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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.71 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul./ago. 2011

 

EDITORIAL

Linfangioleiomiomatosis: enfermedad "huérfana" en busca de tratamiento

 

Una enfermedad huérfana (orphan disease) es aquella que no ha sido "adoptada" por la industria farmacéutica porque provee escaso incentivo financiero para el sector privado y el mercado de nuevos medicamentos para prevenirla y tratarla. Puede ser una enfermedad rara, porque afecta a menos de 200 000 personas en EE.UU. -más de 5 000 entidades cumplen esta característica-; o una enfermedad común que es ignorada porque prevalece en países pobres (tuberculosis, cólera, tifoidea, malaria). La US Orphan Drug Act de 1983, de EE.UU. ofrece incentivos financieros en ensayos clínicos y siete años de exclusividad en el mercado para medicamentos desarrollados para estas enfermedades raras. Más de 200 drogas huérfanas se aprobaron en la Food and Drug Administration (FDA) desde su promulgación. Una legislación similar fue adoptada en Japón, Australia y la Unión Europea1, 2. En el año 2002 el Congreso de EE.UU. sancionó la ley Rare Diseases Act of 20023.
La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara, una neoplasia lentamente progresiva que afecta a mujeres, se asocia con la activación inapropiada del blanco de la rapamicina (mTOR) que regula el crecimiento celular y la linfangiogénesis y con mutaciones de los genes del complejo de la esclerosis tuberosa4, 5. Afecta aproximadamente 30-40% de mujeres con esclerosis tuberosa y un mínimo de dos personas por millón que no la tienen, lo que significa entre 250 000 y 300 000 mujeres en el mundo. Se caracteriza por la proliferación policlonal de células musculares lisas y vasos linfáticos; y afecta los pulmones, conducto torácico, ganglios linfáticos axiales de tórax, abdomen y retroperitoneo, a veces con linfangiomas de tejidos blandos y angiomiolipomas renales. La enfermedad causa destrucción quística del pulmón con pérdida progresiva de la función y en muchos casos termina en insuficiencia respiratoria6.
No hay un tratamiento efectivo para LAM, pero una década de esfuerzos del registro de LAM del National Heart Lung and Blood Institute permitieron avances en el entendimiento de su patogénesis e identificaron un número de objetivos promisorios para probar en estudios terapéuticos. Estos objetivos incluyen mTOR (mammalian Target of Rapamicina/sirolimus, rheb atorvastatina, receptores de tirosina kinasa/imatinib, receptores estrogénicos/afimoxifina/letrozol, y metaloproteinasas/doxiciclina. Los inhibidores mTOR bloquean múltiples secuencias patogénicas que incluyen proliferación, motilidad, diseminación, angio-linfangiogénesis y apoptosis, por lo que son candidatos razonables para ensayos clínicos en los cuales la mejoría de la función pulmonar, reduciendo la apoptosis e infiltración intersticial pulmonar, sea el objetivo primario7, 8. En 2007, el tratamiento con sirolimus, en un caso, tuvo éxito sobre las neoplasias y la función pulmonar pero no sobre las imágenes pulmonares de la LAM9. En 2008 se publicó el primer estudio de fase II de inhibición de la vía mTOR en pacientes con esclerosis tuberosa y LAM. El estudio incluyó pacientes con LAM y angiomiolipomas tratados durante un año con sirolimus, y un seguimiento posterior sin tratamiento de un año más. Luego del primer año de tratamiento, el volumen de los angiomiolipomas se redujo 50% y las medidas de volumen espiratorio forzado durante el primer segundo (VEF1) y capacidad vital forzada (CVF) se incrementaron entre 10 y 15% respectivamente. Durante el período de observación los angiomiolipomas retornaron al tamaño basal y las tasas de declinación del VEF1 fueron entre el 5-10% pero continuaron superando el basal en 60 ml aproximadamente10.
Recientemente, New England Journal of Medicine publicó los resultados de un ensayo clínico llamado MILES (Multicenter International LAM Efficacy of Sirolimus Trial) con un costo de cuatro millones de dólares que requirió el desarrollo de un consorcio internacional de enfermedades pulmonares raras en el cual la administración de Sirolimus estabilizó la función pulmonar, redujo los niveles del factor sérico D de crecimiento vascular endotelial (VEGF-D) y se asoció con una disminución de los síntomas y mejoría de la calidad de vida de los pacientes con LAM11. El estudio incluyó 89 pacientes, con un diseño doble ciego y
comparó sirolimus contra placebo durante un año, con un seguimiento posterior sin tratamiento de un año más. El objetivo primario fue la diferencia entre los grupos en la pendiente de cambio del VEF1. Durante el período de tratamiento, la pendiente del VEF1 fue -12 ± 2 ml por mes en el grupo placebo (n = 43) y 1 ± 2 ml por mes en el grupo sirolimus (n = 46) con una diferencia estadísticamente significativa. La diferencia absoluta entre los grupos en la media de cambio en el VEF1 durante el período de tratamiento fue 153 ml o 11% de la media del VEF1 en el enrolamiento. El 46% de los pacientes con tratamiento respecto a 12% del grupo placebo tuvieron valores de VEF1 iguales o superiores a los basales a los 12 meses (p < 0,001). El grupo de sirolimus presentó mejoría respecto a los valores basales de CVF, capacidad residual funcional, VEGF-D, reducción de síntomas y mejoría de la calidad de vida. Todos resultados secundarios.
Suspendido el tratamiento, la declinación de la función pulmonar en ambos grupos fue paralela. Los eventos adversos fueron más frecuentes en el grupo con tratamiento aunque la frecuencia de eventos serios no difirió significativamente entre los grupos.
Los investigadores concluyeron que estos resultados indican que sirolimus podría ser beneficioso en pacientes con LAM con compromiso respiratorio moderadamente grave. Sin embargo, hay que tener en cuenta que si bien se trata de un estudio con validez interna, los resultados podrían ser menos promisorios en uno de efectividad, que es aquel que se realiza en condiciones habituales, en lugar de uno de eficacia, realizado en condiciones ideales. El seguimiento es corto y ya durante el primer año luego de suspender la medicación los beneficios se pierden, la droga se asocia a eventos adversos y tiene un costo elevado, y la media de VEF1 en este estudio (48% del teórico) es menor que la media de la población de pacientes registrados en el registro de LAM del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (70%), lo cual dificulta la generalización de los beneficios a pacientes con leve o más severa enfermedad pulmonar debida a LAM12.
Frank Mc Cormack, Director de la División Pulmonar en la Universidad de Cincinnati fue el investigador principal del estudio. Mc Cormack es también el director científico de la Fundación LAM (LAM Foundation) que, además de aportar fondos suplementarios, cubrió los costos del monitoreo de datos y reembolso de los viajes a los pacientes, colaboró con los investigadores en la educación y el reclutamiento de las pacientes con LAM.
Sue Byrnes, gestora de la Fundación LAM, comenzó en 1995 cuando su hija Andrea fue diagnosticada de LAM. En ese tiempo esta enfermedad no contaba con ningún soporte, investigación o esperanza. La fundación existe para cumplir con esos objetivos que no existían en aquel momento, nuclea y agrupa mujeres con LAM en Estados Unidos y en el mundo y colabora en alentar la investigación para el diagnóstico y el estudio de tratamiento MILES13. Recordamos que en la Argentina existen también organizaciones que promueven un proyecto de ley para el derecho a la atención, la creación de una entidad encargada de generar políticas y crear un registro de enfermedades raras14. La producción pública, estatal, de medicamentos puede ser una herramienta útil para tratar enfermedades sin interés comercial. Un ejemplo en nuestro país es el Chagas. Es de destacar que se acaba de aprobar una ley nacional de producción pública de medicamentos.
El diseño, organización e implementación de ensayos clínicos en enfermedades raras plantea desafíos únicos: poblaciones geográficamente dispersas, enrolamiento lento, uso de drogas con indicaciones y regulaciones especiales y desarrollo lento de resultados duros debiendo usar otros subrogados. En el caso de LAM, la tolerancia al ejercicio, la disnea y la calidad de vida son los más informativos y con mayor significado para los pacientes. El test de caminata de 6 minutos es poco sensible para detectar cambios en pacientes jóvenes con escasa limitación funcional, y el test de ejercicio es más costoso y limitado a centros especializados. Dentro de los marcadores subrogados pueden considerarse medidas de función pulmonar, bio-marcadores o imágenes, aunque ninguno está validado como un predictor confiable de supervivencia o calidad de vida. A su vez, las medidas de función pulmonar sufren de la limitación inherente de significativa variabilidad inter-test e intra sujeto así como la insensibilidad a pequeños cambios en la función pulmonar. La supervivencia como resultado también es sub-óptima, ya que alcanza 90% a 10 años en su evolución natural.
En LAM, como en otras enfermedades raras, la cooperación internacional para los ensayos clínicos es crítica. Los pacientes se reclutan y localizan con la colaboración de redes como la Fundación LAM, y lue
go, para conducir estudios multi-céntricos de fase III se requieren fondos de compañías farmacéuticas. Es claro que las comunidades científicas y de pacientes que construyen redes para estudios aleatorizados para probar las terapias promisorias para LAM no constituyen una estrategia eficiente. Los diseños de los estudios deben tomar la máxima ventaja del limitado número de pacientes y optimizar el acceso a los estudios en todos los estadios de enfermedad. Entre las técnicas de diseño que eficientizan los ensayos clínicos y eluden las preocupaciones de la asignación al placebo se usan los controles concurrentes en los cuales los participantes pueden servir como sus controles. Esos diseños son útiles si se cumplen algunas condiciones, como menor variabilidad intra sujeto que inter sujeto en la respuesta al tratamiento, con lo que se reduce la varianza y el número de sujetos reclutados, respuesta rápida a la intervención y que la misma retrograde al suspenderla, la historia natural de la enfermedad no cambia sustancialmente en el período de estudio. Algunos ejemplos de estos diseños son los cruzados donde los pacientes son aleatorizados a una rama de tratamiento por un período de tiempo donde se evalúa el resultado y luego se cruzan a otro tratamiento. Así se usan los mismos pacientes dos veces y se reduce a la mitad el número requerido para el estudio. Existen otros diseños que incluyen a los mismos pacientes y los cruzan hasta cinco veces, haciéndolos más eficientes. Ambos ejemplos asumen que el efecto de un tratamiento termina en un corto período luego que la droga se suspende. Los diseños factoriales incluyen una doble aleatorización y permiten responder dos preguntas en forma concurrente en la misma población de pacientes. Este tipo de estudios asume que no hay interacción entre el efecto de los tratamientos.
En un estudio de 780 pacientes con LAM realizado para identificar predictores de participación a ensayos clínicos surgió que la falta de cumplimiento de los criterios de ingreso, la toxicidad de las drogas, la existencia de una rama placebo y la estabilidad de la enfermedad son barreras al enrolamiento de los pacientes; el acceso a la información, a la droga, el monitoreo cercano, la edad y la enfermedad más avanzada por el contrario, alientan a la participación; y el altruismo es siempre un factor motivador15.
Todos estos factores inherentes a las enfermedades raras deben ser tomados en cuenta al diseñar un ensayo clínico al igual que criterios de ingreso lo más inclusivos posibles para tomar ventaja del escaso número de pacientes disponible y producir resultados generalizables a la población en su totalidad16.

Patricia K. Aruj

Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
e-mail: patoaruj@gmail.com

Agradecimientos: Al Dr. Juan A. Barcat y a los Dres. Eduardo L. De Vito, Edgardo M. Sobrino del Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, y Ricardo J. Gené del Hospital de Clínicas José de San Martín.

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