CASUÍSTICA

Meningitis granulomatosa, glomerulonefritis rápidamente progresiva y vasculitis

 

Ana Ludueña¹, Enrique Dorado², Judith Sarano³, Guillermo Semeniuk⁴

¹Servicio de Clínica Médica,
²Servicio de Nefrología,
³Servicio de Reumatología,
⁴Servicio de Neumonología, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Ana Ludueña, Servicio de Clínica Médica, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Combatientes de Malvinas 3150, 1427 Buenos Aires, Argentina
Fax (54-11) 4514-8701 e-mail: ana_luduena@hotmail.com

 

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Resumen
El compromiso meníngeo es una manifestación infrecuente de la granulomatosis de Wegener. Puede manifestarse como cefalea con hiperproteinorraquia y engrosamiento de la duramadre con aspecto granulomatoso, que se observa en la resonancia magnética. Presentamos un varón de 57 años con granulomatosis de Wegener que debutó con compromiso de vías aéreas superiores, oídos, órbitas y meningitis granulomatosa asintomática y que posteriormente evolucionó con mononeuritis múltiple y glomerulonefritis crescéntica ANCA positiva. La presencia de ANCA y el compromiso sistémico (vías aéreas superiores, oído, órbitas, nervios periféricos, duramadre y glomerulonefritis rápidamente progresiva) permitieron en este caso llegar a un diagnóstico de certeza e iniciar el tratamiento inmunosupresor combinado (corticoides y ciclofosfamida). Evolucionó con remisión clínica y serológica (negativización de ANCA), pero persistiendo leve deterioro secuelar auditivo y de la función renal, sin recidiva de la enfermedad de base.

Palabras clave: Meningitis; Vasculitis; Glomerulonefritis rápidamente progresiva; ANCA

Abstract
Granulomatous meningitis, crescentic glomerulonephritis and vasculitis. Meningeal involvement is an infrequent manifestation of Wegener's granulomatosis. Clinical manifestations can be headache with high protein level in the cerebrospinal fluid and an enhanced MRI signal of granulomatous thickening of the duramater in the brain. We report a 57 year-old male with Wegener granulomatosis with onset manifestations of asymptomatic granulomatous meningitis, upper respiratory tract, ears and orbits involvement. He progressively developed ANCA positive multiple mononeuritis and crescentic glomerulonephritis. The diagnostic confirmation of Wegener's granulomatosis based on a positive ANCA test and on the evidence of systemic disease (crescentic glomerulonephritis and involvement of the upper respiratory tract, ears, orbits, peripheral nerves and duramater) allowed a prompt initiation of aggressive immunosuppressive treatment with systemic cyclophosphamide and high - dosis corticosteroids. The patient entered into a sustained clinical remission with mild residual neurosensorial hearing loss and renal failure.

Key words: Meningitis; Vasculitis; Crescentic glomerulonephritis; ANCA

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La granulomatosis de Wegener es una vasculitis de etiología desconocida que se caracteriza por la presencia de inflamación granulomatosa necrotizante en vasos de mediano y pequeño calibre. El compromiso de vías aéreas superiores (rinorrea, epistaxis, sinusitis, otitis media y estenosis traqueal) e inferiores (tos, disnea y hemoptisis con riesgo de vida) y las lesiones renales (hematuria e insuficiencia renal) constituyen las manifestaciones más frecuentes y graves de esta enfermedad.
El compromiso neurológico ha sido descripto hasta en el 50% de los casos, generalmente en sistema nervioso periférico. La meningitis es considerada una complicación excepcional; además de los síntomas clínicos, son necesarios el análisis del LCR y las imágenes en la resonancia nuclear magnética para su diagnóstico.
El curso clínico de la enfermedad es variable, desde formas limitadas que afectan un solo órgano hasta una enfermedad progresiva y fulminante. El pronóstico está influenciado por la precocidad del diagnóstico y tratamiento para lo cual se requiere de una alta sospecha clínica, más aún en las formas localizadas.

Caso clínico

Hombre de 57 años sin antecedentes de enfermedad, que comenzó cinco meses antes de la consulta con rinorrea mucosa, hipoacusia y tinnitus izquierdo, y que recibió tratamiento con corticoides de depósito intramuscular y amoxicilina oral por aproximadamente 45 días sin cambios clínicos. Evolucionó con epífora, proptosis bilateral e inyección conjuntival a predominio de la conjuntiva bulbar, sin dolor ocular ni modificación de la agudeza visual, compatible con epiescleritis difusa. El estudio audiométrico evidenció hipoacusia mixta bilateral. En la RNM de cerebro y macizo craneofacial con gadolinio se comprobó dacrioadenitis bilateral, mastopatía izquierda (celdas etmoidales y caja timpánica ocupadas), sinusopatía bilateral, leve proptosis bilateral, engrosamiento y refuerzo con el contraste de la duramadre en la convexidad y cara basal del hemisferio cerebral izquierdo y con extensión al borde libre del tentorio, compatible con proceso inflamatorio probablemente granulomatoso con colapso parcial de los surcos corticales subyacentes.
En TAC de tórax la pleura estaba engrosada y la imagen fue compatible con granuloma calcificado en pulmón izquierdo. Sin signos de enfermedad intersticial. PPD negativa y radiografía de tórax normal.
Se agregó pérdida de peso, astenia, adinamia, febrícula y parestesias en dedos de la mano derecha y del pie izquierdo. Sin hipertensión arterial.
Laboratorio: hematocrito 22%, eritrosedimentación (VSG) 120 mm/h, leucocitos 11500/mm³, plaquetas 577 000/mm³, reticulocitos 2%, ferritina 827 ng/ml, saturación 15%, LDH 170 UI/l, albúmina 2.2 g%, proteínas totales 6.5 g/dl, y proteinograma electroforético con aumento de fracciones α1, α2, α. Creatinina 2.16 mg%, sedimento de orina con cilindros hialinogranulosos finos y hematuria. Proteinuria 0.6 g/día. En exámenes realizado dos meses previos, presentaba eritrosedimentación 80 mm/h, creatinina plasmática 1.6 mg% y anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) negativo.
Ecografía renal: forma normal, con cortical conservada y riñones levemente aumentados de tamaño (125 mm).
EcoDoppler cardíaco: diámetros y espesores del ventrículo izquierdo (VI) normales, con función sistólica conservada. Motilidad regional y parietal normal. Válvulas normales. Sin derrame pericárdico.
Ante el compromiso de vías aéreas superiores, oídos, órbitas, meninges de aspecto granulomatoso, deterioro de la función renal y hematuria se planteó el diagnóstico de vasculitis sistémica. Se realizó una punción biopsia renal y se inició tratamiento empírico con metilprednisolona (pulsos de 1 g por vía endovenosa durante tres días consecutivos) y ciclofosfamida oral 2 mg/kg/día con diagnóstico presuntivo de glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Informe de la biopsia: 19 glomérulos de los cuales 7 estaban conservados con membranas basales delgadas y celularidad normal. Los glomérulos restantes presentaban necrosis global del ovillo con destrucción de la cápsula de Bowman y marcada reacción periglomerular circunferencial con apariencia granulomatosa. Arterias interlobulillares y arteriolas sin lesiones. No se encontró vasculitis. Inmunofluorescencia directa: IgG ++ en 3 glomérulos evaluables, IgA, IgM, C3, Kappa y Lambda negativos. Diagnóstico: Glomerulonefritis pauci-inmune, crescéntica y necrotizante difusa (Figs. 1 y 2).

Fig. 1.- Glomérulo con semiluna celular que colapsa el 100% del ovillo glomerular. PAS 400X.

Fig. 1.- Glomérulo con semiluna epitelial. En hora 12 glomérulo con foco de necrosis fibrinoide. Metenamina de Plata 400X.

Se reciben: antiDNA negativo, FAN negativo, CH 50 normal, ANCAp (IFI) y ANCA antiMPO (ELISA) positivos.
Una punción lumbar reveló líquido cefalorraquídeo (LCR) claro, sin células nucleadas, glucorraquia normal e hiperproteinorraquia de 0.63 g/l. El estudio de las velocidades de conducción nerviosa fue compatible con mononeuropatía múltiple.
Con diagnóstico de granulomatosis de Wegener se continuó tratamiento inmunosupresor combinado (meprednisona y ciclofosfamida 100 mg/día por vía oral) durante dos años, evolucionando con remisión clínica parcial y serológica de la enfermedad.
Se repitió una RNM de cerebro al finalizar el tratamiento, que mostró remisión de las alteraciones descriptas previamente. La última audiometría reveló hipoacusia neurosensorial residual leve a moderada.
Luego del primer año de finalizado el tratamiento inmunosupresor, los resultados del laboratorio fueron: hematocrito 40%, VSG 7 mm/h, proteína C reactiva 6 mg/l, creatinina plasmática 1.7 mg%, albúmina 3.7 g%, sedimento de orina sin hematuria ni proteinuria. ANCA antiPR3 y ANCA antiMPO negativos. Actualmente se encuentra asintomático, sin evidencia de recidiva de la enfermedad de base.

Discusión

En el caso descripto, la forma de presentación de la enfermedad de Wegener fue el compromiso de vías aéreas superiores, órbitas y oídos, sin evidencia de enfermedad renal ni pulmonar, y con ANCA (ELISA) negativo. Es posible que en el inicio se tratara de una enfermedad limitada o una enfermedad sistémica temprana. En estos casos la sensibilidad del ANCA es del 65%, significativamente menor que la referida en las formas generalizadas (85 a 90%). El 80-9% de los pacientes ANCA positivos presentan ANCA PR3 (ANCA c) y sólo una pequeña minoría muestra ANCA MPO (ANCA p) como en el paciente descripto^{1, 2}. Posteriormente se presentaron signos de compromiso sistémico, renal y de sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), con positivización del ANCA.
El compromiso neurológico en la enfermedad de Wegener ha sido comunicado en el 22 - 54% de los casos y en la mayoría se manifiesta como una mononeuritis múltiple por lesión del SNP. El SNC está afectado en un porcentaje menor (7 a 11%) y más frecuentemente en etapas tardías de la enfermedad. Se reconocen tres formas de compromiso del SNC: 1) vasculitis cerebral, 2) lesión pituitaria, y 3) paquimeningitis hipertrófica crónica. La vasculitis cerebral es la forma más común², mientras que la paquimeningitis por Wegener es poco frecuente. En la mayoría de los casos el síntoma de presentación es la cefalea refractaria al tratamiento analgésico y hasta en un 50% de los casos predominan los síntomas por compromiso de pares craneanos (III, V, VI, VII y VIII). Los hallazgos en la RNM de cerebro y las características del líquido cefalorraquídeo (celularidad aumentada con predominio linfocitario y/o elevación de la concentración de proteínas en el 70%) permiten confirmar el compromiso meníngeo^{3, 4}. El paciente que referimos mostraba imágenes en la resonancia nuclear e hiperproteinorraquia compatibles con este diagnóstico.
Con respecto al compromiso de vías aéreas superiores y órbitas, existen comunicaciones de pacientes con enfermedad limitada y sistémica temprana ANCA negativas con compromiso predominante de vía aérea superior y órbitas, y del SNC, con cefalea leve como único síntoma. Tanto las formas localizadas como las sistémicas tempranas pueden ocultar compromiso severo del SNC, especialmente en presencia de lesión de vía aérea superior y con ANCA no detectable^5-7. La presencia de hipoacusia mixta bilateral avala la posibilidad de enfermedad del oído interno inmunomediada, situación también descripta en estos casos⁸.
El compromiso renal en las vasculitis asociadas a ANCA se manifiesta como un deterioro rápido del filtrado glomerular, asociado a proteinuria y microhematuria de origen glomerular^{9, 10}, formando parte de las glomerulonefritis rápidamente progresivas (GNRP). Estas presentan como característica histológica patognomónica la formación de semilunas con lesiones necrotizantes y ausencia o presencia débil de depósitos de inmunocomplejos en la inmunofluorescencia, de ahí la nomenclatura de pauci-inmune. Es la causa más común de GNRP (50%), siendo los diagnósticos diferenciales la enfermedad anti membrana basal glomerular/ síndrome de Goodpasture, las vasculitis asociadas a complejos inmunes circulantes y las vasculitis ANCA negativas.
La detección de ANCA ha permitido diferenciar esta vasculitis de otras entidades de presentación clínica similar. Los anticuerpos jugarían un rol en la patogénesis, y si bien sus títulos no se correlacionan en forma directa con el grado de actividad ni se comportan como marcadores precoces de enfermedad, son fundamentales para el diagnóstico¹¹. La presencia de ANCA no es exclusiva de la enfermedad de Wegener, ya que pueden estar presentes en el síndrome de Churg Strauss, poliangeítis microscópica y vasculitis limitada al riñón, todas éstas agrupadas en forma genérica como vasculitis asociadas a ANCA. La afectación renal no puede distinguirse entre estas entidades, solamente algunas características del compromiso sistémico pueden ser de ayuda¹². El tipo de ANCA también podría ser de utilidad para identificar cada una de estas entidades; sin embargo, trabajos recientes muestran que sería aún más importante en diferenciar fenotipos de enfermedad y como marcador pronóstico.
El mejor índice predictivo de recuperación de la función renal es el filtrado glomerular al momento del diagnóstico, mientras que el mejor marcador pronóstico es la severidad del daño intersticial como ocurre con otras glomerulopatías. Esto justifica el inicio precoz del tratamiento inmunosupresor, aún en ausencia de confirmación diagnóstica. La supervivencia a los 5 años alcanza al 80% cuando el tratamiento se indica en forma temprana.
Considerando la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas, las diferentes formas de presentación y los riesgos del tratamiento inmunosupresor, la conducta terapéutica depende de la extensión de la enfermedad, que es más agresiva en presencia de daño severo de órganos blancos (pulmón, riñón). El European Vasculitis Study Group (EUVAS) ha definido subgrupos estableciendo criterios de gravedad y ha hecho recomendaciones terapéuticas de acuerdo a cada uno de ellos^{12, 13}. Según esta clasificación el paciente presentaba una forma generalizada (creatinina > 1.7 mg%), con síntomas generales y sin lesiones graves de órganos vitales.
La terapia combinada de ciclofosfamida y prednisona en la etapa de inducción constituyen el tratamiento de inicio convencional con una respuesta del 80 al 90%. La introducción de este esquema terapéutico ha modificado la historia natural de la enfermedad, desde una forma frecuentemente fatal (90% a los 2 años) hasta una forma recurrente o recidivante con una mayor expectativa de vida¹⁴.
El compromiso meníngeo puede representar una forma localizada inicial de la enfermedad siendo su diagnóstico difícil, no solamente por su baja prevalencia sino también por la inespecificidad de las manifestaciones clínicas. El inicio del tratamiento inmunosupresor a partir de la consulta, aún antes de la confirmación diagnóstica, logró en nuestro caso la remisión total de la sintomatología y la normalización de las imágenes cerebrales, aunque no se pudo evitar la aparición de lesiones secuelares auditivas y renales.

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Recibido: 16-3-2011
Aceptado: 24-5-2011