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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.71 no.6 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Nov./Dec. 2011

 

CARTA AL COMITÉ DE REDACCIÓN

Sobre chaperonas, epigénesis y enfermedad

 

He leído con mucho interés la Carta al Comité de Redacción de la Dra. Giorgiutti sobre epigenética y chaperonopatías1. La carta aborda con una visión muy clara dos tópicos de gran importancia en la actualidad para las ciencias médicas y biológicas: los fenómenos epigenéticos y las enfermedades causadas por deficiencia de las chaperonas moleculares. Estas enfermedades constituyen un nuevo campo en fisiopatología y clínica médica, ya conocido por muchos médicos y profesionales de las ciencias de la salud pero todavía ignorado por muchos otros. Para remediar esta falta, es de esperar que las próximas ediciones de los libros de medicina y de fisiopatología incluyan un capítulo sobre las chaperonopatías y que el tema sea parte de los correspondientes cursos en las escuelas de medicina y de post-grado.
En las chaperonopatías una (o más) chaperona es deficiente, lo que trae consecuencias variadas sobre la homeostasis proteica y otras funciones no relacionadas con ella; todo depende de las funciones de la chaperona normal afectada2. Las chaperonas, muchas de ellas también conocidas como proteínas de choque térmico, o heat shock proteins (HSP en inglés), despliegan funciones relacionadas con el plegamiento de las proteínas a medida que son sintetizadas en el ribosoma, el re-plegamiento de aquellas proteínas parcialmente desnaturalizadas por estresores de varios tipos, el movimiento de proteínas dentro de la célula y compartimentos intracelulares, y la digestión de proteínas dañadas a tal punto que ya no pueden ser recuperadas por el sistema de re-plegamiento. Estas serían las funciones clásicas de las chaperonas. En los últimos años se han descubierto muchas otras funciones de las chaperonas que tienen poco que ver con las funciones clásicas mencionadas y que atañen a otros sistemas fisiológicos, como los sistemas inmune, hematopoyético y nervioso, y los aparatos circulatorio, respiratorio y digestivo, sin que esta lista sea de ninguna manera completa3. Tan es así que las chaperonopatías están invadiendo, por así decirlo, los campos de acción de profesionales en una serie de especialidades como inmunología, hematología, neurología, cardiología, neumonología y gastroenterología, en medicina de adultos y en pediatría. Cabe preguntarse, ¿cuántas chaperonopatías pasan desapercibidas y cuántas son diagnosticadas erróneamente como alguna enfermedad de fisiopatogenia no clara o desconocida? Es necesario diseminar el conocimiento de las chaperonopatías para que entren en la mira de los clínicos, anatomopatólogos y bioquímicos cuando llegue el momento de hacer el diagnóstico diferencial, como base principal para instaurar un tratamiento apropiado y proporcionar una ayuda médica efectiva al paciente y sus familiares, ya que muchas son hereditarias.
Desde el punto de vista de su etiología, las anormalidades de las moléculas de chaperonas que causan chaperonopatías pueden clasificarse en genéticas y adquiridas. Las primeras se deben a mutaciones en el gen de la chaperona, o polimorfismos, o a alteraciones en los genes que regulan la expresión de los genes de las chaperonas. En las chaperonopatías adquiridas el defecto molecular se debe a alteraciones post-traducción, las cuales aumentan con la edad.
Muy oportunamente, la Dra. Giorgiutti sugiere en su carta que los fenómenos epigenéticos pueden también tener algo que ver con el desarrollo de algunas chaperonopatías. Y esto es un llamado de atención muy interesante para clínicos e investigadores: ¿cuántas veces la epigenética juega un papel determinante en la aparición de la enfermedad? Este aviso tendría que ser tomado con mucha seriedad y si así fuera, seguramente el estudio, tratamiento y prevención de las chaperonopatías progresaría más rápidamente.
Las chaperonopatías pueden ser clasificadas teniendo en cuenta la patogenia en chaperonopatías por exceso, deficiencia y error o colaboracionismo4. En las chaperonopatías por exceso existe un incremento de la chaperona afectada, o sea es un defecto cuantitativo. Lo mismo se puede decir de las chaperonopatías por deficiencia, pero aquí cabe agregar que hay chaperonopatías por deficiencia en las cuales la chaperona no está disminuida cuantitativamente sino que es funcionalmente defectuosa debido a una alteración estructural genética o adquirida. Finalmente, en las chaperonopatías por error, la chaperona afectada no es anormal ni cuanti ni cualitativamente, sino que favorece a una célula que causa enfermedad, como es la célula cancerosa. Hay varios tipos de tumores malignos que dependen de chaperonas para crecer e invadir, y en estos casos las chaperonas son “traidoras” al organismo que lleva el tumor, o sea colaboran con el enemigo desde adentro. Este concepto es crucial para desarrollar un plan de acción terapéutico en el cual el blanco del ataque es la chaperona colaboracionista dentro de la célula tumoral, todo lo contrario a lo indicado en los otros tipos de chaperonopatías, particularmente las por deficiencia, en las cuales hay que reemplazar a las chaperonas deficientes con normales, es decir, hay que reforzar el sistema de chaperonas en vez de inhibirlo o eliminarlo.

¿Cuál será el ataque terapéutico en los casos en que se descubra un fenómeno epigenético como contribuyente a una chaperonopatía, como lo sugiere la Dra. Giorgiutti? Este es uno de los puntos más valiosos de su carta, el de despertar una inquietud y hacer brotar una pregunta que casi seguro estimulará proyectos importantes de investigación clínica y de laboratorio en los próximos años. Que se van a descubrir chaperonopatías en cuyo mecanismo participan fenómenos epigenéticos es probable, como lo insinúa un trabajo reciente en el cual se demuestra que el gen de la chaperona clusterina está regulado por la metilación de su promotor5. En el tejido mamario normal el promotor está metilado y el gen no está expresado o lo está a muy bajo nivel, pero en algunos tumores de mama con alta malignidad el promotor no está metilado y el gen está generalmente sobre expresado. Los niveles de clusterina son altos y el tumor es muy maligno. Estos casos serían ejemplos de chaperonopatía por exceso, ya que la clusterina está aumentada, y por error porque la chaperona en sí no está alterada por mutaciones o modificaciones post-traducción pero contribuye a la patología en vez de defender al organismo, como se esperaría de las chaperonas.

Alberto J. L. Macario

Department of Microbiology and Immunology, School of Medicine, University of Maryland at Baltimore, and IMET, Baltimore, MD, 21202, USA
Euro-Mediterranean Institute of Science and Technology, Palermo, Italy.
e-mail: Ajlmacario@som.umaryland.edu

1. Martínez Picabea de Giorgiutti E. Sobre chaperonas, epigénesis y enfermedad. Medicina (B Aires) 2011; 71: 302-3.         [ Links ]

2. Macario AJL, Conway de Macario E. Sick chaperones, cellular stress and disease. New Eng J Med 2005; 353: 1489-501.         [ Links ]

3. Henderson B. Integrating the cell stress response: a new view of molecular chaperones as immunological and physiological homeostatic regulators. Cell Biochem Funct 2010; 28: 1-14.         [ Links ]

4. Macario AJL, Conway de Macario E. Chaperonopathies by defect, excess, or mistake. Ann New York Acad Sci 2007; 1113: 178-91.         [ Links ]

5. Serrano A, Redondo M, Tellez T, et al. Regulation of clusterin expression in human cancer via DNA methylation. Tumour Biol 2009; 30: 286-91.         [ Links ]

Sobre chaperonas, epigénesis y enfermedad (Respuesta)

La carta del Dr. Alberto Macario amplía los conceptos vertidos en la mía anterior1. Me parece oportuno el llamado de atención para una praxis médica orientada hacia una valoración justa de los últimos descubrimientos en el campo de la epigenética y las chaperonopatías. Comparto su opinión.
Con respecto a la pregunta que se formula el Dr. Macario sobre: ¿cuántas veces la epigenética juega un papel determinante en la aparición de la enfermedad? Aún -creo- no ha llegado el momento de responderla, pero no sería sorprendente que las generaciones que nos sucedan descubran, un día, que buena parte de los factores de producción de enfermedad reconocen algún mecanismo epigenético entre sus componentes. Es interesante el ejemplo que cita el Dr. Macario sobre la chaperona clusterina y su regulación mediante la metilación de un promotor, en cierto tipo de tumores de mama. No tengo dudas -porque en la historia de la medicina este tipo de procesos de contrastación y verificación ha sido recurrente- que aparecerán, cuando se profundicen las investigaciones, otras chaperonopatías en cuya regulación participan fenómenos epigenéticos. El nuevo capítulo de la epigénesis y las chaperonopatías debe, necesariamente, ser incorporado en los laboratorios y en los textos de clínica, de patología y de las especialidades de la medicina, no solo del futuro sino desde ahora, si el propósito es mejorar el conocimiento etiológico de cuadros de causa poco clara, hacia un ejercicio más eficiente de la prevención y la terapéutica.

Elba Martínez Picabea de Giorgiutti

e-mail: empgiorgiutti@gmail.com

1. Martínez Picabea de Giorgiutti E. Sobre chaperonas, epigénesis y enfermedad. Medicina (B Aires) 2011; 71: 302-6.

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