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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.71 no.6 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Nov./Dec. 2011

 

ARTÍCULO ORIGINAL

Utilidad de la relación aldosterona y actividad renina plasmática en el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario

 

María Carolina Ríos1,2, Anahí Izquierdo1, Mercedes Sotelo3, Egle Honnorat1, Silvia Rodríguez Cuimbra1,2, Erika Catay1, Bogdan M. Popescu1,2

1Hospital Escuela General San Martín, Corrientes,
2Facultad de Medicina, Universidad Nacional del Nordeste, Corrientes,
3Centro Bioquímico Linus Pauling, Resistencia, Chaco

Dirección postal: Dra. María Carolina Ríos, Pago Largo 1274, 3400 Corrientes, Argentina
Fax (54-3783) 15684417 e-mail: mariacrios@hotmail.com

 


Resumen
El hiperaldosteronismo primario (HP) es la forma más común de hipertensión arterial (HTA) secundaria. Recientemente varios estudios sugieren que la prevalencia de esta enfermedad varía entre 5% y 15% entre la población hipertensa, y 20% para hipertensión arterial refractaria. El objetivo de este estudio fue, ante la gran variabilidad de prevalencias sobre HP según las publicaciones internacionales y pocos datos en la Argentina, aportar la prevalencia de HP en un hospital general del interior del país, relacionándolo con el grado de HTA y presencia de normokalemia. En este estudio transversal se realizó dosaje de A/ARP en 123 pacientes hipertensos, suspendiendo toda medicación que interfiriera en los dosajes hormonales; se utilizó como método confirmatorio el test de solución salina (SS) para el diagnóstico de HP y la tomografía computarizada (TC) de abdomen para el diagnóstico etiológico del HP. Se detectó una relación A/ARP elevada en 20 (16.4%) pacientes. En 18 se realizó el test de SS, confirmando el diagnóstico de aldosteronismo en 8 (6.5% del total). En la TC, dos presentaron adenomas, y seis glándulas suprarrenales normales. Todos los pacientes con HP pertenecían al grupo II y III de HTA según el VI Joint National Committee (VI JNC) y el 50% fue normokalémico. Encontramos una prevalencia de 6.5% de HP, asociado a grado II y III de hipertensión, y valores de potasio normal en la mitad de los pacientes.

Palabras clave: Aldosterona; Renina; Hipertensión

Abstract
Aldosterone/renin ratio in the diagnosis of primary aldosteronism. Primary aldosteronism (PA) is a possible cause of endocrine hypertension. Recent studies have suggested a prevalence ranging between 5% and 15% of all hypertensive patients, and 20% in patients with refractory hypertension.The objective of this transversal study was to establish the prevalence of PA in a hypertensive population using the aldosterone / plasma renin ratio (ARR) as a screening method, considering that the prevalence rates for PA among hypertensive people present a wide range and that there are only few reports in Argentina. This ratio was then related with the degree of hypertension and with the presence or absence of hypokalemia. Serum aldosterone and plasma renin activity levels were measured in 123 hypertensive patients after discontinuing all medications that could interfere with the hormonal tests. Patients with an aldosterone/plasma renin activity ratio > 25 were submitted to the saline suppression test (SST) to confirm the diagnosis of PA, followed by computed tomography (CT) of the abdomen. Twenty patients presented an ARR > 25 (16.4%). Eighteen were submitted to the SST, eight had a diagnosis of PA confirmed with positive SST (6.5%). Of 8 patients who underwent an abdominal CT, two showed adenoma, and six normal adrenal anatomy. All the eight patients with a PA diagnosis belonged to group II and III of hypertension according to Joint National Committee VI (JNC VI), and only 4 (50%) were normokalemic. We found a 6.5% prevalence of PA, associated with grade II and III hypertension, and normal potassium values in half of the patients with PA.

Key words: Aldosterone; Renin; Hypertension


 

Estudios recientes han demostrado que el hiperaldosteronismo primario (HP) es la causa más común de hipertensión secundaria. Varios autores relatan prevalencias de HP entre el 5% y el 15% en la población hipertensa y 20% para hipertensión refractaria1. Sin embargo, el único estudio realizado en la Argentina, en la ciudad de Buenos Aires, de acuerdo a nuestra búsqueda bibliográfica, reveló una prevalencia de HP de 3.2%2.
Antes de 1990 los estudios clásicos sobre hiperaldosteronismo describían una prevalencia menor al 1%. Estas discrepancias se deben al nuevo método de screening utilizado: la relación aldosterona/actividad de renina plasmática(A/ARP). Anteriormente la hipokalemia era considerada el elemento clásico e indispensable para
el diagnóstico de HP. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que solo una minoría (30%) presenta hipokalemia al momento del diagnóstico3.
La identificación de pacientes con HP asegura un tratamiento específico para cada uno de ellos y la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular4. La importancia de un diagnóstico y tratamiento adecuados se basa en el control de la enfermedad hipertensiva, la posibilidad de cura con la resección quirúrgica de los adenomas y la disminución de la toxicidad cardiovascular producida por la aldosterona5, 6.
El objetivo de este estudio es, ante la gran variabilidad de prevalencias sobre HP según las publicaciones internacionales y pocos datos en nuestro país, aportar la prevalencia de HP en un hospital general del interior del país, relacionándolo con el grado de HTA y presencia de normokalemia.

Materiales y métodos

En un estudio de corte transversal fueron seleccionados pacientes hipertensos entre 18 y 60 años, estadio I, II y III de HTA según el VI Joint National Committee (VI JNC), provenientes de consultorios externos de diferentes especialidades clínicas del Hospital Escuela General San Martín de la provincia de Corrientes, entre los años 2006 y 2009.
El diagnóstico de HTA se realizó según los criterios del VI JNC: presión arterial diastólica (PAD) igual o mayor de 90 mm Hg y presión arterial sistólica (PAS) igual o mayor de 140 mm Hg, al menos en dos ocasiones en diferentes días no recibiendo drogas anti-hipertensivas.
Se incluyeron 153 pacientes hipertensos esenciales, de los cuales se descartaron 30 (dos con diagnóstico de diabetes tipo 2, uno con feocromocitoma, uno con hipoplasia de la arteria renal y los restantes por no haber completado los estudios de laboratorio)
Participaron del estudio 123 pacientes, 40 hipertensos no tratados y 83 bajo tratamiento antihipertensivo. Los pacientes tratados suspendieron toda medicación que pudiese alterar los dosajes de A y ARP, 15 días para diuréticos y beta-bloqueantes (en forma gradual, los que recibían 50 mg o menos en 4 días, y si recibían más de 50 mg/día en una semana, el 50 % de la dosis cada 2 días), y 6 semanas para aquellos que recibían espironolactona, siendo reemplazados con bloqueantes alfa y/o bloqueantes cálcicos. Todos los sujetos tuvieron una dieta normal, no restringiendo el consumo de sodio.
En casos de hipokalemia (potasio menor a 3.5 mEq/l), se administraron suplementos de gluconato de potasio 80 a 100 mmol diarios, los cuales se indicaron 3 semanas antes de los dosajes hormonales para obtener normokalemia.
Todos los pacientes fueron sometidos a exámenes clínicos y a determinaciones serológicas: creatinina, glucemia en ayunas, transaminasas hepáticas, bilirrubina directa e ionograma plasmático. Con este screening inicial se excluyeron los pacientes con diabetes, enfermedad renal (creatinina mayor que 1.2 en mujeres y 1.5 en varones) e insuficiencia hepática. También fueron excluidos pacientes con: insuficiencia cardíaca descompensada (a partir del estadio II), embarazadas, con cáncer bajo tratamiento quimioterápico y todos aquellos en tratamiento con anticonceptivos, glucocorticoides, antiinflamatorios no esteroides (AINES) y terapia de reemplazo hormonal (TRH).
El dosaje de A/ARP fue realizado por la misma bioquímica en todos los pacientes y bajo las mismas condiciones. La aldosterona se midió en suero con radioinmunoensayo (RIA) en fase sólida (DPC) con una sensibilidad funcional de 2 ng/ml y una precisión intra e interensayo menor de 6.0%
y 13.9% respectivamente. La ARP se midió con RIA en fase sólida (DiaSorin) que valora la angiotensina I generada in vitro con sensibilidad analítica de 0.018 ng de angiotensina por tubo y precisión intra e interensayo menor de 10%. Las mediciones de radioactividad se realizaron con Espectrómetro IX (Monopozo). La A y la ARP se expresaron en las unidades convencionales: A en nanogramos por decilitros (ng/dl) y ARP en ng/ml/h.
La extracción sanguínea se realizó entre las 8:00 y las 10:00 de la mañana. El paciente permaneció 2 horas de pie antes de la extracción, hasta el momento inmediato anterior. Se extrajeron 10ml de sangre y se colocaron en dos tubos. Uno para separación de suero (dosaje de A) y otro para plasma (dosaje de ARP) Se congeló a -20 °C y se guardó a -70 °C hasta el procesamiento. El descongelamiento se realizó a 4 °C para evitar la generación y el metabolismo de la angiotensina I.
En aquellos pacientes con dosajes de A / ARP elevados, punto de corte considerado mayor a 257, se utilizó como método de confirmación para diagnóstico de HP el test de supresión con solución salina (SS)8. Este test consistió en la administración por vía endovenosa de 2 000 ml de solución salina durante 4 horas. Se dosó A al finalizar, y la no supresión de los niveles de A (A mayor de 5 ng/dl) confirmó el diagnóstico de HP. Los pacientes con test positivos fueron sometidos a TC de abdomen con contraste para diagnóstico etiológico: adenoma, hiperplasia suprarrenal unilateral o bilateral (esta última también denominada por algunos autores como HP idiopático). En los adenomas se realizó adrenalectomía laparoscópica y las hiperplasias suprarrenales se trataron con espironolactona en dosis entre 25 a 200 mg/día.
El consentimiento informado se obtuvo en todos los pacientes según los lineamientos del Ministerio de Salud Pública de Corrientes: Resolución 1642 (18 de noviembre del 2003), Expediente 314-3867/03 y agregado 314-6349/03
En el análisis estadístico fueron utilizados para variables cuantitativas: media, desvío estándar, minima, máxima, intervalo de confianza y test “t” para muestras homogéneas. Prueba U de Mann-Whitney para muestras no homogéneas. Significancia estadística fue atribuida a un valor de p = 0.05. Los datos fueron analizados en SPSS versión 15.

Resultados

Se seleccionaron 153 pacientes hipertensos esenciales en un período de 3 años. Datos demográficos: Tabla 1 y Fig. 1.

TABLA 1.- Datos demográficos y características de los 123 pacientes hipertensos esenciales incluidos en el estudio

DE: desvío estándar; IMC: índice de masa corporal; K: potasio; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.


Fig. 1.- Esquema de distribución de los 153 pacientes que ingresaron al estudio. Pacientes excluidos del protocolo, pacientes que realizaron dosaje de A/ARP y que fueron sometidos al test de SS.
HTA: hipertensión arterial sistémica; DM2: diabetes mellitus tipo 2 A/ARP: aldosterona /actividad de renina plasmática HP: Hiperaldosteronismo primario.

Se realizó dosaje hormonal en 123, de los cuales 75 eran mujeres y 48 hombres; presentaron relación A/ARP elevada 20 (16.4%) y confirmación diagnóstica con test de solución salina 8 (6.5%). Cinco de los ocho pacientes con diagnóstico de HP pertenecían al grupo III de HTA y 3 al grupo II según el VI JNC, 4 presentaban valores normales de potasio (Tabla 2). Los niveles medios de potasio en los pacientes con HP fueron significativamente menores, y la TAD y TAS mayor que en los pacientes con HTA esencial. La edad media al diagnóstico de HP fue de 42 ± 13 años (Tablas 3 y 4).

TABLA 2.- Hipopotasemia y grados de hipertensión según VI JNC en los pacientes con hiperaldosteronismo primario

IC: intervalo de confianza; HP: Hiperaldosteronismo primario

TABLA 3.- Características de los pacientes con hiperaldosteronismo primario comparados con los pacientes hipertensos esenciales

HP: Hiperaldosteronismo Primario; HTA: hipertensión arterial sistémica; TAD: tensión arterial diastólica; TAS: tensión arterial sistólica; A: aldosterona; ARP: actividad de renina plasmática. K: potasio. (a) Test t de Student;(b) U de Mann-Whitney. *Significación estadística.

TABLA 4.- Características de los 8 pacientes con hiperaldosteronismo primario

HTA: hipertensión arterial sistémica; A: Aldosterona; ARP: actividad de renina plasmática; SS: solución salina; TC: tomografía computarizada.

La TC de abdomen se realizó en los 8 pacientes con test de SS positivo, 2 de ellos presentaron adenomas suprarrenales menores a 2 cm de diámetro y los otros 6 glándulas suprarrenales normales.
Los pacientes con adenomas fueron sometidos a adrenalectomía laparoscópica, sin complicaciones postoperatorias, suspendiendo toda medicación antihipertensiva y suplementos de potasio luego de la cirugía. Los 6 restantes iniciaron tratamiento con espironolactona con control de la HTA y la kalemia.
Dos con adenomas y uno con TC normal presentaron inicialmente parálisis hipokalémica y grado III de HTA (pacientes número: 3, 5 y 7 de la Tabla 4).

Discusión

En la actualidad, con los nuevos métodos de screening, el HP es una enfermedad prevalente asociada a una alta morbimortalidad cuando no es diagnosticada y tratada adecuadamente.
Mosso y col. estudiaron 609 pacientes hipertensos esenciales y, tomando como punto de corte un valor de 25 para la relación A/ARP, obtuvieron una prevalencia de 6.1% de HP9.
Este autor también encontró que la prevalencia de HP era significativamente mayor en los estadios II y III de HTA, siendo de 8.5% y 13.5% respectivamente, a diferencia del estadio I donde la prevalencia fue del 1.9%.
Nuestros hallazgos fueron similares a los de Mosso en cuanto a prevalencia de HP y todos los pacientes pertenecían al grupo II y III de HTA según el VI JNC. Por otro lado, Belli y col. encontraron en la ciudad de Buenos Aires, Argentina, una prevalencia de 3.2%, no descartando que sus datos puedan estar subestimados2.
Si bien hay prevalencias relatadas de HP de entre 5% y 20%, autores como Conn concluyen que un valor de 7.5% sería una estimación más realista para esta enfermedad10.
En nuestro estudio, la mitad de los pacientes con HP presentó niveles normales de potasio. Anteriormente la hipokalemia era considerada el elemento clásico e indispensable para el diagnóstico de HP. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que niveles disminuidos de potasio plasmático se presentan sólo en el 20% de los pacientes afectados por esta enfermedad11. Mulatero y col., en un trabajo realizado en los cinco continentes, encontraron prevalencias de hipokalemia entre 9% y 39%7. El potasio plasmático puede ser influenciado por la gravedad y duración del hiperaldosteronismo, la ingesta de sodio y la sensibilidad de los túbulos renales a la aldosterona.
Las pérdidas exageradas de potasio se producen por el efecto mineralocorticoide en las células principales del túbulo colector renal en combinación con una reabsorción de sodio en esta área12. En los pacientes sometidos a una dieta hiposódica estricta, la mayor parte del sodio filtrado se reabsorberá en la parte proximal de la nefrona y poco sodio llegará a la nefrona distal, con lo que la secreción de potasio estará muy disminuida. En este caso el HP puede cursar con potasio normal12. En nuestro trabajo, la mitad de los pacientes presentaron normokalemia, no pudiéndose atribuir esta situación a la dieta, porque todos los pacientes realizaron una dieta sin restricción de sodio.
El HP normokalémico constituye una forma frecuente de presentación de la enfermedad, y la variante hipokalémica es probablemente la forma más severa11, pudiéndose asociar con parálisis muscular y complicaciones cardíacas, afectando tanto la función como su estructura13.
La determinación aislada de A o ARP no es suficiente para el diagnóstico de HP; en ambos casos hay condiciones que pueden inducir a errores en la determinación de A y ARP: la edad, hora del día de la extracción de sangre, drogas (beta-bloqueantes, diuréticos, corticoides, anticonceptivos, aspirina), enfermedades concomitantes como insuficiencia renal, insuficiencia hepática, hipotiroidismo o hipertiroidismo, diabetes, que si no son considerados antes del dosaje producen falsos positivos o negativos14.
Mulatero publicó en el año 2002 un trabajo realizado en 2160 pacientes hipertensos, a los cuales les midió A y ARP suprimiendo las drogas antihipertensivas durante 4 semanas y luego bajo tratamiento con uno de los siguientes fármacos: amlodipina, doxazocina, atenolol, fosinopril o ibersartan. Todos los pacientes que presentaron una relación elevada fueron sometidos al test de SS15. Con este trabajo Mulatero demostró que las únicas drogas que no influyen en el dosaje son los bloqueantes alfa, los bloqueantes cálcicos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)15.

En nuestro protocolo se usaron IECA y bloqueantes cálcicos durante los dosajes, suspendiéndose beta bloqueantes y diuréticos, excluyéndose todos los pacientes con otras comorbilidades que pudiesen influir en los mismos.
Utilizando la relación A/ARP como método de screening, los puntos de corte varían según los diferentes autores y regiones: Torino, Italia: 40; Brisbane, Australia: 30; Singapur: 20; Santiago de Chile: 25; Rochester, Minnesota: 207.
El grupo de Fardella, de Chile, validó en normotensos un valor normal para la relación A/ARP < 24, considerando elevada toda relación igual o superior a 2516. En nuestro estudio se utilizó este punto de corte por ser el único referente para Sudamérica al momento del inicio del estudio.
En el año 2007 se publicó el primer trabajo sobre HP realizado en la Argentina por el grupo de Belli y col., donde establecieron un punto de corte para nuestro país en controles sanos de 362.
La relación A/ARP es sólo un test de screening y para la confirmación diagnóstica son necesarios otros test como el de la SS o el de fludrocortisona17.
El diagnóstico primario de hiperaldosteronismo es bioquímico. Las imágenes no logran diferenciar una hiperplasia suprarrenal de una glándula normal, inclusive ante la presencia de un incidentaloma solamente el 5.9% se debería a adenomas productores de aldosterona20.
Una vez establecido el diagnóstico de hiperaldosteronismo, se debe realizar diagnóstico etiológico del mismo: adenoma, hiperplasia suprarrenal bilateral o HP idiopático, hiperplasia suprarrenal unilateral y aldosteronismo remediable con corticoides18.
En la detección de adenomas e hiperplasias la TC tiene una sensibilidad del 87% y una especificidad del 71% comparada con el muestreo venoso19. El muestreo a pesar de ser el gold standard en el diagnóstico etiológico, debe ser realizado en centros capacitados para el procedimiento, por lo que no es un método accesible en la mayoría de los centros de salud.
Por este motivo, probablemente en nuestro estudio detectamos una baja prevalencia de adenomas, no pudiendo diferenciar entre glándulas normales e hiperplasias adrenales.
La importancia de realizar el diagnóstico etiológico se basa en que la mayoría de los estudios demuestran que el 50% de los pacientes con adenomas se curan de la hipertensión luego de la adrenalectomía, y el 30% disminuye el requerimiento de medicación antihipertensiva. Resultados similares se obtuvieron en las hiperplasias tratadas con antialdosterónicos21. En nuestra experiencia, los 2 pacientes sometidos a cirugía se curaron y los 6 tratados con espironolactona controlaron su enfermedad.
El diagnóstico correcto de HP ha tomado relevancia por los efectos deletéreos en varios órganos: riñón, corazón y vasos sanguíneos vía receptores no epiteliales e independientes de los cambios en la presión arterial22. Este efecto deletéreo en el sistema cardiovascular incluye fibrosis miocárdica, reducción de la fibrinólisis y disfunción endotelial. El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)23 y el EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study)24 demostraron que la adición de un antagonista de aldosterona a la terapia óptima reducía la mortalidad en 30% en pacientes con falla cardíaca tipo IV y en 15% en pacientes con disfunción ventricular izquierda después de un infarto agudo al miocardio (IAM) respectivamente. Por su parte, los pacientes con HP tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares que los esperados para sus niveles de presión arterial, mayor hipertrofia ventricular izquierda, accidente vascular encefálico (AVE) e IAM que los pacientes hipertensos esenciales25.
Recientemente, la aldosterona también ha sido involucrada como factor de riesgo para el síndrome metabólico y la insulinorresistencia26.
Las limitaciones de este estudio fueron la muestra pequeña de pacientes teniendo en cuenta que todos ellos provenían de un único centro no especializado en hipertensión, y la imposibilidad de realizar muestreo venoso en nuestro medio.
Concluimos que la prevalencia hallada en nuestro hospital fue el doble que la relatada en el estudio multicéntrico de Belli y col. El HP se relacionó con grado II y III de HTA, la mitad presentó normokalemia, y de los pacientes con hipokalemia tres presentaron parálisis muscular.

Agradecimientos: A la bioquímica Silvia Caplán por la participación en la extracción de las muestras sanguíneas, al Dr. Eduardo Farías por la colaboración en la elaboración del proyecto y el análisis estadístico y al Dr. Arturo Rolla por la traducción del resumen al idioma inglés.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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Recibido: 21-3-2011
Aceptado: 26-10-2011

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