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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.71 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul./ago. 2011

 

ARTÍCULO ORIGINAL

Inestabilidad en múltiples placas ateroescleróticas en pacientes fallecidos por infarto agudo de miocardio

 

Ricardo A. Sarmiento1, Federico Blanco1, Coloma Parisi2, Miguel A. Riccitelli1, Gerardo Gigena1, Juan A. Gagliardi1

1Sección Hemodinamia, División Cardiología y
2Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Ricardo A. Sarmiento, División Cardiología, Sección Hemodinamia, Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich, Corbeta Pi y Margal 750, 1155 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4121-0873 e-mail: aquilessarmiento@gmail.com

 


Resumen
Los procesos inflamatorios en los síndromes coronarios agudos juegan un rol importante en la inestabilidad de la placa ateroesclerótica. Nuestro objetivo fue evaluar la presencia y distribución de placas vulnerables e infiltrados inflamatorios en pacientes fallecidos por infarto agudo de miocardio y su comparación con los hallazgos en pacientes fallecidos por cuadros no coronarios. Se analizaron los estudios anatomopatológicos de corazón de 68 pacientes fallecidos por infarto agudo de miocardio y 15 fallecidos por causa no coronaria. Se registró la presencia de trombo, hemorragia intraplaca, ruptura endotelial e infiltrado inflamatorio. Al evaluar los pacientes fallecidos por IAM, encontramos trombo en 73.5% de las arterias responsables del IAM y en 28.7% de las no responsables (p < 0.0001). La hemorragia intraplaca se halló en el 70.5% de las arterias responsables y en 39.7% de las no responsables, p < 0.0001; ruptura endotelial en el 29.4% de las arterias responsables y en 3.7% de las no responsables, p < 0.0001. No encontramos diferencias en la presencia de infiltrado inflamatorio (76.5% versus 68.4%). Comparando con los fallecidos por causas no coronarias, la presencia de trombo fue significativamente superior (73.5% vs. 13.3%; p < 0.0001), así como la de hemorragia intraplaca (70.5% vs. 0%; p < 0.0001) y de infiltrado inflamatorio en las placas ateroescleroticas (76.5% vs. 46.6%; p = 0.021). En los pacientes fallecidos por infarto agudo de miocardio se observa inestabilidad de placa y actividad inflamatoria, no sólo en la arteria responsable del infarto sino también en las arterias no responsables del infarto.

Palabras clave: Infarto de miocardio; Inflamación; Trombo; Anatomía patológica

Abstract
Instability in multiple atherosclerotic plaques in patients who died of acute myocardial infarction In acute coronary syndromes inflammatory process plays an important role in atherosclerotic plaque instability. Our aim was to evaluate the presence and distribution of vulnerable plaques and inflammatory infiltrates in patients who died of acute myocardial infarction in comparison to patients who died of non-coronary heart disease. We analyzed pathologic studies of the heart of 68 patients who died of acute myocardial infarction and 15 patients who died of non-coronary heart disease. The presence of thrombus, intraplaque hemorrhage, endothelial rupture and inflammatory infiltrates were registered. In patients who died of myocardial infarction, we found thrombus in 73.5% of the involved arteries and in 28.7% of the non involved (p < 0.0001). Intraplaque hemorrhage was found in 70.5% of involved arteries and in 39.7% of the non involved (p < 0.0001); endothelial rupture in 29.4% of involved arteries and in 3.7% of non involved arteries (p < 0.0001). There was no difference in the presence of inflammatory infiltrates (76.5% versus 68.4%). Comparing with patients whoo have died of non-coronary heart disease, the presence of thrombus was significantly higher (73.5% vs. 13.3%; p < 0.0001), as well as the presence of intraplaque hemorrhage (70.5% vs. 0%; p < 0.0001) and of inflammatory infiltrates in atherosclerotic plaques (76.5% vs. 46.6%; p = 0.021). In patients who died of acute myocardial infarction we observed plaque instability and inflammatory activity, not only in the infarct related artery but also in the non involved arteries.

Key words: Myocardial infarction; Inflammation; Thrombus; Pathology


 

Usualmente, el infarto agudo de miocardio (IAM) se ha asociado con la inestabilización de una placa ateroesclerótica1. Sin embargo, el conocimiento actual de los sucesos evidencia que en este proceso participan otros mecanismos, entre los que se describen la disfunción endotelial y componentes inflamatorios humorales y celulares2- 4. Es tal la importancia de estos últimos, que en el IAM la inestabilidad podría no sólo afectar el vaso responsable sino comprometer otros vasos y ser multifocal5 ,6. Esto llevaría a la coexistencia de numerosas placas inestables, una de las cuales podría progresar a la oclusión total de la luz vascular y resultar en la responsable del infarto7-10.
Sobre la base de la hipótesis de que podría existir un proceso coronario multifocal, realizamos un estudio
anatomopatológico en todo el árbol arterial coronario con el fin de evaluar la distribución de las placas vulnerables y los infiltrados inflamatorios tanto en pacientes fallecidos por IAM como en pacientes fallecidos por causas no coronarias.

Materiales y métodos

Se incluyeron en el análisis 83 estudios anatomopatológicos del corazón de pacientes fallecidos en el período comprendido entre enero de 2000 y junio de 2006. De éstos, 68 corresponden a pacientes fallecidos por IAM y 15 a pacientes fallecidos por otras enfermedades, y que no presentaban antecedentes de enfermedad coronaria conocida.
Definimos infarto agudo de miocardio de acuerdo con los criterios clásicos de diagnóstico (al menos dos de los tres criterios siguientes: angor prolongado, elevación de creatinfosfoquinasa al doble del valor normal y desarrollo de nuevas ondas Q en al menos 2 derivaciones contiguas en el electrocardiograma)11.
Todos los pacientes incluidos fallecieron dentro de los cinco días del comienzo de los síntomas que motivaron su internación y las autopsias fueron realizadas hasta 24 horas luego del óbito. Se excluyeron del estudio pacientes con enfermedades autoinmunes y aquellos con algún proceso infeccioso en los 90 días previos a la defunción.
Los corazones fueron pesados y se infundieron y fijaron las arterias coronarias con una solución neutral de formalina al 10%. Fueron estudiadas las cuatro arterias coronarias epicárdicas mayores: tronco de la coronaria izquierda, descendente anterior, circunfleja y coronaria derecha. Fueron cuidadosamente disecadas y separadas del corazón, luego cortadas transversalmente cada 2 mm, y descalcificadas si era necesario.
Todos los cortes obtenidos fueron incluidos en parafina (8 cortes del tronco de la coronaria izquierda, 50 cortes de la arteria descendente anterior, 36 de la diagonal, 45 de la arteria circunfleja, 32 de la obtusa marginal y 50 de la coronaria derecha) y luego se realizaron cortes con micrótomo. Las secciones fueron teñidas con hematoxilina y eosina y se realizaron estudios inmunohistoquímicos.
Estos estudios para caracterizar diferentes tipos celulares dentro de la placa aterosclerótica se realizaron con los siguientes anticuerpos monoclonales: alpha-actina muscular, CD68 para detectar macrófagos humanos, (Dakopatts, Glostrup, Denmark), HAM 56 para la tinción de monocitos (Dakopatts, Glostrup, Denmark) (Fig. 1) y CD45Ro (linfocitos tipo T) (Dakopatts, Glostrup, Denmark) (Fig. 2).


Fig. 1.- Tinción de monocitos con técnica inmunohistoquímica con anticuerpos HAM-56 (flechas) en placa vulnerable (40 x).


Fig. 2.- Tinción de linfocitos T con técnica inmunohistoquímica con anticuerpos anti-CD45Ro (A) y con mayor aumento (40 x) (B).

El tronco de la coronaria izquierda fue analizado desde su origen hasta la bifurcación en descendente anterior y circunfleja. La descendente anterior se analizó desde su origen en el tronco hasta la tercera rama diagonal y la circunfleja desde su origen hasta después del origen de la segunda rama lateroventricular. En caso de ser dominante se analizó la arteria descendente posterior.
La coronaria derecha se estudió desde el ostium de origen hasta la descendente posterior inclusive.
Las arterias coronarias analizadas se dividieron en arterias relacionadas con el infarto de miocardio (ARI) o arterias no relacionadas con el infarto de miocardio (NoARI).
El miocardio fue seccionado transversalmente cada 1 cm desde la punta a la base. Fue macroscópicamente examinado para determinar la presencia, localización y extensión del área infartada. En todos los casos, por lo menos una sección cortada transversalmente fue examinada histológicamente y confirmado el infarto con la microscopía óptica.
La evaluación de las arterias coronarias se realizó mediante microscopía óptica.
En cada segmento analizado se registró: 1) presencia de trombo, 2) hemorragia intraplaca, 3) ruptura endotelial y 4) presencia de infiltrado inflamatorio.
Estas alteraciones se definieron de acuerdo a los siguientes criterios6, 12-14: 1) Trombo: se observa la presencia de una masa constituida por elementos formes de la sangre y tractos de fibrina dentro de la luz arterial. Dicha masa se halla adherida al endotelio, especialmente en la zona de efracción del
mismo. El trombo puede ser mural (suboclusivo) u oclusivo; 2) Hemorragia intraplaca: hay inundación de un núcleo ateromatoso por sangre con depósitos de fibrina dentro del mismo; 3) Ruptura endotelial: se observa disrupción del casquete de una placa ateromatosa con la presencia de trombos luminales que se comunican con el núcleo necrótico subyacente; 4) Presencia de infiltrado inflamatorio: evaluado con las técnicas inmunohistoquímicas cuando existe presencia de elementos linfomonocitarios en el subendotelio. Cuando la presencia de linfocitos es de 5 a 10 por campo (40x - 400 aumentos de microscopía óptica) se considera inestabilidad de placa de grado leve; la presencia de 10 a 20 linfocitos determina una inestabilidad moderada y más de 20 linfocitos, inestabilidad severa (Fig. 3).


Fig. 3.- Seccion histológica de una placa aterosclerótica con ruptura y trombo con tinción hematoxilinaeosina. Se observa el detalle de una placa aterosclerótica con un gran core lipídico (asterisco), una cápsula fibrosa delgada con una rutura lateral, con trombo agregado y hemorragia dentro de la placa (flechas). Presenta además un infiltrado inflamatorio linfomonocitario subendotelial (flecha incompleta).

Las placas fueron clasificadas de acuerdo a la propuesta de Virmani y col.15 y Naghavi y col.16 en: 1) Lesión responsable, caracterizada por la presencia de trombo agudo asociado a ruptura de placa y relacionada con el área de infarto; 2) Placa vulnerable: placa con hemorragia intraplaca, asociado o no con trombo, con cápsula fibrosa delgada.
El número de células positivas por tinción con inmunohistoquímica fue evaluado con una magnificación 40x en campos ópticos no contiguos en los bordes de la placa y en la región subintimal.
La descripción de las variables categóricas se realiza como números y porcentajes. Las variables continuas de distribución gaussiana se presentan como media y desvío estándar (DE); cuando son de distribución no gaussiana, como mediana e intervalo intercuartilo (IIC).
La comparación de las variables continuas se realizó mediante el test de T o con test no paramétricos (Wilcoxon y Kruskall Wallis) según su distribución. Las variables categóricas fueron comparadas con tablas de contingencia, con test de Chi cuadrado con corrección de Yates o Fisher. Todos los análisis fueron realizados con el programa Statistix 7.0 y se consideró significativa una p < 0.05.

Resultados

Fueron incluidas en el estudio un total de 83 autopsias de pacientes fallecidos entre enero de 2000 y junio de 2006, de las cuales 68 (81.9%) correspondieron a pacientes fallecidos por IAM y 15 de pacientes fallecidos por causas no coronarias.
El promedio de edad global fue de 61.9 ± 12 años y el 80% de los pacientes eran de sexo masculino. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la presencia de factores de riesgo coronario (tabaquismo, hipercolesterolemia, diabetes o hipertensión arterial) al comparar los pacientes fallecidos por IAM con los fallecidos por causas no coronarias (Tabla 1).

TABLA 1.- Características demográficas de los pacientes incluidos

La localización del infarto fue anterior en 30 pacientes (44.1%), inferior o combinados en 28 casos (41.2%) y subendocárdicos en 10 pacientes (14.7%).
La enfermedad de base que motivó la muerte de los pacientes fallecidos por cuadros no coronarios fueron: estenosis mitral grave: 2 pacientes (13.3%), estenosis aórtica grave: 3 pacientes (20%), neoplasias: 4 pacientes (26.6%), insuficiencia cardíaca terminal: 3 pacientes (20%), tromboembolismo pulmonar: 1 paciente (6.6%), miocardiopatía restrictiva: 1 paciente (6.6%) y síndrome de Marfan: 1 paciente (6.6%).
Cuando evaluamos los pacientes fallecidos por IAM, encontramos la presencia de trombo en 50 de las 68 arterias responsables del IAM (73.5%) y en 39 (28.7%) de las arterias no responsables, p < 0.0001. La presencia de hemorragia intraplaca se halló en el 48 (70.5%) de las arterias responsables del IAM y en 54 (39.7%) de las no responsables, p < 0.0001. Se observó ruptura endotelial en 20 de las 68 arterias responsables (29.4%) y sólo en 5 de las no responsables (3.7%), p < 0.0001. No encontramos diferencias en la presencia de infiltrado inflamatorio en las placas ateroescleróticas de las arterias responsables con respecto a las placas de las arterias no responsables, 52 (76.5%) vs. 93 (68.4%) (Tabla 2).

TABLA 2.- Hallazgos histológicos en la arteria responsable del IAM y las arterias no responsables

La inmunotipificación de las células permitió determinar el grado de inestabilidad según la magnitud del proceso inflamatorio. Así se observó que en 36 de las 52 arterias responsables con infiltrado inflamatorio (69.2%) y en sólo 4 de 93 arterias no responsables (4.3%), la inestabilidad de placa era grave (p < 0.001) (Tabla 2).
Al comparar la población de los pacientes fallecidos por IAM con la de los fallecidos por causas no coronarias, la presencia de trombo fue significativamente superior (73.5% vs. 13.3%; p < 0.0001), así como la de hemorragia intraplaca (70.5% vs. 0%; p < 0.0001) y de infiltrado inflamatorio en las placas ateroescleróticas (76.5% vs. 46.6%; p = 0.021). No se observó ruptura endotelial en los pacientes fallecidos por causas no coronarias.
Es de destacar la presencia de infiltrado inflamatorio en las placas ateroescleróticas en el 46.6% de los casos de pacientes fallecidos por causa no coronaria y en los cuales se desconocía esta afección (Tabla 3). En todos los casos, el grado de inestabilidad demostrado por inmunohistoquímica era leve.

TABLA 3.- Comparación de los hallazgos histológicos entre los pacientes fallecidos por IAM y los fallecidos por causas no coronarias.

Discusión

En este estudio observamos en los pacientes fallecidos por un IAM la presencia de trombo y hemorragia intraplaca, no sólo en la arteria responsable sino también, aunque en menor porcentaje, en las arterias no responsables. No se observó hemorragia intraplaca en el grupo control y la incidencia de trombo en este grupo fue muy baja.
Se observó además una diferencia significativa en la presencia de infiltrados inflamatorios entre ambos grupos. En el grupo de pacientes fallecidos por IAM este infiltrado comprometía no sólo la arteria responsable sino que también se observó en alta proporción en las arterias coronarias no responsables. Sin embargo, la magnitud del mismo determinó inestabilidad de grado elevado en el 70% de las arterias responsables y sólo en el 4% de las arterias no responsables.
El IAM se ha asociado con la desestabilización de una placa vulnerable, la cual se encuentra representada por una lesión única en los estudios angiográficos coronarios.
Estos hallazgos sugieren que la inestabilidad de la placa aterosclerótica puede ser causada por un proceso inflamatorio que alcanza a ejercer sus efectos no sólo sobre una placa aterosclerótica sino sobre todo el árbol coronario, provocando distintos grados de obstrucción y que pueden llevar al infarto agudo de miocardio.
Mauriello y col. compararon la anatomía coronaria de pacientes fallecidos por IAM, con pacientes con diagnóstico de angina crónica estable y sujetos no coronarios considerados como controles y observaron en los pacientes con IAM una proporción más significativa de infiltrados inflamatorios, tanto en las placas vulnerables como en aquellas consideradas estables, comparados con pacientes con angina crónica estable y con el grupo control6. Un hallazgo relevante fue que en los enfermos con IAM el proceso inflamatorio no sólo se ubicó en las placas vulnerables sino también en aquellas consideradas estables. Nuestras observaciones son coincidentes con estos resultados.
A su vez, se ha demostrado que la inflamación juega un papel relevante en la ruptura del ateroma responsable del IAM17. Observamos con las técnicas inmunohistoquímicas una alta prevalencia de células inflamatorias con un incremento significativo de los linfocitos T. Abbate y col. comprobaron en un estudio de las arterias de pacientes fallecidos por IAM y de sujetos fallecidos por otra enfermedad, un compromiso inflamatorio difuso en el contexto de IAM, con presencia de linfocitos T activados, afectando tanto los vasos responsables como los vasos no responsables18. A su vez las células T se hallaban en mayor número en las arterias ocluidas, comparadas con los vasos que estaban permeables.
Estas observaciones sugieren que en el escenario del IAM existe una activación importante de los linfocitos T, que junto a la liberación de interferón gamma y a la acción de otras citoquinas, dan origen a la activación difusa de varios tipos de grupos celulares, incluyendo las células de músculo liso, los monocitos y los macrófagos en los diversos ramos de las arterias coronarias epicárdicas19-21. Este sustrato inflamatorio puede hacer perder la estabilidad de diversas placas coronarias en diferentes puntos del árbol arterial, que de acuerdo a las diferentes características particulares de anatomía y flujo sanguíneo local de las mismas, podrán o no desencadenar un proceso trombótico asociado22, 23.
Con el ultrasonido intravascular se ha observado en pacientes con sindrome coronario agudo la presencia de más de dos accidentes de placa por paciente y la existencia de accidentes de placas no solo en el vaso responsable sino también en otros vasos24, 25.
Goldstein y col. y Kerensky y col. asociaron la presencia de múltiples lesiones coronarias complejas en pacientes con síndromes coronarios agudos con un peor pronóstico, ya que en el seguimiento presentan más episodios de angina recurrente y mayor necesidad de revascularización, no sólo en el vaso inicialmente tratado, sino también en otras lesiones7, 26. De esta forma se resalta la importancia que tiene la presencia de múltiples lesiones complejas en el estudio angiográfico, no sólo por su influencia en la estrategia de revascularización inicial, sino también al identificar un subgrupo de pacientes particularmente predispuestos a tener isquemia recurrente.
Por lo tanto, de acuerdo a los hallazgos de nuestro trabajo coincidentes con otras publicaciones, no sólo debemos pensar en forma "local", sino cambiar la percepción hacia una visión global del problema, en la que se considere también la etiopatogenia inflamatoria del proceso, la condición sistémica del mismo y la existencia de múltiples placas vulnerables, tanto en las arterias coronarias como en los demás lechos vasculares.
Esta visión global que se inició hace algunos años dio origen a diversos estudios que evaluaron el efecto antiinflamatorio de diferentes drogas como las estatinas27-30, aspirina31, 32, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina33, 34. Sin embargo, se requiere un mayor número de investigaciones para corroborar estos hallazgos.
En conclusión, nuestro estudio demuestra que en los pacientes fallecidos por IAM se observa una inestabilidad no sólo en la placa responsable del infarto sino también en otras placas ateroscleróticas. En este grupo, comparado con el grupo control, se observó infiltrado inflamatorio en alto porcentaje de arterias coronarias, en las responsables y en las no responsables del IAM.
Estos datos podrían tenerse en cuenta para analizar las causas que lleven a la inestabilidad de las placas ateroscleróticas coronarias y eventualmente investigar causas potenciales inflamatorias que desencadenan el evento coronario agudo.

Conflictos de interés: Ninguno a declarar.

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Recibido: 6-1-2011
Aceptado: 13-6-2011