40% de ellos habían estado internados en hospitales de Ciudad Autónoma de Buenos Aires y de la provincia de Buenos Aires. En los años 2005 y 2006 se registró el fallecimiento de 115 pacientes que tenían HAPI como causa básica de muerte; más del 50% de estos decesos aconteció en mayores de 50 años y el 62.6% se registró en las provincias de Buenos Aires, Santa Fe y en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires19. La HAP es una enfermedad que tiene una distribución homogénea, pero es frecuente que su prevalencia e incidencia sea más elevada en aquellas localidades que tienen instituciones especializadas en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad; esta realidad probablemente representa la consecuencia de la derivación hacia estos centros de un mayor numero de pacientes complejos y a las posibilidades que brindan los métodos diagnósticos de avanzada9.
Para una población proyectada por el Instituto Nacional de Estadística y Censos (INDEC) de la República Argentina de 40 091 35920, aplicando las tasas de prevalencia e incidencia aceptadas internacionalmente, debería haber entre 601 y 2 085 pacientes con HAP con una incidencia de 96 a 285 casos por año en nuestro país.

Sexo

Las mujeres se ven afectadas dos veces más frecuentemente que los hombres y el riesgo de desarrollar la enfermedad es 1.7 veces mayor en los 3 primeros meses después de un parto21.

Edad

La HAP puede presentarse en cualquier edad. Sin embargo, aparece preferentemente en la tercera década de la vida de las mujeres y, en la cuarta década de los varones. El 9% es diagnosticado después de los 60 años2, 18, 21.
Recientemente, los resultados franceses modificaron el concepto de que la HAP era una enfermedad de mujeres jóvenes en la etapa fértil de la vida. La edad promedio en este grupo fue 50 ± 15 años y un 10% de ellos tenía ≥ 75 años de edad9. Este envejecimiento de la población afectada por la HAP también fue observado en un estudio realizado en la Mayo Clinic que demostró que uno de cada cuatro pacientes con esta dolencia tenía una edad ≥ 65 años22.
En la infancia la distribución de la enfermedad por sexo es casi la misma11.

Enfermedades del tejido conectivo

La HAP asociada con las enfermedades del tejido conectivo constituye el 15.3% de los casos de HAP9. En algunas colagenopatías, como el síndrome CREST (calcinosis, Raynaud, esclerodactilia, disfunción esofágica, telangiectasias), esclerodermia generalizada y enfermedad mixta del tejido conectivo, la prevalencia es muy elevada (5 al 75% de los casos diagnosticados)23, 24.
En otras colagenopatías como el lupus eritematoso sistémico25, la HAP fue identificada por ecocardiograma en aproximadamente el 10% de los pacientes y, en aquellos que han sido seguidos en forma prospectiva, las cifras ascienden a un 45% de los casos26.
La HAP es la causa más común de muerte en la esclerodermia generalizada27.

Hepatopatías crónicas

El 2 al 10% de los pacientes con hepatopatías crónicas graves con hipertensión portal y hasta el 20% de los que van a ser trasplantados por cirrosis hepática tienen HAP28, 29.
La distinción entre hipertensión porto pulmonar e HP en el marco de un estado hiperdinámico es de gran importancia. La HP hiperdinámica no representaría un factor de riesgo para la aparición de efectos adversos significativos durante y en el seguimiento de un trasplante hepático30.

Virus de la inmunodeficiencia humana

La HAP tiene una incidencia aproximada de 5.4-7.5% y una prevalencia de 0.46-0.57% en los pacientes con una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)9, 10, 31-33. Si bien es más común en los estadios avanzados de la infección, puede presentarse en cualquier momento evolutivo. El riesgo para desarrollar HAP que tienen los pacientes con una infección por el HIV es 2 500 veces más elevado que en la población general y estaría relacionado con la presencia de los antígenos HLA-DR6 (subtipos DRB1*1301/2) y HLA-DR52 (subtipos DRB3*0301)31, 34.
Algunos estudios han demostrado que la terapia antirretroviral de alta efectividad (HAART) administrada en forma sostenida es capaz de modificar favorablemente las variables hemodinámicas de la HAP en estos enfermos35, 36; sin embargo este conocimiento es motivo de controversia.

Anorexígenos

El consumo de anorexígenos representó un factor de riesgo significativo para el desarrollo de HAP y el 9.5% de las formas clínicas de HAP del registro francés estuvo relacionada con la exposición a estos fármacos9. El 24% de los pacientes que consumieron fenfluramina desarrollaron HAP dentro de los 2 años, el 32% entre los 2 y 5 años y el 44% después de 5 años del tratamiento9.

Cardiopatías congénitas

La HAP es frecuente en los pacientes adultos con enfermedades cardíacas congénitas. El registro francés demostró que las cardiopatías congénitas representaron el 11.3% de todas las formas clínicas de HAP9. El registro CONCOR (Holanda) reveló que el 4.2% de 5 970 pacientes adultos con cardiopatías congénitas tenían HAP37.

Factores genéticos y hereditarios

El gen de la HAPI (PPH1)14-17 determina una mutación heterocigota en el gen del receptor tipo 2 de la proteína ósea morfogenética (BMPR 2)14, 38, miembro de la superfamilia del factor de crecimiento beta (TGF-β)39.
La proteína ósea morfogenética (BMP) es sumamente importante en distintas funciones de crecimiento y diferenciación celular como la formación de hueso, cartílago y mesodermo embrionario, definición del patrón dorsoventral, organogénesis especialmente de riñón y pulmones, neurogénesis, angiogénesis y diferenciación vascular40, 41. La mutación del receptor determina una función anormal que se manifiesta por la muerte de algunas células y la proliferación de otras en el interior de las arterias pulmonares de pequeño calibre, responsables de los cambios histológicos de la HAP42, 43.
En la HAPI esporádica las anormalidades del BMPR 2 aparecen hasta en el 25% de los casos; en otros pacientes existirían anormalidades específicas que interfieren con la función del gen como una sobre expresión de angiopoyetina 1 que produce cambios en el músculo liso y estimula la angiogénesis44.
Se acepta actualmente que la mutación del BMPR 2 es una condición necesaria pero no suficiente para el desarrollo de la HP. La enfermedad genética tiene una penetración menor del 50%; sólo el 10% - 20% de los que tienen la mutación desarrollan HAP y existen ejemplos de mellizos idénticos con mutaciones del BMPR 2, en los que sólo uno desarrolla HP45.
También se ha descubierto una mutación del gen de la cinasa 1 análoga al receptor de la activina (ALK 1) o del receptor accesorio de la endoglina (ENG) que induce el desarrollo de la HP en el síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria (HTT) o enfermedad de Rendu-Weber-Osler45-47.
En los pacientes con infección HIV e HAP no se ha encontrado el gen PPH148 y se presume que algunos mediadores inflamatorios pueden desencadenar los cambios histológicos.
En la HAP relacionada con anorexígenos se han demostrado mutaciones del gen BMPR 249.

Mecanismos fisiopatológicos

Vasoconstricción, remodelación y trombosis

La remodelación y trombosis de las arteriolas, de las arterias de pequeño y mediano calibre, en una situación de vasoconstricción sostenida, son los mecanismos primarios del aumento de las RVP y de la elevación de la presión de la arteria pulmonar en pacientes con HAP50. En este proceso de remodelación vascular pulmonar participan todas las capas de la pared del vaso, en forma heterogénea, y de acuerdo con el compartimiento vascular afectado. Estos cambios histopatológicos (Fig. 1) se presentan de una manera cuantitativa diferente, en distribución y prevalencia, en los distintos componentes del lecho vascular (arteriolas, capilares y venas).


Fig. 1.- Hipertensión arterial pulmonar: mecanismos patogénicos y biopatológicos potenciales.
BMPR 2: Gen receptor 2 de la proteína morfogenética ósea; ALK 1: Gen de la cinasa 1 análoga al receptor de la activina; 5 HTT: Gen transportador de la serotonina; ecNOS: Gen de la óxido nítrico sintetasa; CPS: Gen de la carbamilfosfato sintetasa

La HAPI es una enfermedad predominantemente precapilar que afecta las arterias y arteriolas pulmonares de tamaño grande e intermedio en las que se produce una hiperplasia intimal con hiperplasia e hipertrofia de la capa media y adventicia. Estas alteraciones son independientes de la causa desencadenante y determinan una presentación clínica similar, a veces con una respuesta terapéutica equivalente51.
Las lesiones histológicas pueden manifestarse de diferentes formas50, 52, 53 y están caracterizadas por:
a. Hipertrofia de la túnica media, caracterizado por: hipertrofia e hiperplasia de las células musculares lisas, de la matriz conectiva tisular y de las fibras elásticas.
b. Engrosamiento de la íntima, que puede ser concéntrico laminar, concéntrico no laminar y/o excéntrico.
c. Engrosamiento de la adventicia.
d. Lesiones complejas o plexiformes constituidas por proliferaciones focales de canales endoteliales alineados por fibroblastos, células musculares lisas y matriz de tejido conectivo. Estos cambios se ubican en los puntos de ramificación o en el origen de una arteria supernumeraria distal al engrosamiento obliterante intimal de la rama madre. La lesión plexiforme tiene un componente arterítico que se manifiesta por necrosis de la pared con insudación fibrinoide e infiltración de células inflamatorias.

Mediadores biológicos moleculares y celulares

La HAP tiene una fisiopatología multifactorial de la que participan diferentes mediadores biológicos moleculares y celulares que determinan la vasoconstricción, inflamación, trombosis y remodelación obstructiva de las paredes de los vasos pulmonares54.

Mediadores moleculares

La vasoconstricción exagerada está relacionada con la expresión o función anormal de los canales de potasio en las células musculares lisas, que se acompaña de una disfunción endotelial. Esta asociación determina una disminución en la producción de vasodilatadores como el óxido nítrico (ON) y prostaciclina (PGI2) acompañada de la expresión incrementada de vasoconstrictores como el tromboxano A2 y la endotelina 1 (ET-1).
Estas anormalidades, conjuntamente con una alteración en los niveles de angiopoyetina, serotonina, citocinas, quimiocinas y algunos factores miembros de la superfamilia de TGF-ß, elevan el tono vascular y promueven la remodelación. También se ha demostrado una reducción de niveles plasmáticos del péptido intestinal vasoactivo (VIP) y una sobre regulación de angiopoyetina 1 que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.

Canales de potasio

La hipoxemia inhibe a uno o más canales de salida de potasio (Kv) en las células musculares lisas de las arteriolas de resistencia pulmonar55-57. La despolarización de la membrana incrementa la apertura de estos canales, eleva el calcio (Ca++) citosólico y provoca vasoconstricción. Los Kv están infrarregulados en la HAP pero se desconoce si esta anormalidad está determinada genéticamente o es adquirida.
La mayoría de los efectos hemodinámicos del ON son mediados por el monofosfato cíclico de guanidina (GMPc) que produce vasodilatación a través de la activación de la proteincinasa C (PKC). Este mediador desfosforila y activa los canales de conductancia mayor del potasio (MaxiK o BK) activados por el Ca++ y es un mecanismo de descenso del Ca++ citosólico55, 58.
Los anorexígenos y la serotonina inhiben directamente los Kv1.5 y Kv2.159-62; el sildenafil puede elevar la expresión y función de estos canales63.

Endotelina 1

La ET-1 participa del componente vasoactivo y de la remodelación vascular anormal en la HAP a través de la estimulación de los receptores específicos de endotelinas A y B64, 65.
La acción de la ET-1 sobre el receptor tipo A de las células musculares lisas arteriales produce la activación sostenida de la PKC que desencadena la fosforilación de los canales de Ca++ y determina un rápido incremento del Ca++ intracelular. Además, posee una acción mitogénica sobre las células musculares lisas arteriales pulmonares a través de la estimulación de los subtipos de receptores A o B54. Por otro lado, la activación selectiva de los receptores B en el endotelio pulmonar promueve la liberación de prostaciclinas y de ON que tienen un efecto vasodilatador54, 64.

Serotonina

La diferente expresión de la 5-hidroxitriptamina (5-HTT) o serotonina, inductora de hipoxia entre los individuos, está determinada por el polimorfismo genético del transportador que también participaría en la susceptibilidad a la hipoxia en la HP66, 67. Se han identificado catorce receptores del 5-HTT68, pero muy pocos participan en la patogenia de la HP. El receptor 5-HT1B, cuya expresión se encuentra incrementada en la HAP, es un mediador de la vasoconstricción de las arterias pulmonares musculares pequeñas69, 70.
También se sugiere una activa participación de los receptores 5-HT2A 71, 72 y 5-HT2B 73-75 en la HAP.
La pérdida de la función de los receptores de 5HT2B puede predisponer al desarrollo de HAP asociada con los anorexígenos (fenfluoramina)74.

Superfamilia del factor de crecimiento beta

El TGF-β tiene significativos efectos en todos los tipos celulares que forman parte de la pared vascular, incluyendo las células endoteliales, células musculares lisas y en el tejido conectivo adventicial76; en consecuencia, su participación es decisiva en el desarrollo de la HAP.
El receptor BMPR 2 es un integrante de esta superfamilia y se han identificado mutaciones en el que lo codifica en las del 60% de las HAPH49 y en un 10-30% de HAPI77, 78.
Las proteínas BMP (BMPs) son un grupo de citocinas integrantes de la superfamilia de TGF-β 79 que, en condiciones fisiológicas, regulan el crecimiento, diferenciación y apoptosis de diversas líneas celulares. La unión de las BMPs con el BMPR 2 activa el BMPR 1 que a su vez fosforila las proteínas citoplasmáticas conocidas como SMAD, responsables de la transducción de la señal de la superfamilia TGF-β al núcleo80. Al producirse la mutación del receptor se altera la función normal de la angiogénesis65.
Además, la superfamilia de TGF-ß podría regular la actividad de otros factores implicados en la remodelación vascular ya que el TGF-β1 induce la producción de ET-1 por medio de la vía proteincinasa A (PKA)81, 82 y también estimula la producción del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) por fibroblastos pulmonares83, 84.

Prostaciclina, péptido intestinal vasoactivo y óxido nítrico

En la HP existe un disbalance entre los mecanismos vasoconstrictores, relacionada con la anormal expresión de los canales de potasio y la disfunción endotelial versus los mecanismos vasodilatadores como el ON y la PGI2, con expresión aumentada de vasoconstrictores como la ET-1, que afectan el tono, promoviendo la remodelación vascular85.
La PGI2 estimula la formación de adenosin monofosfato cíclico (AMPc) que inhibe la proliferación del músculo liso y la agregación plaquetaria86, 87.
El VIP es un potente vasodilatador sistémico y pulmonar, inhibidor de la proliferación de células musculares lisas vasculares que posee también efecto antiagregante plaquetario88, 89. Ejerce su función a través de 2 receptores acoplados a la adenilatociclasa que se expresan en el lecho vascular pulmonar (VPAC-1 y VPAC-2) cuya estimulación determina la activación de los sistemas de AMPc y del GMPc90, 91. En la HAP la concentración sérica de VIP y su inmunorreactividad arterial pulmonar están disminuidas92.
El ON tiene una potente acción vasodilatadora, inhibidora del crecimiento de células musculares lisas y previene la agregación plaquetaria93. La reducción de la producción de ON puede deberse a la disminución de la expresión de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS), o a la inactivación del ON por los aniones superóxido o, a la inhibición de la actividad enzimática de la eNOS94, 95.
La señalización del ON es mediada por el camino de la guanilciclasa/GMPc. La degradación del segundo mensajero del ON, GMPc se produce por acción de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5)94. En la HAP existe una producción reducida de ON96.

Mediadores celulares

En los pacientes con HAP se detecta un componente celular inflamatorio acompañado de elevación de citocinas plasmáticas y alteración de las vías metabólicas de la serotonina. Además se observan anormalidades protrombóticas que provocan la formación de trombos tanto en la microcirculación como en las arterias elásticas pulmonares.
Cada tipo celular (células musculares lisas, endoteliales y fibroblastos) así como las células inflamatorias y plaquetas juegan un papel significativo en esta enfermedad o condición.

Células musculares lisas y fibroblastos

Un hallazgo común, en todas las formas de remodelación de HAP, poco comprendido a la fecha, es la extensión distal de células musculares lisas desde las arterias pulmonares periféricas hacia los acinos respiratorios (normalmente no musculares). La formación de una capa de miofibroblastos y matriz extracelular entre el endotelio y la lámina elástica interna ("neoíntima") es un marcador distintivo de la HAP grave97-99.
Los fibroblastos adventiciales constituirían la primera etapa de la activación celular, con la secreción de matriz proteica en respuesta a la hipertensión100. Existen prue
bas de una sobre regulación de las metaloproteinasas de matriz (MMP2 y MMP9) involucradas en la migración celular, con concomitante neovascularización de la vasa vasorum que comienza en la capa adventicia para extenderse luego a la media101.
La HAP se asocia además con alteraciones en las tasas de proliferación y apoptosis que indefectiblemente conducen al engrosamiento de la pared arterial102, 103.

Células endoteliales

La disfunción endotelial tiene un papel central y crítico en la iniciación y progresión de la HP. Claramente, en la HP, la "ley de una única capa de células endoteliales se ha roto"104. Aun no son conocidos el o los factores que conducen a la proliferación endotelial desorganizada, que lleva a la formación de las lesiones plexiformes pero, se incluyen entre ellos la hipoxia, el stress por estiramiento, la inflamación y/o la respuesta a ciertas drogas o toxinas, en un contexto de susceptibilidad genética105-113.
A nivel endotelial se encuentra alterada la proliferación celular y la apoptosis, como así también ciertas funciones homeostáticas endoteliales como la coagulación y la producción de agentes vasoactivos y factores de crecimiento114.
La célula endotelial expresa, entre otros, marcadores de angiogénesis como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), sus receptores 1 (FLT1) y 2 (KDR) y los factores inducidos por la hipoxia (HIF de su nombre en inglés hipoxia inducible factor) HIF-1 alfa y HIF-1 beta105. Se ha propuesto que las mutaciones en genes regulatorios de crecimiento (gen del receptor 2 de TGF-β que codifica para un codón de detención prematuro) provocarían la expansión clonal de éstas células en un 30% de los casos de HAP38, 115.
Los virus vasculotrópicos (Ej.: herpes virus humano 8) pueden estimular el crecimiento de las células endoteliales a través de la desregulación del crecimiento celular o señalización de factores de crecimiento116-119.

Células inflamatorias

Pueden observarse infiltrados de la pared vascular, por linfocitos B, linfocitos T y macrófagos en las lesiones intimales de pacientes con HP107, 120. Los linfocitos T CD4 y CD8 expresan en muchos casos el marcador de memoria de las células T CD45RO que indica la activación celular114.
Este fenómeno inflamatorio perivascular es más significativo en los casos graves de HP, constituyendo una de las áreas mas prometedoras de la HP ya que, las células inflamatorias podrían interactuar con los factores vinculados con la etiología y patogénesis de la HP114, 121.

Otros mediadores biológicos moleculares y celulares

Muchos otros mediadores moleculares y celulares están involucrados en la remodelación vascular pulmonar. Los que mejor se conocen son:

Fractalcina

La fractalcina (CX3CL1 o FKN) es producida por las células endoteliales y origina el reclutamiento de leucocitos que expresan el receptor de transmembrana (CX3CR1), capturándolos rápidamente. Este hecho es independiente de la adhesión por integrinas y la posterior activación de esos leucocitos, aún bajo condiciones de elevado flujo sanguíneo. Se ha demostrado la sobre regulación de CX3CR1 en los linfocitos T CD4 (+) y CD8 (+) circulantes en pacientes con HAP comparados con controles122. Esta sobre regulación en la expresión de CX3CR1 favorece la elevada sensibilidad de estas células a la fractalcina (FKN) soluble (sFKN). La fractalcina puede además actuar como factor de crecimiento de las células musculares lisas vasculares jugando un papel fundamental en la remodelación vascular pulmonar123.
Asimismo se encuentra una expresión elevada de mRNA FKN y FKN en los pacientes portadores de HAP122.

Proteínas reguladas en la activación T normal, expresadas y secretadas

Las proteínas reguladas en la activación T normal, expresadas y secretadas, (RANTES de su nombre en inglés Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and Secreted, también conocido como CCL5), es una citocina miembro de la superfamilia de la interleucina 8 (IL8) que se une al receptor CCR5. Este quimioatrayente resulta muy importante para los monocitos y células T teniendo un importante papel en la glomerulonefritis, el síndrome de Kawasaki y la arteritis de Takayasu124-126. Además el RANTES tiene una participación indirecta a través de la inducción de la enzima convertidora de ET-1 y por ende de ET-1 (potente factor derivado del endotelio con fuerte acción vasoconstrictora y mitogénica)127. El mRNA RANTES se ha descrito elevado en los pulmones de pacientes con HAP121, 128.

Plaquetas y trombosis

Aunque continúa siendo motivo de discusión si la lesiones trombóticas y la disfunción plaquetaria son la causa o la consecuencia de la enfermedad, estos procesos son potencialmente importantes en la HAP ya que la trombosis arterial puede ser iniciada o agravada por anormalidades en la cascada de la coagulación129-131.
La coagulación intravascular es un proceso continuo en la HAP caracterizado por elevados niveles plasmáticos de fibrinopéptido-A y dímero-D132-135.
En la HAP, la actividad procoagulante y la función fibrinolítica del endotelio pulmonar están alteradas y se manifiestan por los elevados niveles plasmáticos del factor de Von Willebrand y del inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno136-141. Las anormalidades vasculares interaccionan con las plaquetas que liberan mediadores procoagulantes, vasoactivos y mitogénicos142-144. Además, las plaquetas acumulan y liberan importantes contribuyentes a la vasoconstricción pulmonar y remodelamiento como el tromboxano A2, factor activador de plaquetas (PAF), serotonina, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), TGF-β y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF de su nombre en inglés Vascular Endothelial Growth Factor) 142, 144-147.

Angiogénesis

La angiogénesis es el proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de vasos preexistentes. Es un fenómeno normal durante el desarrollo embrionario, el crecimiento del organismo y en la cicatrización de las heridas, pero se ve alterado en procesos patológicos como la HP.
El VEGF es una proteína señalizadora implicada en la angiogénesis.
Existen al menos 5 miembros de la familia de los VEGF (A, B, C, D y E) y sólo 3 receptores denominados VEGFR-1 VEGFR-2 y VEGFR-3.
La isoforma VEGF-A tendría un papel protector mientras que la VEGF-B parecería exacerbar la remodelación vascular, mientras que el VEGF-E podría minimizar la progresión de la enfermedad al prevenir la pérdida de vasos existentes o por inducir el desarrollo de nuevos vasos en el pulmón148-150.
El VEGF actúa uniéndose a dos receptores de tirosincinasa (VEGFR-1 y VEGFR-2), ubicados en la superficie celular, que se activan por transfosforilación y ejerce una actividad mitogénica.
Uno de los mecanismos importantes que inducen la producción de VEGF es la hipoxia, que provoca que la célula deficiente de oxígeno produzca HIF que estimula la liberación de VEGF que, como comentamos, a su vez se une a los receptores de la célula endotelial activando el camino de la tirosincinasa que lleva a la angiogenesis151.
En la HP tanto el VGEF como los VEGFR se encuentran aumentados114, 147 y, se ha demostrado una elevada expresión de VEGF, VEGFR y HIF en las células endoteliales de las lesiones plexiformes de la HP grave105. En la HAPI el VEGFR-1 estaría sobre expresado mientras que en las lesiones plexiformes lo hace el VEGFR-2148.
Una variedad de otros factores de crecimiento han sido implicados en la remodelación (Ej.: factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento fibroblástico básico, factor de crecimiento insulínico tipo 1, y factor de crecimiento epidérmico). Todos estarían elevados en HAP con mecanismos aún poco claros pero implicando a las especies reactivas de oxígeno en su inicio113.
Las angiopoyetinas son proteínas promotoras de la angiogénesis que poseen amplia afinidad por sus receptores (TIE). La angiopoyetina-1 crea estructuras arteriales maduras y con su receptor TIE2 induce proliferación vascular. En las formas de HAPH ambos estarían sobre regulados y se correlacionarían con la gravedad del cuadro44. Existe información que sugiere que la vasculopatía hipertensiva pulmonar ocurre a través de la vía parácrina angiopoyetina-1/TIE2/5-HT; este hecho los transforma en potenciales objetivos terapéuticos152.
Según Zhao, contrariamente a lo expresado, la angiopoyetina-1 tendría un papel protector al menos en algunas formas de HAP por un mecanismo inhibidor de la apoptosis y de protección de la microvasculatura pulmonar153.

Apoptosis

La apoptosis o muerte celular programada, es parte integral del desarrollo de los tejidos en organismos multicelulares y existen mecanismos pro y anti-apoptóticos, regulados genéticamente. Es un fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e interactivo que implica consumo de energía. Permite remover células con daño genético, cambios de desarrollo inadecuado y aquellas que se producen en exceso154, 155.
Durante el proceso de apoptosis, la célula y su núcleo se encogen y fragmentan conformando pequeñas vesículas que contienen el material biológico. De esta forma, pueden ser incluidas por fagocitosis y, posteriormente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente. Este mecanismo impide que el contenido enzimático celular se ponga en contacto con el espacio intercelular y evita la respuesta inflamatoria característica de la muerte accidental o necrosis. La inhibición de la apoptsis de las células musculares lisas de la arteria pulmonar esta involucrada en el desarrollo y progresión de la hipertrofia de la media de la arteria pulmonar156.

Proteólisis

Algunos estudios han sugerido que la activación de enzimas que degradan la matriz proteica, asociadas a la apoptosis, juegan un papel en la remodelación vascular154. Además otras investigaciones muestran que la infusión de inhibidores de la elastasa puede inhibir el proceso de la enfermedad157, 158.
En los pacientes con defectos cardíacos congénitos y enfermedad vascular pulmonar se ha demostrado que la proteólisis de la matriz extracelular puede ser un mecanismo importante en la patobiología de la vasculopatía; estos hallazgos han sido corroborados experimentalmente159, 160.
En la HP hipóxica se observa un aumento de la actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMP) en los primeros días de exposición a la hipoxia. Este aumento de la actividad colagenolítica determina la fragmentación del colágeno que a su vez puede desencadenar la proliferación mesenquimal161.

Manifestaciones clínicas y sospecha de hipertensión pulmonar

El diagnóstico de la HP habitualmente es tardío y requiere un alto índice de sospecha del médico tratante, debido a que los síntomas son inespecíficos, y los signos son inicialmente sutiles y muy parecidos a los de otras enfermedades pulmonares y cardíacas más comunes, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la insuficiencia cardíaca.
Estas características hacen que el tiempo transcurrido desde el comienzo de las manifestaciones clínicas hasta el diagnóstico de HP es, en promedio, 2.5 años18.
Una buena historia clínica tiene su base en un correcto interrogatorio y en el caso de la HP el interrogatorio debe prestar particular atención a los antecedentes familiares, conductas de riesgo para determinadas infecciones, consumo de fármacos y drogas ilícitas y síntomas de cualquiera de las enfermedades asociadas con HP.

Síntomas

Son frecuentes pero no constantes y su ausencia no excluye la presencia de HP. Sin embargo, es altamente improbable no encontrar uno o más de los que a continuación se enumeran en las formas graves162.

Disnea

La disnea de esfuerzo progresiva es el síntoma más frecuente2, expresa la incapacidad para aumentar el flujo sanguíneo pulmonar durante el ejercicio163, 164.

Angina de pecho

La angina de pecho puede presentarse aún en ausencia de enfermedad coronaria. Es debida a la isquemia subendocárdica del VD, inducida por la hipoxemia y el aumento de la tensión parietal transmural por dilatación o hipertrofia165 o por la compresión dinámica de la coronaria izquierda por una arteria pulmonar dilatada166, 167.

Síncope o presíncope

El síncope o presíncope de esfuerzo es característico de las formas graves de la enfermedad; sugiere que los valores de presión arterial en el circuito pulmonar son cercanos a los de la presión sistémica y es un signo de mal pronóstico. Su aparición se debe a la presencia de un gasto cardíaco fijo y reducido, arritmias auriculares o ventriculares o isquemia del VD168.

Otros síntomas

Otras manifestaciones de la enfermedad incluyen molestias o dolor torácico mal definido, palpitaciones, astenia y letargia.
Otros síntomas menos frecuentes son disfonía por compresión del nervio laríngeo recurrente izquierdo entre la aorta y la rama izquierda dilatada de la arteria pulmonar (síndrome de Ortner), tos y hemoptisis.

Signos

El examen físico prolijo permite identificar signos que tienen trascendencia para determinar, en algunos casos, la etiología y la gravedad de la HP (Tabla 7).

TABLA 7.- Examen físico en la hipertensión pulmonar

HP: Hipertensión pulmonar; S2: Segundo ruido cardiaco; S3: Tercer ruido cardiaco; S4: Cuarto ruido cardiaco; V/Q: ventilación/perfusión

Un signo precoz es la auscultación del componente pulmonar reforzado del 2° ruido cardíaco (R2). Puede asociarse con un desdoblamiento permanente y fijo del R2, que el bloqueo completo de la rama derecha concomitante es capaz de hacer desaparecer, y un R4 derecho.
Además, puede encontrarse otros signos169:

  • Palpación del componente pulmonar o de los dos componentes del R2.
  • Onda "a" gigante: visible en el pulso venoso del cuello, puede ser palpable y acompañarse de latido hepático presistólico también palpable.
  • Maniobra del talón de Dressler positiva: latido visible y palpable que aparece en el borde izquierdo del esternón que sugiere una HP de gran magnitud. A veces, también puede observarse y, especialmente palparse con el pulpejo de los dedos, un latido positivo en el segundo y tercer espacio intercostal, a la izquierda del borde esternal que es manifestación de la pulsatilidad aumentada del tronco de la arteria pulmonar.
  • Soplo de insuficiencia valvular pulmonar: se ausculta en el foco pulmonar y es protomesodiastólico. Es la manifestación de una insuficiencia por dilatación del anillo valvular. No se acompaña de frémito. Cuando la insuficiencia pulmonar es significativa puede producir el cierre precoz de la tricúspide, una estenosis funcional de esta válvula y un soplo tricuspídeo presistólico (soplo de Austin Flint derecho).
  • Soplo de insuficiencia tricuspídea: es un soplo funcional que aparece en la etapa avanzada de la enfermedad acompañando a la insuficiencia del VD.

También pueden estar presentes cualquiera de los signos de insuficiencia ventricular derecha e hipertensión venosa sistémica: presión venosa yugular elevada, edemas periféricos, derrame pleural, ascitis, regurgitación tricuspídea, latido epigástrico, galope presistólico derecho, hepatomegalia dolorosa y pulsátil. Los soplos valvulares y el galope derecho aumentan durante la inspiración.
Puede haber cianosis, central o periférica, por cortocircuito de derecha a izquierda, desaturación arterial por una enfermedad pulmonar o por el aumento de la extracción periférica de O2 por el bajo volumen minuto que determina una PvO2 baja y/o éstasis venoso debido a insuficiencia cardíaca derecha. También pueden encontrarse signos de cualquiera de las enfermedades asociadas con HP.

Electrocardiograma

El electrocardiograma (ECG) tiene una sensibilidad (56%) y especificidad (70%) inadecuadas para ser utilizado como una prueba de rastreo para detectar HP significativa170. Los hallazgos electrocardiográficos más frecuentes están relacionados con el agrandamiento de las cavidades derechas del corazón164 y son:
Onda "P" pulmonar: por agrandamiento auricular derecho, con un eje de "P" desviado a + 60°. Además puede haber bifasismo en V1 con imagen de deflexión intrinsecoide.
Los criterios diagnósticos de hipertrofia ventricular derecha (HVD) electrocardiográfica, siempre que la duración del QRS sea menor a 0.12 segundos, son171:

  • Desviación del eje eléctrico de QRS a la derecha en el plano frontal ≥ + 110°; está presente en el 79% de los enfermos con HP2.
  • Relación onda R/S > 1 en V1
  • Onda R en V1 ≥ 7 mm

La patente electrocardiográfica de HVD puede acompañarse de:

1) Onda q en la derivación V1 (signo de Estapé y Estrandía).
2) Sobrecarga sistólica del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas (HVD tipo A), con ondas T negativas y asimétricas en todas las derivaciones precordiales.
3) Ondas T positivas en precordiales derechas (HVD tipo C).
4) Cuando la HP coexiste con una valvulopatía que produce hipertrofia ventricular izquierda la patente de HVD es de tipo B.

La HVD electrocardiográfica sugiere una presión arterial pulmonar sistólica (PAPs) > 60 mm Hg y está presente en el 87% de los pacientes con HAPI2.
También puede haber bloqueo incompleto o completo de la rama derecha y en las formas avanzadas trastornos en la conducción auriculoventricular.
La taquicardia sinusal en reposo y las arritmias supraventriculares (taquicardia auricular paroxística, fibrilación auricular, aleteo auricular) y ventriculares son frecuentes.
El aumento agudo y marcado de la PAP puede producir la dilatación del VD y la aparición de una onda "S" en V1 con onda q acompañada de onda "T" invertida en D III (patrón S1, Q3, T3); que puede identificarse en el 12% de los enfermos con tromboembolia pulmonar masiva171 y generalmente dura pocos días.
Cuando persiste en el tiempo sugiere isquemia crónica del VD que en la HP se manifiesta en la cara diafragmática.
Algunos signos electrocardiográficos como la taquicardia en reposo, el patrón qR en V1 y la amplitud de la onda p en cara inferior (Ej.: onda P ≥ 2.5 mV en D II se asocia con un riesgo de muerte 2.8 veces más elevado) son indicadores de un pronóstico desfavorable172, 173. Algunos parámetros electrocardiográficos enunciados que revelan el compromiso de las cavidades derechas pueden relacionarse con un pronóstico ominoso del paciente con HP173.

Radiografía de tórax

La radiografía característica de un enfermo con HP, en posición posteroanterior, muestra un agrandamiento de las ramas principales de la arteria pulmonar (rama derecha descendente > 17 mm de diámetro, en su porción más ancha)174. Ocasionalmente los hilios arteriales agrandados adquieren un aspecto seudotumoral. El agrandamiento asimétrico marcado de las ramas centrales de la arteria pulmonar puede ser un signo sugestivo de una HP secundaria a enfermedad trombótica y/o embólica crónica175.
Las calcificaciones lineales de la rama derecha de la arteria pulmonar indican una HP grave y de larga evolución168. También pueden aparecer en la rama izquierda de la arteria pulmonar y en el arco medio prominente.
Los vasos pulmonares periféricos, con grados leves de HP, puede mantener su aspecto normal. A medida que la HP aumenta, los mismos se van atenuando y los campos pulmonares se transforman en hipovascularizados, aumentando su claridad.
Los signos radiográficos de agrandamiento del VD son hallazgos tardíos y aparecen cuando la HP ha desarrollado insuficiencia cardíaca derecha. Entre éstos se destaca el arco medio rectificado o convexo -tercer arco- por dilatación del tronco de la arteria pulmonar. Otros signos radiográficos de agrandamiento del VD son: la silueta cardíaca agrandada que levanta y separa el ápex de la cúpula diafragmática izquierda y la disminución del espacio preesternal en la radiografía de perfil176, 177.

El agrandamiento de la aurícula derecha (AuD) se expresa por un marcado aumento del arco inferior derecho de la silueta cardíaca en la posición frontal.
La radiografía de tórax también puede aportar signos de una enfermedad cardíaca, parenquimatosa pulmonar o de una deformidad torácica subyacente responsable de la HP.

Diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar

El diagnóstico y la evaluación de la HAP suponen el desarrollo de pasos sucesivos (ver Fig. 2):


Fig. 2.- Algoritmo diagnóstico en la hipertensión pulmonar.
V/Q: Ventilación /Perfusión; ETC: Enfermedades del tejido conectivo; HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana; HAP: Hipertensión arterial pulmonar; HP: Hipertensión pulmonar

Sospecha de la hipertensión pulmonar

El médico generalista debe considerar el diagnóstico de HP en todo paciente con disnea de esfuerzo de causa no clara e iniciar la evaluación apropiada con los recursos disponibles en el lugar de trabajo.
Además, debe facilitar la derivación del enfermo a una institución de referencia para completar el estudio cada vez que sea necesario.
Otras razones iniciales para sospechar una HP son:

a) un interrogatorio con síntomas, factores de riesgo, enfermedades asociadas y/o una historia familiar compatibles con HP
b) signos de HP, hipertrofia y/o insuficiencia del VD en el examen físico, electrocardiograma y/o radiografía de tórax177.

Detección de la hipertensión pulmonar

Si bien es cierto que el electrocardiograma, y la radiografía de tórax pueden sugerir la presencia de HP, es a través de la ecocardiografía transtorácica que se ha logrado avanzar en la detección no invasiva de la HP4, 177.

Ecocardiograma transtorácico

El ecocardiograma transtorácico es la prueba más importante para la detección de HP. En presencia de regurgitación tricuspídea, se puede medir el gradiente pico de regurgitación tricuspídea (TIPG) en mm Hg y la velocidad del chorro de regurgitación tricuspídeo (TJV) en m/segundo. Se acepta que una TIPG > de 32 mm Hg o una TJV > a 2.8 m/s son una forma no invasiva de diagnosticar HP4, 178-182.
Además con estas mediciones del ecocardiograma se puede estimar la presión sistólica del VD a través de una fórmula que tienen en cuenta el TJV y la presión auricular derecha que se estima por la forma y variación del flujo en la vena cava inferior
En presencia de insuficiencia valvular pulmonar, se puede estimar además la presión diastólica de la arteria pulmonar (PAPd). Badesch y colaboradores definen los valores normales de TIPG según el sexo y la edad4 tal como puede verse en la Tabla 8.

TABLA 8.- Gradiente pico de regurgitación sistólica entre VD y AuD medido con Doppler

VD: Ventrículo derecho; AuD: Aurícula derecha; IC 95%: Intervalo de confianza 95%; TIPG: gradiente pico de insuficiencia tricuspídea

El ecocardiograma permite evaluar el tamaño del VD, su función, el grosor de su pared, el tamaño de la AuD, estimar la función diastólica y sistólica del ventrículo izquierdo, la función valvular, detectar la presencia de derrame pericárdico y revelar la existencia de cortocircuitos intracardíacos.
En la HAPI, varios hallazgos del ecocardiograma transtorácico bidimensional y Doppler se correlacionan con aumentos moderados a significativos de la presión en la arteria pulmonar: dilatación de cavidades derechas, hipertrofia y disminución de la contractilidad de la pared del VD, movimiento paradojal del tabique interventricular, y como se ha dicho la presencia y grado de insuficiencia de la válvula tricúspide y pulmonar183, 184.
El ecocardiograma tiene además valor en excluir otras afecciones cardíacas causantes de HP: cardiopatías congénitas, miocárdicas y valvulares.
El ecocardiograma transesofágico puede ser realizado en forma segura en pacientes con HP grave como se presentó anteriormente. Puede aportar información adicional clínicamente relevante, [Ej.: comunicación interauricular (CIA) de ubicación atípica tipo seno venoso, drenaje venoso anómalo] o identificar trombos centrales en la arteria pulmonar en la evaluación de una HAP de origen tromboembólico185, 186.

Identificación del grupo

Este proceso tiene por fin confirmar o descartar las enfermedades de los Grupos II a V y aquellas asociadas del Grupo l. Se lleva a cabo a través de la realización de los exámenes estudios complementarios.

Análisis bioquímicos

Los análisis de sangre deben incluir, además de los análisis de rutina, pruebas de función hepática y tiroidea, serología para HIV y anticuerpos relacionados con enfermedades del tejido conectivo y vasculitis en especial de aquellas que pueden presentar mas frecuentemente HP: esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, lupus y artritis reumatoidea [anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (RF), y anticuerpos anti citoplasma de los neutrófilos (ANCA), etc.]31, 187-191.
La presencia de títulos bajos de anticuerpos antinucleares en la HAPI no implica la existencia de una colagenopatía asociada192.
La concentración plasmática de ácido úrico, péptido natriurético cerebral (BNP) y troponina están relacionados con la gravedad y el pronóstico de la enfermedad193-196. El BNP plasmático es un predictor independiente de supervivencia. En los pacientes con HAP, la magnitud del aumento del NT-pro BNP, se correlaciona positivamente con las cifras de PAPm y la RVP e inversamente con la prueba de marcha de los 6 minutos (PM6M) y la supervivencia197, 198.

Ecografía abdominal

La ecografía abdominal se requiere para evaluar el parénquima hepático cuando se sospecha la presencia de hipertensión portal, en esta circunstancia puede complementarse con ecografía doppler199-201, angiografía por tomografía computada202-205 o angiografía por resonancia magnética206, 207.

Pruebas de función pulmonar

La espirometría en la HAPI es, en la mayoría de los casos, normal. En raras ocasiones, puede mostrar obstrucción leve de la vía aérea que, en ausencia de enfermedad pulmonar previa se explicaría por el desarrollo de procesos proliferativos de obstrucción que no sólo comprometen a los vasos sanguíneos sino también a la vía aérea distal208, 209.
La medición de volúmenes pulmonares (capacidad pulmonar total y volumen residual) no representa en la mayoría de los casos un aporte significativo para el diagnóstico de la enfermedad
Habitualmente sus resultados son normales aunque a veces puede objetivarse una leve reducción de los volúmenes pulmonares.
La medición de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) valora la superficie alveolar funcionante compuesta por el aporte de dos componentes: membrana y capilar pulmonar. La DLCO está disminuida en un 30-40% de los pacientes con HAPI por la reducción de la vasculatura pulmonar debida a un menor número de las superficies funcionantes de vasos que se ofrecen a la hematosis. El descenso de la DLCO puede tener diferentes niveles de gravedad y es un buen parámetro no invasivo de seguimiento de la enfermedad208. Ocasionalmente se puede encontrar una DLCO paradójicamente normal en presencia de valores muy aumentados de PAP. Este hallazgo se explicaría por el desplazamiento del tabique interventricular hacia la izquierda, secundario al aumento de presión en cavidades derechas que genera un aumento de las presiones en forma retrógrada hacia los capilares pulmonares, aumenta el componente sanguíneo capilar y contrarresta la reducción del aporte del componente de la vasculatura en la determinación de esta prueba210, 211.

Gasometría arterial

La gasometría arterial puede mostrar hipoxemia y alcalosis respiratoria crónica.
La hipoxemia observada en la HAPI se debe a desigualdad en la relación ventilación/perfusión (V/Q). Esta alteración está amplificada por la baja presión parcial de oxígeno en sangre venosa mixta resultante de un aumento en su extracción periférica debido a un inadecuado gasto cardíaco en relación a las demandas metabólicas impuestas por la actividad. La hipoxemia grave ocurre ocasionalmente por el desarrollo de un cortocircuito intracardíaco o marcada depresión del gasto cardíaco2, 174.

Centelleograma ventilación perfusión

El centelleograma V/Q debe realizarse rutinariamente en los pacientes con HP porque permite el diagnóstico diferencial entre la enfermedad vascular pulmonar de pequeños vasos y la enfermedad oclusiva de grandes vasos (HP crónica tromboembólica) que son entidades con tratamientos diferentes212, 213.
El centelleograma V/Q de la HP crónica tromboembólica típicamente tiene múltiples defectos de perfusión segmentarios o mayores en áreas de ventilación normal.
En cambio en la HAPI habitualmente es normal o de baja probabilidad, con una imagen de "piqueteado" difuso en la perfusión conocida con el nombre de imagen en sal y pimienta. La principal aplicación del centelleograma de ventilación perfusión es el diagnóstico de la enfermedad tromboembólica.
Un centelleograma V/Q normal excluye con exactitud una embolia pulmonar con una sensibilidad del 90 al 100% y una especificidad del 94 al 100%175. En presencia de un centelleograma V/Q sugestivo de enfermedad tromboembólica es necesario confirmar este diagnóstico mediante una angiografía pulmonar que además evaluará las posibilidades quirúrgicas de esta situación.

Tomografía computada de tórax de alta resolución y angiografía por tomografía computada pulmonar multicorte

El papel de la tomografía computarizada de tórax de alta resolución (TACAR) y de la angiografía por tomografía computada pulmonar multicorte con contraste para el diagnóstico de HAPI es limitado, pero permite excluir causas secundarias de HP. La administración de contraste endovenoso en pacientes con HP y defectos de perfusión en el centelleograma V/Q permite valorar el tromboembolia pulmonar crónica de grandes vasos214, 215.
También es recomendable realizar una TACAR cuando la capacidad pulmonar total es < 70% del valor predicho y/o la difusión de monóxido de carbono es < 50%, para estudiar el parénquima pulmonar y descartar la presencia de enfermedades intersticiales incipientes.

Angiografía pulmonar

La angiografía pulmonar continúa siendo el procedimiento de "oro" para definir la anatomía vascular pulmonar y permite realizar el diagnóstico diferencial entre HAPI e HP asociada a embolismo recurrente. En la HAPI las arterias pulmonares están dilatadas con un brusco afinamiento e hipovascularización periférica (árbol de invierno). Es útil cuando el centellograma pulmonar V/Q no es diagnóstico y es indispensable cuando tiene defectos de perfusión segmentarios o subsegmentarios para confirmar o excluir el diagnóstico de tromboembolia pulmonar (TEP) crónica, determinar la extensión y localizar los trombos.
La interpretación de estos angiogramas puede ser dificultosa y deben ser realizados e interpretados por profesionales entrenados en la materia.
Debe enfatizarse que la angiografía pulmonar no está contraindicada en los enfermos con HP grave e insuficiencia ventricular derecha y puede ser realizada con mínimo riesgo tomando las medidas de seguridad apropiadas216, 217.

Angioscopía

No tiene un lugar definido en la evaluación diagnóstica de la HAPI. En la tromboembolia pulmonar crónica, si bien los hallazgos de la angiografía pulmonar son suficientemente característicos, en un 20-25% de los pacientes es imperativo garantizar la presencia de trombos organizados hasta el nivel de las arterias lobares o el origen de los vasos segmentarios ya, que más allá de este límite, los cirujanos no pueden crear un plano de disección adecuado. En estos casos la angioscopía pulmonar permite visualizar la íntima de los vasos pulmonares centrales218, 219.

Biopsia de pulmón

La biopsia de pulmón, a cielo abierto o por toracoscopia, actualmente no forma parte de la metodología diagnóstica de rutina y está justificada sólo en determinadas situaciones específicas.
Por ejemplo: para establecer el diagnóstico en casos de HP inexplicable220 o distinguir entre pacientes con HAPI, vasculitis activa, talcosis pulmonar, enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y enfermedad granulomatosa pulmonar.
La biopsia transbronquial por broncoscopia está formalmente contraindicada por el alto riesgo de hemorragia221, 222.

Oximetría de pulso nocturna

La oximetría nocturna permite diagnosticar la existencia de desaturación nocturna que es común en los pacientes con HAPI223. Suele ser una manifestación de la reducción de la ventilación durante el sueño175.
La oximetría nocturna no es una prueba diagnóstica aceptable de síndrome de apnea del sueño (SAS), en consecuencia, si existiera una alta sospecha clínica el mismo debe ser confirmado mediante la realización de una polisomnografia223.

Polisomnografía

La polisomnografía no forma parte de la valoración inicial de un paciente con HAPI y debe solicitarse con la fuerte sospecha de trastornos respiratorios asociados al sueño, principalmente SAS. Es motivo de discusión y se cuestiona el nivel de evidencia de la relación entre SAS e HAP224, 225.

Ecografía Doppler venosa de miembros inferiores

Este método queda reservado para aquellos pacientes en quienes hay sospecha o evidencia de HP por TEP crónico.

Resonancia magnética nuclear con gadolinio

Esta técnica de imagen aún no se ha incorporado en la estrategia diagnóstica de la HP. Permite visualizar el tamaño, forma y volumen del VD. Los volúmenes sistólico y diastólico del VD, medidos por resonancia magnética, se encuentran aumentados en la HAPI. El volumen de fin de diástole ventricular izquierdo puede estar disminuido.
Además puede estimarse adecuadamente por este método la masa ventricular derecha y la presencia de masas intracardíacas y/o de trombos en las arterias pulmonares principales. La PAPm correlaciona linealmente con la medición del espesor de la pared del VD, el diámetro de la vena cava inferior y el diámetro de la arteria pulmonar. Las imágenes obtenidas por resonancia magnética permiten estimar la presión media en la arteria pulmonar a través de un análisis de regresión de las dimensiones de la arteria pulmonar y la aorta torácica descendente226-229.

Confirmación de la hipertensión arterial pulmonar

Cateterismo cardíaco con prueba de vasorreactividad pulmonar

Cateterismo cardíaco derecho

Todos los procedimientos enunciados previamente son útiles para la evaluación del diagnóstico subyacente y la extensión de la HP. No obstante, el diagnóstico definitivo de HP y la cuantificación de su gravedad requiere la realización de un cateterismo derecho con el objeto de medir presiones hemodinámicas y volumen minuto cardíaco (VM) y debe incluir la angiografía pulmonar (cuando el centellograma pulmonar V/Q así lo sugiera), medición de la saturación de sangre venosa mixta, exclusión de cortocircuitos intracardíacos y evaluación de la vasorreactividad pulmonar mediante drogas de acción rápida. El procedimiento se debe realizar con un catéter Swan Ganz de triple luz guiado con un intensificador de imágenes y deben registrarse los siguientes parámetros: presión en AuD, presión VD, PAPm, PCP, VM. En la HAPI se encuentra aumento de las presiones en AD, VD y arteria pulmonar, con PCP normal y disminución del VM4, 164.

Cateterismo cardíaco izquierdo

El cateterismo cardíaco izquierdo no esta indicado en la evaluación rutinaria de la HAPI. Solo debe realizarse cuando coexiste cardiopatía y en el paciente con HP asociada a TEP crónico que debe someterse a una tromboendarterectomía pulmonar.

Prueba aguda de vasorreactividad pulmonar

Basado en los datos bibliográficos disponibles y en la propia experiencia se considera imprescindible evaluar la vasorreactividad pulmonar en forma aguda antes de indicar el tratamiento vasodilatador mediante la realización de una prueba aguda de vasorreactividad pulmonar (PVRP). La misma tiene por objetivo reducir el riesgo de efectos adversos de los vasodilatadores identificando a aquellos pacientes que tienen una mayor probabilidad de beneficiarse con su uso crónico. La PVRP debe realizarse con monitoreo hemodinámico invasivo y por médicos experimentados en este tipo de procedimientos.
Se han utilizado muchas drogas vasodilatadoras de acción corta para probar la vasorreactividad. La respuesta positiva a estos fármacos ha sido, en general, útil en predecir la probabilidad de beneficio con los agentes orales en el tratamiento crónico de la HAP. Es un estudio seguro ya que los probables efectos adversos, debido a la vida media corta de las drogas empleadas, pueden habitualmente ser revertidos rápidamente interrumpiendo la aplicación del agente vasodilatador.
Actualmente los fármacos de elección son la adenosina (vía endovenosa), ON (vía inhalatoria), epoprostenol (vía endovenosa), iloprost (vía inhalatoria) y el sildenafil (vía oral).
La clasificación actual consensuada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera como una respuesta positiva el descenso de la PAPm basal ≥ 10 mm Hg con un valor final ≤ 40 mm Hg sin que se produzca una caída del gasto cardíaco. De acuerdo a esta respuesta, en la actualidad, sólo un grupo pequeño de pacientes debe ser tratado crónicamente con bloqueantes de los canales del calcio230, 231.

Evaluación pronóstica

Clase funcional

La importancia de la clase funcional es determinante en el pronóstico del paciente. La correlación es directa, observándose un peor pronóstico en los pacientes con mayor deterioro de su capacidad funcional18.

BNP, troponina

El valor de estas determinaciones se ha presentado previamente.

Capacidad de ejercicio

Prueba de marcha de los 6 minutos

La PM6M y la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) han sido utilizadas para medir la capacidad de ejercicio en la HP. La PM6M ha sido considerada como objetivo primario de muchos estudios de intervención terapéutica. Tiene importancia para el diagnóstico, el pronóstico y la respuesta terapéutica de los enfermos con HAP. Es una prueba segura, de fácil realización, reproducible y accesible4.
La distancia recorrida durante los 6 minutos tiene buena relación con la CPET232 y posee valor como factor pronóstico de supervivencia cuando la distancia recorrida es ≥ 332 metros.
Además, permite determinar una eventual desaturación arterial de oxígeno con el ejercicio y orienta a la realización de otros estudios con el objetivo de titular sus requerimientos en esa condición233.

Prueba de ejercicio cardiopulmonar

Es el estudio que mejor define la condición cardiorrespiratoria del paciente a través de la medición de distintos parámetros funcionales.
Es particularmente útil para la evaluación de la HP secundaria a enfermedad vascular pulmonar. La determinación de la capacidad aeróbica y la detección de desaturación en el ejercicio son importantes para valorar el pronóstico, identificar pacientes que necesitan trasplante cardiopulmonar o pulmonar y determinar la eficiencia de la intervención terapéutica en la HAPI.
Sin embargo debe ser considerada con cautela principalmente en los pacientes con antecedentes de síncope y aquellos con una presión sistólica sistémica < 90 mm Hg175, 234, 235.
Se ha establecido que el consumo de oxígeno máximo (VO2 max) es un predictor independiente de supervivencia236.

Desplazamiento sistólico del anillo tricuspídeo

El desplazamiento sistólico del anillo tricuspídeo (TAPSE, del inglés Tricuspid annular plain systolic excurtion), evalúa el desplazamiento sistólico del anillo tricuspídeo hacia el vértice del VD (plano longitudinal) lo que correlaciona con la fracción de eyección del mismo237.
La disminución de los valores del TAPSE se ha correlacionado con mal pronóstico en otras enfermedades cardíacas (miocardiopatías dilatadas, infarto agudo de miocardio, etc.) y se ha demostrado que guarda una relación con la función ventricular y la supervivencia en la HP. La supervivencia estimada al primer y segundo año fue de 94 y 88% respectivamente, en pacientes con TAPSE ≥ 1.8 cm, y 60 y 50% respectivamente, en aquellos con TAPSE < 1.8 cm238. Otros trabajos han corroborado estos resultados239.

Presiones pulmonares

La evaluación hemodinámica de las presiones pulmonares permite establecer la gravedad y el pronóstico de la HAP como se presenta más adelante en el ítem Grados de gravedad y pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar.

Diagnóstico diferencial de la hipertensión pulmonar

El diagnóstico diferencial de la HP nos lleva indefectiblemente a la búsqueda del diagnóstico etiológico de la misma. Si nos basamos en la clasificación expuesta en la Tabla 6, podrán determinarse las diferencias entre los subtipos. A continuación se presenta una breve reseña de las particularidades de cada uno de ellos.

Hipertensión arterial pulmonar idiopática y familiar

Luego de descartar posibles etiologías asociadas a la HAP arribaremos al diagnóstico de HAPI. Los antecedentes familiares del paciente permitirán confirmar o excluir la HAPH.

Hipertensión pulmonar asociada

Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo

Es una complicación posible de la esclerosis sistémica, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad mixta del tejido conectivo, la artritis reumatoidea, la dermatomiositis y el síndrome de Sjögren. Puede acompañarse de hipertensión en el sistema venoso pulmonar y generalmente es la consecuencia de la fibrosis intersticial o de la afección directa de los vasos sanguíneos pulmonares.
Su pronóstico suele ser más desfavorable que el de la HAPI y la HAPH9.
En los portadores de estas colagenopatías es recomendable el control anual de las presiones pulmonares con un ecocardiograma Doppler. Los estudios invasivos (cateterismo derecho) son necesarios para confirmar la gravedad de la HAP y evaluar su respuesta terapéutica.

Hipertensión arterial pulmonar asociada a cortocircuitos sistémicos-pulmonares congénitos o adquiridos

Las enfermedades cardiovasculares, congénitas o adquiridas (fístulas traumáticas, posquirúrgicas, posinfecciosas, etc.), que producen un incremento constante del flujo y/o presión sanguínea pulmonar son capaces de provocar HAP.
Los cortocircuitos sistémico-pulmonares provocan esta sobrecarga de presión-volumen causando cambios en la estructura vascular pulmonar. El ejemplo más claro es el síndrome de Eisenmenger que origina una sobrecarga de presión y volumen en la circulación pulmonar con cambios progresivos en el territorio vascular. Como consecuencia, las presiones pulmonares superan en algún momento a las presiones sistémicas e invierten la dirección del cortocircuito. La corrección del defecto en tiempo y forma puede evitar el desarrollo de HAP pero puede estar contraindicada si las presiones pulmonares se encuentran elevadas en forma irreversible.
La supervivencia de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es generalmente más prolongada que la de aquellos con HAPI o HAPH240, 241.

Hipertensión arterial pulmonar asociada a hipertensión portal

También conocida como hipertensión arterial porto-pulmonar es una complicación frecuente de la enfermedad hepática crónica que se acompaña de resistencias vasculares sistémicas bajas y de un alto VM, con PCP dentro de los valores normales, en ausencia de otras enfermedades causantes de HP.
La prevalencia de HP en candidatos a trasplante hepático se encuentra entre 3.5%242 y 4%28.
El pronóstico está relacionado generalmente con la gravedad de la afección hepática y la falla derecha secundaria a la HP.
Varios factores, entre ellos el estado hiperdinámico, la sobrecarga de volumen y la presencia de mediadores vasoactivos están involucrados en el desarrollo de este cuadro clínico.
Por este motivo es recomendable el control anual de las presiones pulmonares en pacientes con una enfermedad hepática crónica.

En los que se encuentran en plan de trasplante hepático el seguimiento debe ser más estrecho por el riesgo que significa la realización del trasplante en los pacientes con hipertensión arterial porto-pulmonar (PAPm ≥ 35 mm Hg con RVP ≥ 250 dinas.seg.cm-5)243-245.
El cateterismo derecho está indicado en los pacientes que tienen diferencias significativas de la PAP en la ecocardiografía Doppler246.

Hipertensión arterial pulmonar asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Es mucho más frecuente que la forma idiopática (hasta 2500 veces más frecuente que en la población general) y conlleva un peor pronóstico.
La prevalencia de HP en los infectados por HIV, oscila entre el 0.46 a 0.57% con una incidencia aproximada del 7.5%33, 247, 248. No se ha encontrado una explicación fisiopatológica de esta asociación pero el diagnóstico ecocardiográfico de HP en pacientes HIV positivos empobrece el pronóstico cualquiera sea la etapa evolutiva de la infección.
Todo paciente HIV positivo con disnea debe ser controlado con un ecocardiograma Doppler para determinar la existencia de enfermedades cardíacas y medir las presiones pulmonares después de descartar enfermedades del parénquima pulmonar. El diagnóstico no invasivo con ecocardiograma Doppler posee un elevado valor predictivo negativo, un bajo valor predictivo positivo y continúa siendo un método útil para el rastreo de pacientes en los que es necesario realizar un cateterismo derecho32, 249.
La HAART (del inglés Highly Active Antiretroviral Therapy) no produce una significativa reducción de las presiones pulmonares aunque algunos estudios muestran una mejoría en la supervivencia y en la respuesta a la terapia antihipertensiva.
Los escasos datos disponibles sobre HP en pacientes HIV positivos se pueden extraer del estudio BREATH-4 en el cual la utilización de bosentán mejoró en forma significativa la PM6M y la clase funcional247.

Hipertensión arterial pulmonar asociada a drogas y toxinas

El consumo de anorexígenos está asociado con el desarrollo de HP desde hace muchos años250-253. Sin embargo este concepto fue confirmado recientemente en el estudio SOPHIA (Surveillance of Pulmonary Hypertension In America) con fenilpropanolamina254 y fenfluramina, estudio SNAP (Surveillance of North American Pulmonary Hypertension)255. Además se demostró que la ingesta de esta última droga agrava a los pacientes con otras causas de HP.
Otras drogas y toxinas que de acuerdo al informe del IV Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, celebrado en Dana Point, están relacionadas con el desarrollo de HP se presentan en las Tablas 6 y 9 256.

TABLA 9.- Factores de riesgo relacionados con la hipertensión arterial pulmonar

Otras enfermedades con hipertensión pulmonar

Enfermedades tiroideas y paratiroideas

La asociación de hipertiroidismo e HP fue descrita por primera vez en 1980; posteriormente se comunicó que esta asociación se encontraba en el 41 al 65% de los pacientes hipertiroideos no tratados257, 258. Se ha hipotetizado que es debida a mecanismos hemodinámicos y autoinmunes; sin embargo, más del 50% de los pacientes no presentan anticuerpos antitiroideos. Estos pacientes recuperan valores normales de PAP con el correcto tratamiento de la enfermedad tiroidea. Recientemente se ha estudiado la presencia de enfermedades tiroideas en niños y jóvenes portadores de HAPI, encontrándose enfermedades tiroideas autoinmunes sin o con hipertiroidismo en un 40 a 50% de los casos aproximadamente259, 260.
En lo referente a enfermedades paratiroideas, la asociación con HP no presenta datos concluyentes. Parecería que la calcificación de arterias pulmonares que se evidencia en pacientes con falla renal crónica en hemodiálisis es debida a hiperparatiroidismo y esto induciría HP. Sin embargo el estudio de Mona Amin no encontró evidencia entre los niveles de hormona paratiroidea y la HP pero sí entre otros factores relacionados con diálisis en pacientes renales graves e HP, como por ejemplo la presencia de fístulas arteriovenosas261.

Enfermedades por almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Gaucher

Pizzo publicó por primera vez, en 1980, seis casos de HP grave asociada con la enfermedad de almacenamiento del glucógeno tipo 1 y sugirió que la elevación de serotonina observada en estos pacientes podía ser un mecanismo fisiopatológico relacionado con la aparición de HP262; esta opinión fue corroborada posteriormente por otros investigadores263.

Telangiectasia hemorrágica hereditaria

La aparición de HP en pacientes con síndrome de Rendu Osler Weber es rara. Parecería en general deberse a fístulas arteriovenosas hepáticos y en algunos otros casos adopta una forma prácticamente indistinguible de la HAPI pudiendo hallarse en estos pacientes mutaciones de BMPR 2 y ALK 1, que son características compartidas de ambas enfermedades46, 264.

Hemoglobinopatías

La asociación entre hemoglobinopatías e HP se correlaciona con la presencia de actividad hemolítica. De este modo se ha descrito HP en pacientes con anemia de células falciformes, talasemia intermedia y mayor, esferocitosis hereditaria, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia hemolítica microangiopática, entre otras, pero no hay reportes de HP en pacientes con anemias por deficiencia de hierro.
Se calcula que entre el 10 y el 30% de los pacientes con anemias hemolíticas presentan HP. Aparentemente la hemoglobina libre inactivaría el ON y liberaría arginasa, disminuyendo la L-arginina, sustrato necesario para la síntesis de ON265, 266.

Trastornos mieloproliferativos crónicos

La asociación entre HP y síndromes mieloproliferativos crónicos se inició con los reportes de Marvin y Nand en 1993 y 1994 respectivamente267, 268, a los cuales se sumaron luego otros autores.269 La etiología de esta asociación se considera multifactorial incluyendo una posible trombosis pulmonar debida a trombocitosis y eritroblastosis con la consiguiente activación plaquetaria.
La policitemia vera y la trombocitosis esencial son hemopatías de difícil diagnóstico y que pueden asociarse con HP en estadios tempranos de la enfermedad270.

Esplenectomía

Se ha comunicado una prevalencia aumentada de esplenectomías en los pacientes con HP. Los exámenes histopatológicos de las arteriolas pulmonares han revelado la presencia de múltiples lesiones trombóticas. Jaix en un estudio retrospectivo de 2005 encuentra que 8.6% de los pacientes con diagnóstico de HP secundaria a tromboembolia presentaban historia de esplenectomía previa comparado con el 2.5% de los pacientes con HP y 0.4% en la población general271.
Si bien existe una asociación entre esplenectomía, síndromes mieloproliferativos e HP esta coexistencia no explica por sí sola el aumento del riesgo de desarrollar HP en los pacientes esplenectomizados. Otras causas subyacentes no son aún conocidas272, 273.

Hipertensión pulmonar asociada con compromiso venoso o capilar significativo

En la nueva clasificación clínica, la enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y la hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) están incluidas en la categoría de la HAP asociada con una afección pulmonar venosa o capilar significativa. Este subgrupo probablemente requiere un manejo similar a otros subgrupos de la HAP. Sin embargo, el pronóstico es peor y el curso de la enfermedad suele ser más rápido.

Enfermedad pulmonar venooclusiva

La EPVO es un síndrome clínico y patológico responsable de un pequeño número de casos de HP (5-10%)274. Probablemente la mayoría de los casos estén subdiagnosticados como HAP. Si bien el diagnóstico se realiza frente a la tríada de HP, evidencia radiológica de edema pulmonar y presión de enclavamiento de la arteria pulmonar en rango normal, en algunos pacientes esta tríada no está presente y sólo se accede al diagnóstico a través de la biopsia pulmonar.
El pronóstico y los resultados de los tratamientos son poco alentadores. Luego del diagnóstico la supervivencia media oscila en los 2 años275.

Hemangiomatosis capilar pulmonar

La HCP es una rara causa de HP caracterizada por la infiltración de intersticio perivascular y peribronquial del parénquima pulmonar y de la pleura por microvasos. Estos vasos tienden a sangrar resultando en la acumulación de macrófagos de hemosiderina en el espacio alveolar. El diagnóstico es similar al de EPVO y la certeza diagnóstica requiere una biopsia pulmonar. El tratamiento con epoprostenol puede producir edema pulmonar y está contraindicado. Se están ensayando algunos tratamientos antiangiogénicos pero aún hoy el pronóstico, como se señaló anteriormente, es pobre276.

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

Bajo el nombre de HP persistente del recién nacido (HPPRN) se describe a la persistencia anormal en el recién nacido de la RVP aumentada característica del período intrauterino. De este modo se produce un cortocircuito persistente derecha-izquierda a través del foramen oval y/o del ductus arterioso con la consiguiente imposibilidad de producir el intercambio gaseoso.
La HPPRN afecta a 1-2 recién nacidos por cada 1 000 nacidos vivos. Característicamente es un neonato sin malformaciones congénitas que presenta distrés respiratorio grave, con requerimientos de intubación y asistencia respiratoria mecánica, durante las primeras horas que siguen al nacimiento. Sin tratamiento la HPPRN es mortal y a pesar de los nuevos tratamientos y medidas de soporte es una afección que aún conlleva un 10-20% de mortalidad.
A esto debe sumarse que aquellos niños que sobreviven presentan con frecuencia serias secuelas producto de la hipoxemia y de la agresividad de los tratamientos que habitualmente se requieren277, 278.

Hipertensión pulmonar con enfermedad cardíaca izquierda

Esta categoría incluye enfermedades del corazón que requieren un tratamiento dirigido a mejorar el rendimiento miocárdico o corregir defectos mecánicos valvulares más que vasodilatadores pulmonares y abarca tanto a enfermedades miocárdicas como valvulares izquierdas.

Hipertensión pulmonar con enfermedad pulmonar y/o hipoxemia

La hipoxemia crónica es la causa principal de la HAP en este grupo. La aplicación de oxigenoterapia adecuada se acompaña generalmente de una importante reducción de las cifras de PAP. El pronóstico depende de la gravedad del daño parenquimatoso pulmonar, de la alteración del intercambio gaseoso, del tiempo de evolución de la misma, y por supuesto, del grado de repercusión de la misma en la función del VD. Abarca, entre otras, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las enfermedades del intersticio pulmonar, los desórdenes de la respiración asociados con el sueño, los desórdenes de la ventilación alveolar, la exposición crónica a la altura279 y las anormalidades en el desarrollo280.
En el grupo de pacientes con diagnóstico de EPOC e HP, se ha identificado un subgrupo caracterizado por un deterioro moderado de la función respiratoria (FEV1 media: 48.5), con marcada hipoxemia (PaO2 media: 46.2 mm Hg) y presiones pulmonares superiores a 39.8 mm Hg.
Estos pacientes podrían beneficiarse con la administración de medicación vasodilatadora281.

Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad trombótica y/o embólica crónica

En este punto se incluyen la obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales, la obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales, secundaria a una tromboembolia cardíaca o periférica y la embolia pulmonar no trombótica (tumor, parásitos, material extraño)282.
Su terapéutica requiere de una anticoagulación controlada, la colocación de filtros de vena cava (cuando su origen es periférico) y eventualmente de la endarterectomía pulmonar204, 283.
Otros procesos embólicos (parásitos, tumor, cuerpos extraños) causales de HP284-291 requerirán del diagnóstico y de la implementación de la terapéutica específica para cada caso.

Misceláneas

Esta categoría incluye enfermedades poco frecuentes asociadas con HP de múltiples etiologías. Cada una de ellas presenta un diseño clínico característico y la terapéutica adecuada de la HP es la de la enfermedad de base. Este grupo está constituido por sarcoidosis292-294, histiocitosis X295-297, linfangioleiomiomatosis298, 299 y la compresión de los vasos pulmonares (adenomegalias, tumor, mediastinitis fibrosante)292, 300-304.

Diagnóstico diferencial con enfermedades sin hipertensión pulmonar

Enfermedad de Ebstein

Fue descripta por Wihelm Ebstein en 1866, está formada por el desplazamiento dentro del VD del implante de una válvula septal rudimentaria y un abombamiento de las valvas anterior y posterior de la tricúspide, asociado con la ausencia de válvula de Thebesio y un foramen oval permeable. Representa 0.03%-0.6% de todas las cardiopatías congénitas y afecta a 1:200 000 nacidos vivos305, 306.
Radiográficamente presenta grandes cavidades derechas remedando la HP pero las arterias pulmonares son normales sin presentar oligohemia periférica306.
En el ecocardiograma es evidente una gran AuD con VD pequeño con insuficiencia tricuspídea leve, si está asociada con CIA o grave, pero sin HP307.

Enfermedad de Uhl

Es una displasia significativa del VD, sin alteración en el implante de la válvula tricúspide y sin el componente arritmogénico de la displasia arritmogénica del VD descripta por primera vez por HS Uhl en 1952308. Se manifiesta por insuficiencia cardíaca predominantemente derecha, acompañada de presiones pulmonares bajas309. Es una enfermedad congénita en la cual el miocardio del VD se encuentra delgado y translúcido (ventrículo papiráceo).
Puede semejar una HP pero al igual que en la enfermedad de Ebstein las arterias pulmonares hiliares son normales y no hay oligohemia periférica.

Displasia arritmogénica de ventrículo derecho

Esta enfermedad genética, trasmitida en forma autosómica dominante, fue descripta por Dalla Volta en 1961, se caracteriza por el reemplazo paulatino y persistente del músculo cardíaco del VD por tejido graso o fibroadiposo. En algunos casos el proceso compromete el ventrículo izquierdo (VI) y se manifiesta por insuficiencia cardíaca biventricular310.
La forma clínica más frecuente se caracteriza por el crecimiento y dilatación del VD sin HP, con episodios de arritmias supraventriculares y ventriculares, con episodios de taquicardia ventricular y fibrilación ventricular que pueden requerir la colocación de un cardiodesfibrilador implantable para su control y/o cirugía311-313.
Es una de las causas frecuentes de muerte súbita en los jóvenes y debe investigarse con ecocardiografía, estudios radioisotópicos, electrofisiológicos, angiografía y resonancia nuclear magnética para localizar el triángulo de la displasia y la gravedad de la arritmia314-322.

Grados de gravedad y pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar

Inicialmente se clasificó la gravedad de la HAPI por los valores de PAPm. Actualmente se considera que otras múltiples variables pueden definir la gravedad y predecir el pronóstico en la evaluación basal o durante el tratamiento farmacológico.
En la práctica clínica el valor pronóstico de una sola variable puede ser menor que el de varias de ellas en un individuo determinado. En este sentido mencionamos las siguientes:

Parámetros clínicos

  • Clase funcional inicial, según la New York Heart Association (NYHA)18.
  • Clase funcional, según la NYHA, durante el tratamiento con epoprostenol323.
  • Historia de falla del ventricular derecho324, 325.

Parámetros de la capacidad de ejercicio

  • Distancia recorrida en la PM6M, antes de comenzar el tratamiento232.
  • Distancia recorrida en la prueba de marcha de los 6 minutos durante el tratamiento con epoprostenol326, 327.
  • VO2 max basal328.

Parámetros ecocardiográficos

  • Tamaño del derrame pericárdico184, 329.
  • Tamaño de la AD330, 331.
  • Indice Tei: índice para evaluación global de la función del VD por Doppler, también conocido como Myocardial Performance Index (MPI), puede ser calculado a partir del flujo del tracto de salida del VD y del de entrada332-334.
  • TAPSE: como fue comentado previamente, la disminución de los valores del desplazamiento sistólico del anillo tricuspídeo, mas conocido como TAPSE, se ha correlacionan con la función ventricular y la supervivencia en la HP238, 239.
  • Area de insuficiencia tricuspídea determinada por ecografía Doppler color335-337.

Parámetros hemodinámicos

  • Presión en AD338-341.
  • Presión media en arteria pulmonar (AP)341-343
  • Volumen minuto cardíaco344-346.
  • Saturación en sangre venosa mixta341.
  • Prueba de aguda vasorreactividad pulmonar347-349.
  • Modificación RVP > 30% al 3er mes de tratamiento con epoprostenol350-352.

Parámetros sanguíneos

Parámetros pronósticos de la hipertensión arterial pulmonar

El pronóstico de la HAP no tratada es ominoso. El promedio de supervivencia después del diagnóstico es 2.8 años, aunque se han comunicado casos con una duración más prolongada. En estos últimos años la aparición de nuevos tratamientos ha mejorado la supervivencia y calidad de vida en esta población. Sin embargo no existen aún estudios de seguimiento a largo plazo con los nuevos fármacos.
La necesidad de un diagnóstico precoz, con rastreos periódicos en aquellos que padecen enfermedades asociadas con HP permitiría la medicación en etapas tempranas y una eventual prolongación de la supervivencia de estos pacientes370, 371. La anticoagulación prácticamente duplica el tiempo de supervivencia y los pacientes que responden al tratamiento con antagonistas cálcicos registran una mortalidad de 5% a los 5 años372-374. Los prostanoides han permitido que los no respondedores de vasodilatadores tengan una supervivencia equiparable o mejor a la de los trasplantados pulmonares.
El pronóstico de pacientes con HAP está influenciado por múltiples variables que incluyen:

a. Parámetros hemodinámicos basales como PAPm, presión de AD, índice cardíaco, saturación de oxígeno de sangre venosa mixta, respuesta positiva de vasorreactividad a drogas, caída de más del 30% de la RVP a 3 meses con epoprostenol, capacitancia vascular pulmonar con la fórmula: Volumen latido/Presión pulso arterial pulmonar (Δ Volumen/Δ Presión)375, 376.
b. Parámetros clínicos como la clase funcional basal, variabilidad de la frecuencia cardíaca377, clase funcional durante el tratamiento crónico con epoprostenol, historia de insuficiencia cardíaca derecha238 e incluso el fenómeno de Raynaud.
c. Respuesta al ejercicio evaluada por medio de la prueba de marcha de 6 minutos basal y durante el tratamiento crónico con epoprostenol232 o el VO2 basal378.
d. Parámetros ecocardiográficos como la presencia de derrame pericárdico, diámetro de AD, índice de excentricidad del VI, gravedad de la insuficiencia tricuspídea238.
e. Exámenes en sangre como la hiperuricemia354, BNP basal y tres meses después de iniciado el tratamiento198, concentración plasmática de norepinefrina, endotelina y troponina.

La utilización aislada y/o combinada de estas variables (Tabla 10) puede ser de gran utilidad para establecer el pronóstico del enfermo con HAP379.

TABLA 10.- Factores pronósticos en la hipertensión arterial pulmonar*

VD: Ventrículo derecho; OMS: Organización Mundial de la Salud; CPET: Prueba de ejercicio cardiopulmonar;
VO2 pico: Consumo de oxígeno pico promedio durante el ejercicio; PAuD: Presión auricular derecha;
IC: Índice cardíaco; BNP: Péptido natriurético cerebral
* La mayor parte de los datos disponibles se refieren a la hipertensión arterial pulmonar idiopática, otros corresponden a distintas formas de hipertensión arterial pulmonar. No se debería confiar en un único factor para realizar un vaticinio del pronóstico.
**La clasificación de la hipertensión arterial pulmonar de la OMS es funcional y es una modificación de la clasificación funcional de la New York Heart Association.
***La distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos también está influenciada por la edad, el sexo y el peso del paciente.
****No se aportan valores absolutos relacionados con esta variable porque los datos actualmente disponibles referidos a la influencia del BNP en el pronóstico son limitados y otros factores (función renal, peso, edad y sexo) que pueden influir en su concentración.

La información referida a variables pronósticas en la HAP asociada al HIV, enfermedades del tejido conectivo o cardiopatías congénitas del adulto es escasa. Sin embargo hay consenso que la HP asociada a enfermedades del tejido conectivo tiene peor pronóstico que la forma idiopática y ésta tiene peor pronóstico que la asociada con un cortocircuito a nivel cardíaco370.
La principales causas de muerte en los enfermos con HP son la claudicación progresiva del VD seguida en frecuencia por la muerte súbita y la neumonía380.

Recomendaciones terapéuticas para la hipertensión arterial pulmonar

La HAPI ha sido considerada una enfermedad incurable durante largo tiempo. En los últimos 20 años y más precisamente en la última década hemos asistido a importantes avances en el tratamiento de esta devastadora enfermedad que nos permiten diseñar estrategias terapéuticas mas promisorias381.
Los trasplantes unipulmonar, bipulmonar o cardiopulmonar han demostrado, en los últimos años, ser una terapéutica invalorable en términos de calidad de vida y supervivencia en los pacientes con enfermedad avanzada vascular pulmonar382-387. Al mismo tiempo, la infusión endovenosa continua de prostaciclinas (PGI2), inicialmente propuesta como un puente para el trasplante, rápidamente ingresó en el espectro terapéutico como un tratamiento habitual para la HP grave.
Recientemente asistimos al notable avance demostrado por los beneficios que brindan nuevos fármacos, en el corto y mediano plazo, evaluados en estudios controlados y de distribución aleatoria. No obstante debe ser establecida en forma concluyente su utilidad en el largo plazo ya que la actividad inicial de estas drogas puede disminuir con el paso del tiempo o acompañarse de efectos colaterales indeseables.

Criterios racionales del tratamiento

Hasta hace poco tiempo se consideraba a la HAP como un trastorno predominantemente vasoconstrictor, que podía ser aliviado mediante la administración crónica de vasodilatadores por vía oral y los bloqueantes de los canales del Ca++ ocuparon un papel importante en la terapéutica de esta enfermedad.
El tratamiento actual se basa fundamentalmente en los conceptos fisiopatológicos conocidos388-390.
Como comentamos, el mecanismo que determina el incremento de la RVP es poco conocido y se afianza cada vez más la presencia de mecanismos multifactoriales que incluyen una predisposición genética y anormalidades en mediadores endógenos. La causa principal se fundamenta en un desequilibrio entre vasoconstrictores y vasodilatadores evidenciado por los niveles incrementados de tromboxanos circulantes, ET-1 y productos de la coagulación, que coexisten con bajos niveles de ON y prostaciclina.
Estos mediadores están involucrados en el control de la proliferación celular y la remodelación vascular de modo tal que, actualmente, es ampliamente reconocido que la HAP es un trastorno predominantemente vasoproliferativo391-399.

Tratamiento farmacológico y de sostén

Consiste en medidas generales, fármacos inespecíficos y las nuevas drogas que actúan en alguno de los mecanismos patogénicos.
El tratamiento farmacológico que combina las diferentes nuevas drogas disponibles es la modalidad terapéutica preferida en la actualidad. Esta estrategia posee ventajas potenciales como, la sinergia farmacológica y la prescripción de menores dosis de cada una de las drogas y, desventajas como la suma de efectos adversos y su elevado costo.

Medidas generales

Tienen por objeto disminuir el impacto negativo de la enfermedad (Ej.: ansiedad, depresión), evitar situaciones agravantes (Ej.: embarazo, hipoxia, tabaquismo, fármacos deletéreos) y prevenir y tratar comorbilidades. Éstas incluyen: apoyo psicológico adecuado, control de peso corporal, suspensión de las adicciones (Ej.: tabaquismo), control de la adherencia a las indicaciones médicas. Adicionalmente se considera adecuada la prevención de infecciones con vacunas específicas (antineumocócica, antiinfluenza, antihepatitis B)400.
Como mención especial debe evitarse el embarazo dada la elevada posibilidad de agravamiento progresivo de la enfermedad y muerte de la paciente401, 402.
En este punto debe recordarse que los anticonceptivos orales con contenido estrogénico tienen un efecto protrombótico y es preferente evitarlos. Sin embargo la utilización de anticonceptivos orales con baja dosis de estrógenos asociados a la anticoagulación, permitiría disminuir este riesgo. Además, en estudios recientes con un gran número de pacientes no se ha podido demostrar ninguna relación entre la ingesta de anticonceptivos hormonales y la HAP403.
La necesidad de una cirugía de elección es un hecho cada vez más frecuente en pacientes con HAP, y su riesgo no esta aún bien establecido. Es obvio que deberá realizarse un adecuado control de la anticoagulación y el cambio de la anticoagulación oral por vías de administración de la anticoagulación más controlables (subcutánea o intravenosa, según el caso). Con respecto a la anestesia, si bien aún no existen estudios apropiados que permitan r recomendaciones al respecto, se deberá evaluar en primer lugar la causa de la hipertensión pulmonar en la evaluación prequirúrgica y la terapia médica deberá optimizarse previo a la anestesia. En algunos casos, se puede requerir la cateterización y monitoreo de las presiones pulmonares mediante la colocación de un catéter de Swan Ganz que permitirá una mejor evaluación y manejo de la magnitud de la hipertensión pulmonar.

El enfoque de la anestesia deberá basarse en el mantenimiento de un adecuado volumen minuto evitando la hipotensión arterial. La utilización de vasodilatadores inhalatorios o intravenosos como el óxido nítrico y las prostaciclinas pueden ser de utilidad ante la presencia de falla ventricular derecha perioperatoria por exacerbación de la hipertensión pulmonar404.
Además de los cuidados anestésicos de todo paciente con afección cardiovascular, parecería conveniente la utilización de anestesia peridural o bloqueos locales, siempre que fuera posible405-409.

Fármacos inespecíficos

Tienen por objeto mejorar los síntomas y signos secundarios a la falla del VD y la hipoxemia (Ej.: digital, diuréticos y oxígeno).

Digital

Su prescripción está basada en la mejoría obtenida en los parámetros hemodinámicos del circuito pulmonar en el corto plazo. El efecto inotrópico positivo de esta droga parecería beneficiar a los pacientes con deterioro moderado o grave de la función sistólica del VD410.

Diuréticos de asa y antialdosterónicos

Los diuréticos de asa están indicados en aquellos pacientes con HAP y signos y síntomas congestivos. Sin embargo, la mejoría observada con su utilización se asocia con una sobre activación neurohumoral que puede resultar perjudicial, ya que se ha comunicado un incremento en la morbimortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca relacionado con la dosis411. Además, la reducción de la precarga ventricular que provocan puede acompañarse de bajo gasto cardíaco con la consiguiente reducción de la perfusión y deterioro de la función renal.
La congestión provocada por la HAP se acompaña de una importante activación del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAA). El consumo de antialdosterónicos en dosis bajas, no sólo reduce esta activación, sino que tendría un efecto beneficioso sobre el remodelado ventricular y vascular provocado por la estimulación de los receptores de aldosterona412.
No obstante, frecuentemente, los pacientes con HAP deben tolerar manifestaciones de congestión leve para permitir una adecuada precarga ventricular y evitar el bajo gasto cardíaco.

Oxígeno

Si bien no existen estudios que indiquen que una terapia de O2 a largo plazo resulte beneficiosa para los portadores de HAP, la presencia de hipoxemia (PaO2 < 60 mm Hg) es, en opinión de los autores, una indicación aceptada de oxigenoterapia crónica, por extrapolación de las recomendaciones para los pacientes con EPOC413.

Fármacos específicos

Tienen por objeto actuar sobre algunos de los mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad. (Ej.: anticoagulantes orales, bloqueantes de los canales de Ca++, prostanoides, antagonistas de la endotelina; donadores de ON, moduladores de la actividad del ON) (Tabla 11).

TABLA 11.- Medicamentos utilizados en el tratamiento de la hipertensión pulmonar

VO: Vía oral; EV: Endovenosa; SC: Subcutánea

Anticoagulantes orales

La anticoagulación oral se ha constituido en un tratamiento de elección por la mayor supervivencia demostrada en algunos estudios retrospectivos372, 374, 414.
Los niveles recomendables de anticoagulación debe regularse para mantener un INR (de su nombre en inglés: Internacional Normalized Ratio) entre 2 y 3, aunque algunos aceptan valores inferiores (1.5 a 2.5)3.

Bloqueantes de los canales de calcio

Los beneficios del tratamiento crónico con altas dosis de bloqueantes cálcicos fue establecido en los inicios de la década del 90373.
Sin embargo las ventajas hemodinámicas sostenidas y de supervivencia sólo se obtienen en un porcentaje acotado de pacientes (< 10%) que tienen una PVRP positiva415. La dosis debe ser titulada en forma progresiva controlando la tensión arterial y la frecuencia cardíaca, hasta alcanzar dosis máximas, en ausencia de efectos colaterales, de 240 mg/día de nifedipina o 720 mg/día de diltiazem.
Un registro de HAP de la Universidad de Chicago demostró que hasta un 30% de los enfermos son tratados con bloqueantes de canales de Ca++ aunque apenas el 4.6% de ellos tenia una PVRP416. Por otro lado, debe tenerse en consideración el efecto inotrópico negativo de estos fármacos que puede agravar o precipitar el fallo ventricular derecho415.
En consecuencia, los autores consideran que está contraindicado el uso de bloqueantes de los canales de Ca++ en pacientes con HAP que no hayan sido sometidos a una PVRP previa.

Prostanoides

Este grupo de fármacos está representado por:

a. Prostaciclina

La PGI2, liberada por el endotelio y las plaquetas, es un potente relajante de corta duración del músculo liso vascular; que además posee efectos antiagregante plaquetario y antimitogénicos417.
Varios análogos sintéticos de la PGI2 están actualmente disponibles para su uso clínico, compartiendo propiedades farmacodinámicas similares pero con diferentes vías de administración (Tabla 11).
El tratamiento continuo con una prostaciclina endovenosa (epoprostenol) ha demostrado mejorar los síntomas y el pronóstico de los pacientes con diferentes tipos de HAP en clase funcional III y IV de la NYHA394. Sin embargo, la administración endovenosa del epoprostenol requiere del implante de un catéter en forma permanente y la utilización de una bomba de infusión continua ambulatoria, que se asocian con varios efectos colaterales y complicaciones potencialmente serias418.
Por estos motivos, se han comenzado a utilizar análogos más estables que permiten su administración por vía inhalatoria (iloprost)397, por vía subcutánea (treprostinil)395, o por vía oral (beraprost)396 cuya eficacia ha sido demostrada en estudios multicéntricos internacionales395, 397.

b. Epoprostenol

Dos investigaciones de distribución aleatoria, controladas, de diseño abierto, demostraron que la administración endovenosa de este fármaco produce una disminución en la mortalidad de los pacientes con HAPI394 y una mejoría en la capacidad de ejercicio y parámetros hemodinámicos de los portadores de esclerodermia asociada con HAP419.
Recientemente se intentó identificar los factores relacionados con la supervivencia a largo plazo de los pacientes con HAPI tratados con infusión endovenosa continua de epoprostenol.

Un análisis multivariado demostró que la historia de fallo cardíaco derecho, la permanencia en una clase funcional III o IV a los 3 meses de tratamiento y la falta de un descenso > 30% de la RVP con respecto al valor basal son variables de mal pronóstico233.
Otros estudios han analizado la eficacia del epoprostenol en pacientes con HAP asociada a enfermedades del colágeno419, infección por VIH420, enfermedad cardíaca congénita,421 e hipertensión portopulmonar422, 423 sin tener en cuenta la supervivencia.
Los efectos colaterales más frecuentes del epoprostenol son generalmente leves y dependientes de la dosis: eritrosis (facial, cervical y torácica), cefalea, dolor mandibular y/o en miembros inferiores, náuseas y diarrea. Los más graves están relacionados con el sistema de administración endovenosa. Por un lado se han reportado casos de sepsis y, como consecuencia de la corta vida media del fármaco, cualquier falla que interrumpa la infusión puede conducir a un rápido deterioro clínico o a la muerte por efecto rebote418. Las dosis recomendadas figuran en la Tabla 11. El epoprostenol no esta actualmente disponible en Argentina.

c. Iloprost

Es el análogo prostanoide inhalado mejor evaluado y con mayor experiencia clínica después del epoprostenol.231 Las observaciones preliminares de los efectos favorables del iloprost inhalado en pacientes con HAP fueron comunicadas en 1996 y desde entonces han sido definidos los distintos aspectos del tratamiento424, 425. El más trascendente es el sistema de nebulización usado para inhalarlo, que debe ser capaz de administrar partículas de un tamaño apropiado (diámetro óptimo de masa media 3.0 - 5.0 μ) con el objetivo de asegurar la llegada al alvéolo426. Además, la relativa corta duración de acción del iloprost, hace necesarias entre 6 y 12 inhalaciones por día para mantener el efecto clínico deseado231, 397. La dosis recomendada figura en la Tabla 11. El iloprost esta actualmente disponible en Argentina.
Un estudio europeo (AIR Study) ha demostrado el beneficio terapéutico del iloprost a largo plazo397. La combinación con bosentán demostró en un estudio prospectivo mejorar la clase funcional y los parámetros hemodinámicos427.
El agregado de sildenafil a los pacientes tratados con iloprost inhalado, evaluado en un estudio abierto, demostró mejoría de su eficacia terapéutica428.

d. Treprostinil

La gravedad de las infecciones relacionadas con la permanencia de un catéter venoso central en los pacientes tratados con epoprostenol endovenoso continuo motivo el desarrollo del treprostinil, un análogo estable de la PGI2 de aplicación subcutánea. Esta droga debe administrarse en infusión subcutánea contínua mediante un sistema de mini bomba que ha sido extensamente usado en la administración de insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus. El treprostinil tiene una vida media de 45 minutos administrado en forma endovenosa y 3-4 horas administrado en forma subcutánea. Sus efectos hemodinámicos agudos son similares a aquellos observados con la administración endovenosa de PGI2. Un estudio multicéntrico, de distribución aleatoria, controlado con placebo, demostró recientemente los beneficios terapéuticos del treprostinil en 470 pacientes con HP que tenían como diagnóstico más frecuente HAPI, seguido por HP asociada a enfermedad cardíaca congénita e HAP asociada con enfermedades del colágeno395, 429. La dosis recomendada figura en la Tabla 11. El treprostinil esta actualmente disponible en Argentina.

e. Beraprost

El beraprost sódico es un análogo de la PGI2 activo por vía oral que ha logrado, en estudios no controlados, mejorar la hemodinamia de los enfermos con HP. La droga es rápidamente absorbida en el tubo digestivo, el pico de concentración plasmática acontece en los 30 minutos siguientes y la vida media es de 30-40 minutos. Un estudio realizado en 24 pacientes con HAPI demostró un aumento de la supervivencia de los tratados con beraprost comparados con un grupo control histórico de 34 pacientes que recibieron tratamiento convencional430.
Basado en estos resultados, el beraprost ha sido aprobado en Japón y Corea para el tratamiento de HAPI. Un estudio europeo multicéntrico, controlado con placebo (ALPHABET) realizado en 130 pacientes con HAP clase funcional II (50%) y III (50%), demostró beneficios funcionales en los pacientes de la rama activa que fueron más notorios en los que tenían HAPI; los efectos colaterales atribuibles a la vasodilatación fueron frecuentes, leves y aparecieron durante el período de titulación inicial396. La dosis recomendada figura en la Tabla 11. El beraprost no esta actualmente disponible en Argentina.
En conclusión, los resultados de estudios recientes, de distribución aleatoria, placebo controlados y con considerable número de pacientes, sugieren que los análogos estables de la PGI2 administrados por vía inhalatoria, subcutánea u oral son efectivos y seguros en el tratamiento de la HP y representan una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de esta devastadora enfermedad. Sin embargo, aún no han sido realizados los estudios comparativos entre estas nuevas formas de tratamiento y el epoprostenol endovenoso por lo cual faltan aún datos concluyentes con respecto a los beneficios a largo plazo de estas nuevas drogas. En este marco de referencia, la selección y administración oportuna de prostaciclinas en el momento se ha convertido en un nuevo desafío terapéutico86, 233, 396-401, 415, 422, 430-434.

Antagonistas del receptor de endotelina 1

La ET-1 es un factor endógeno que genera vasoconstricción y proliferación del músculo liso vascular a través de la estimulación de los receptores tipo-A, mientras que la activación de los receptores tipo-B induce vasodilatación.
Las drogas antagonistas de los receptores de la endotelina 1 disponibles actualmente son de 2 tipos: dual (bosentán) y selectivas del receptor tipo A (ambrisentán y sitaxsentán) Tabla 11.
En un estudio preliminar de diseño abierto con bosentán se demostró mejoría en la tolerancia al ejercicio y los parámetros hemodinámicos de 32 pacientes con HP435.
Posteriormente, un estudio multicéntrico de distribución aleatoria, controlado con placebo, que incorporó 213 pacientes con HP, 94% de ellos en clase funcional III, demostró una mejoría en la tolerancia al ejercicio de aquellos tratados con bosentán en diferentes dosis398.
El sitaxsentán ha demostrado beneficios hemodinámicos y en la capacidad de ejercicio de 20 pacientes con HAP, clase funcional II, III y IV, luego de 12 semanas de tratamiento436.
El bosentán fue bien tolerado en la mínima dosis utilizada, sin embargo, dado que puede producir una significativa elevación de las enzimas hepáticas que puede obligar a la suspensión o discontinuación del tratamiento, se recomienda el control mensual de esas enzimas a lo largo del mismo437-439. Una complicación similar se observó en los estudios realizados con sitaxsentán; recientemente (diciembre de 2010) el laboratorio fabricante de sitaxsentán ha decidido interrumpir transitoriamente la comercialización y los ensayos clínicos en curso por la aparición de casos fatales de insuficiencia hepática relacionados con el uso de este medicamento
El ambrisetán por su parte, ha demostrado mejorar la capacidad de ejercicio en HAP, fue bien tolerado y se asoció con menor riesgo de anormalidades hepáticas440. En la Argentina se encuentran disponibles el bosentan y el ambrisentán.

Inhibidores de fosfodiesterasa

El ON ejerce su efecto vasodilatador mediante el GMPc. La PDE-5, la principal fosfodiesterasa de la vasculatura pulmonar, degrada al GMPc. El sildenafil modulador de la bioactividad del ON que inhibe en forma selectiva la PDE5 reduciendo la degradación del GMPc441.
Administrado por vía oral produce una disminución de la PAPm, que alcanza su máximo entre los 45 y 60 minutos y se han observado beneficios adicionales cuando se lo combina con iloprost inhalado428.
Su eficacia, demostrada en estudios controlados con placebo ha motivado la inclusión de esta droga en el arsenal terapéutico para el manejo crónico de esta enfermedad437, 442-445.
Recientemente ha sido aprobada una nueva droga del grupo, el tadalafil, que administrada una vez al día ha demostrado mejorar la capacidad de ejercicio, la calidad de vida y el tiempo hasta el deterioro clínico446 (Tabla 11).

Donadores de óxido nítrico

Este conjunto de medicamentos contiene a:

a. L-arginina

Es el sustrato básico para la producción de ON; por este motivo tiene una indicación en el tratamiento de la HAPI. Un estudio que incluyó un escaso número de pacientes, placebo-control, encontró que la administración de L-arginina, durante una semana, aumentaba las concentraciones de L-arginina y el VO2 max durante el ejercicio447. Estos resultados necesitan ser validados en otras investigaciones. Asimismo, merece mencionarse que la arginina promueve la angiogénesis lo que podría postularse como un nuevo mecanismo para mejorar la HP448.

b. Estatinas

Las estatinas son potencialmente importantes para el tratamiento de la HAPI. Estas drogas previenen la degradación de la ON sintetasa, estabilizando el mRNA del mismo; poseen efecto antimitogénico del músculo liso vascular y atenúan la HP hipóxica en ratas449-451. Estos efectos las hacen potencialmente adecuadas para el tratamiento de la HAPI aunque actualmente no se han publicado pruebas de su utilidad.

Tratamientos combinados con fármacos específicos

Como mencionamos anteriormente, el tratamiento farmacológico que combina las diferentes nuevas drogas específicas para el tratamiento de la hipertensión pulmonar es la modalidad terapéutica preferida en la actualidad452.
Si bien no hay evaluaciones de sus efectos a largo plazo, la asociación de PDE-5 y/o antagonistas de los receptores de la endotelina y/o prostanoides constituye una de las prácticas mas habituales, dependiendo de la tolerancia, la clase funcional y los efectos colaterales.
Las pruebas de los beneficios del tratamiento combinado se obtuvieron en diversos estudios de distribución aleatoria, doble ciego y controlados con placebo como:

  • BREATH-2: demostró una tendencia a un mejor efecto hemodinámico en el tratamiento inicial de la combinación epoprostenol- bosentán en comparación con epoprostenol solo453.
  • STEP-1: evaluó la seguridad y eficacia de la administración de iloprost y bosentan comparado con bosentan, mostrando un efecto marginal en el grupo de terapia combinada427.
  • COMBI: no logró demostrar efectos positivos en el agregado de iloprost inhalado a pacientes tratados con bosentan454.
  • TRIUMPH: logró demostrar mejoría en la prueba de caminata de 6 minutos en los pacientes que recibieron treprostinil inhalado en pacientes tratados con bosentan o sildenafil455.
  • PACES: también demostró mejoría en la prueba de caminata de los 6 minutos y en el tiempo al empeoramiento clínico cuando se agregaba sildenafil a pacientes tratados con epoprostenol456.
  • EARLY: mostró un efecto favorable del agregado de bosentan a pacientes tratados con sildenafil en las etapas mas tempranas de la enfermedad457.
  • FIRST: mostró efectos favorables del agregado de tadalafil a pacientes tratados con bosentan446.
  • Por otro lado, existen muchos interrogantes abiertos respecto a cuando debe comenzarse la terapia combinada, el agente que debe agregarse a la primera droga, la elección de la combinación y cuándo debe cambiarse la droga utilizada452.

En un estudio publicado recientemente, que evaluó 136 pacientes consecutivos tratados en un centro de referencia, 95 recibieron monoterapia y 41 terapia combinada. El objetivo del tratamiento fue la normalización del índice cardíaco. Las drogas utilizadas en estos últimos fueron:
Prostaglandina I2 oral + bosentan; Prostaglandina I2 endovenosa + bosentan; Prostaglandina I2 oral + sildenafil; Prostaglandina I2 endovenosa + sildenafil; Prostaglandina I2 oral + bosentan + sildenafil; Prostaglandina I2 endovenosa + bosentan + sildenafil. En esta cohorte se observó una tendencia a mayor sobrevida en la terapia combinada sobre la monoterapia pero esta diferencia no fue significativa458.
La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que la terapia combinada basada en diferentes metas (Tabla 12), debe ser efectuada en un centro con experiencia e iniciarse cuando el paciente no responde a la monoterapia. Estos pacientes deberían ser incluidos en un programa de estrecho seguimiento y control, siempre que fuera posible.

TABLA 12.- Metas en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

OMS: Organización Mundial de la Salud; PM6M: Prueba de marcha de 6 minutos; TAPSE: Desplazamiento sistólico del anillo tricuspídeo; BNP: Péptido natriurético cerebral; IC: Índice cardíaco; RVP: Resistencia vascular pulmonar

Además, se plantean otros interrogantes relacionados con la seguridad y eficacia de estas combinaciones y las posibles interacciones con al aumento o disminución de la actividad de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450 que pueden alterar las concentraciones plasmáticas de algunas de las mismas452.

Tratamiento médico quirúrgico

El trasplante, realizado por primera vez en 1982391, representa una alternativa terapéutica adecuada para los enfermos con HAP refractaria a los tratamientos farmacológicos disponibles383. Este tratamiento enfrenta en la actualidad dos grandes desafíos: 1) la escasez de donantes y la distribución de los órganos a trasplantar y 2) encontrar alternativas que puedan retrasarlo o reemplazarlo.
Esta alternativa terapéutica implica el trasplante pulmonar uni o bilateral o el trasplante cardiopulmonar en bloque. No obstante, la elección dependerá de las carac
terísticas particulares de cada paciente, la experiencia del instituto asistencial y de la disponibilidad de órganos en cada situación459.

Trasplante pulmonar uni o bilateral

Si bien no existe acuerdo sobre el procedimiento a recomendar la mayoría de las instituciones que realizan trasplante incluyen la opción de trasplante uni o bipulmonar. Quienes están a favor del trasplante unipulmonar sostienen que es un procedimiento más sencillo, requiere menos tiempo de circulación extracorpórea y menor tiempo de isquemia. Los detractores señalan que el riesgo de trastornos de reperfusión y las alteraciones de la ventilación/perfusión son mayores en el trasplante unipulmonar que en el bipulmonar291. En referencia a la supervivencia existe una tendencia no significativa que favorece al trasplante bilateral460, 461.

Trasplante cardiopulmonar en bloque

Este procedimiento continúa siendo el preferido en muchos centros con amplia experiencia en el tema. Si bien no existen datos de estudios aleatorios, hay comunicaciones que indicarían mejores resultados en supervivencia que con el trasplante pulmonar.
Los resultados de los parámetros hemodinámicos pos-trasplante parecerían también ser mejores462.

Tratamientos quirúrgicos específicos de la enfermedad de base

A manera de ejemplo la tromboendarterectomía es el procedimiento de elección para algunos pacientes con HP secundaria a tromboembolia pulmonar crónica463. Otras enfermedades que tuvieren solución quirúrgica, deben ser patrimonio de estos tratamientos.

Septostomía auricular

El foramen oval permeable parece mejorar la supervivencia de los pacientes con HAPI; este dato de observación es la base racional para indicar la septostomía atrial a los pacientes con HAP como una alternativa terapéutica definitiva o un puente hasta el trasplante346, 462, 464.
La septostomía atrial mejoró los síntomas, el volumen minuto cardíaco y el transporte de oxígeno así como el pronóstico en un grupo seleccionado de pacientes con HP grave465, posiblemente relacionado a una disminución de la hiperactividad simpática466.
Este procedimiento se realiza mediante un cateterismo cardíaco derecho, por vía femoral y anestesia local, de una manera controlada, con balones de tamaño creciente, dilatando un orificio fabricado inicialmente con una aguja en el septum interauricular. En cada paso de la dilatación se deben controlar los parámetros hemodinámicos y la gasometría.
Es un procedimiento de elevado riesgo. El enfermo puede desarrollar hipoxemia refractaria y agravamiento de la función de VD responsables de una mortalidad que oscila entre el 5% y 50%467. La septostomía no debe realizarse como un tratamiento de rescate; debe ser electivo, realizado por operadores experimentados, en pacientes seleccionados rigurosamente y siempre que hubiera fallado la terapéutica médica468, 469.

Conclusiones

En las últimas dos décadas se han producido enormes avances en el conocimiento de los procesos fisiopatológicos de la HAP que han permitido incorporar un mayor número de alternativas terapéuticas y fomentar un incremento en la investigación. Sin embargo creemos que existe un alto porcentaje de subdiagnóstico de la enfermedad que conspira negativamente en la evolución y pronóstico de estos enfermos.
La complejidad del manejo de esta enfermedad hace que sea fuertemente recomendable que los pacientes sean derivados a centros de referencia para ser asistidos por un equipo médico multidisciplinario.
Como consecuencia de estos avances se ha propuesto un algoritmo terapéutico, teniendo en cuenta la respuesta a la prueba de vasorreactividad aguda y las diferentes clases funcionales (Fig. 3)470.


Fig. 3.- Algoritmo terapéutico en la hipertensión pulmonar.
HAPI: Hipertensión arterial pulmonar idiopática; BBC: Bloqueantes de los canales cálcicos; OMS: Organización Mundial de la Salud; iv: Intravenoso; sc: Subcutáneo; inh.: Inhalatorio
Fuerza de la recomendación: véase el significado de las abreviaturas en la tabla 2
* El laboratorio fabricante de sitaxsentán ha decidido interrumpir transitoriamente la comercialización y los ensayos clínicos en curso por la aparición de casos fatales de insuficiencia hepática relacionados con el uso de este medicamento

Glosario

Agradecimientos

Los autores agradecen la colaboración brindada por el Dr. Héctor Miranda y la Srta. Marta Pérez Sainz en la redacción del presente trabajo.

Conflictos de Interés

Los autores del presente trabajo declaran que no hubo participación de ningún patrocinador en el diseño, colección de información, análisis e interpretación de la información, preparación del manuscrito y en la decisión de enviarlo para su publicación.
El laboratorio Bayer Schering Pharma Argentina solventó los gastos correspondientes a tres días de reuniones de los autores, realizadas en hoteles de la ciudad de Buenos Aires y Gran Buenos Aires.
Juan A. Mazzei ha recibido apoyos para viajes y reuniones relacionadas con la hipertensión pulmonar de Biotoscana Argentina, Laboratorios Bagó S.A., Bayer Schering Pharma Argentina, Laboratorios Raffo S.A.; y pago de honorarios por conferencias de Biotoscana Argentina y Laboratorios Raffo S.A.
Jorge O. Cáneva ha recibido apoyo para viajes o reuniones relacionadas con la hipertensión pulmonar de Actelion, Biotoscana Argentina, Laboratorios Bagó S.A., Bayer Schering Pharma Argentina; pago a la institución por ser el Dr. Cáneva Investigador Principal del Ensayo Clínico SERAPHIN de Actelion; y pago de honorarios por conferencias de Biotoscana Argentina, Laboratorios Bagó S.A., Bayer Schering Pharma Argentina, GlaxoSmithKline y Laboratorios Raffo S.A.
Sergio V. Perrone ha recibido apoyo para viajes o reuniones relacionadas con la hipertensión pulmonar de Actelion, Biotoscana Argentina, Laboratorios Bagó S.A., Bayer Schering Pharma Argentina y Laboratorios Raffo S.A. y pago de honorarios por conferencias de Biotoscana Argentina, Bayer Schering Pharma Argentina y Laboratorios Raffo S.A.
Marcelo J. Melero ha recibido pago de honorarios por conferencias de Laboratorios Raffo S.A.
Juan J. Scali ha recibido pago de honorarios por conferencias de laboratorios Raffo SA, Biotoscana Argentina,
Bayer Scherring Pharma Argentina, apoyo para viajes o reuniones relacionados a la hipertensión pulmonar de Biotoscana Argentina, Bayer Scherring Pharma Argentina.
Guillermo Bortman ha recibido honorarios de Actelion y Pfizer, por tareas de investigación en fase IIb y III relacionados con inhibidores de endotelina (Estudios Stride, Aries, Seraphin); apoyo para viajes o reuniones relacionadas con la hipertensión pulmonar de Actelion, Biotoscana Argentina, Laboratorios Bagó S.A., Bayer Schering Pharma Argentina, y Laboratorios Raffo S.A. y pago de honorarios por conferencias de Actelion, Biotoscana Argentina, Laboratorios Bagó S.A., y Laboratorios Raffo S.A.

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